ЖРН-ның 5' UTR аймағы туралы: қалай жұмыс істейді, трансляцияны қалай реттейді, вирустарда, прокариоттарда және эукариоттардағы рөлі. Биология, генетика.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Хабаршы РНК аймағы
Region of a messenger RNA
5′ трансляцияланбаған аймақ (сонымен қатар 5′ UTR, жетекші тізбек, транскрипт жетекшісі немесе жетекші РНК деп те аталады) – бастау кодонынан тікелей жоғары орналасқан хабаршы РНК (мРНК) аймағы. Бұл аймақ вирустар, прокариоттар және эукариоттардағы әртүрлі механизмдер арқылы транскрипттің аудармасын реттеу үшін маңызды. 5′ UTR немесе оның бөлігі кейде белок өніміне аударылады. Бұл өнім мРНК-ның негізгі кодтау тізбегінің аудармасын реттеуге қабілетті. Дегенмен, көптеген организмдерде 5′ UTR толыққанды аударылмайды, оның орнына аударманы реттеу үшін күрделі екінші құрылым қалыптасады. 5′ UTR метаболизмге қатысты ақуыздармен және 5′ UTR ішінде өзара әрекеттеседі. Сонымен қатар, бұл аймақ транскрипцияны реттеуге қатысады, мысалы, Drosophila-дағы жыныстық өлімге әкелетін ген.
The 5′ untranslated region (also known as 5′ UTR, leader sequence, transcript leader, or leader RNA) is the region of a messenger RNA (mRNA) that is directly upstream from the initiation codon. This region is important for the regulation of translation of a transcript by differing mechanisms in viruses, prokaryotes and eukaryotes. While called untranslated, the 5′ UTR or a portion of it is sometimes translated into a protein product. This product can then regulate the translation of the main coding sequence of the mRNA. In many organisms, however, the 5′ UTR is completely untranslated, instead forming a complex secondary structure to regulate translation. The 5′ UTR has been found to interact with proteins relating to metabolism, and within the 5′ UTR. In addition, this region has been involved in transcription regulation, such as the sex lethal gene in Drosophila.
Ұзындығы
5′ UTR транскрипцияның басталу орнынан басталады және кодтау аймағының басталу тізбегінен (әдетте AUG) бір нуклеотид (nt) бұрын аяқталады. Прокариоттарда 5′ UTR ұзындығы көбінесе 3–10 нуклеотидті құрайды, ал эукариоттарда 100-ден бірнеше мың нуклеотидке дейін жетеді. Мысалы, Schizosaccharomyces pombe-дегі ste11 транскриптінің 5′ UTR-ы 2273 нуклеотидтан тұрады, ал Escherichia coli-дегі lac операнының 5′ UTR-ы бар болғаны жеті нуклеотидтен ғана тұрады. Осы айырмашылықтардың себебі, эукариоттық реттеудің күрделілігі, сондай-ақ трансляцияны бастау үшін қалыптасуы қажет үлкен преинициациялық кешен болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда 5′ UTR мүлдем болмауы да мүмкін, мысалы, жетекшісіз мРНК-ларда. Өмірдің барлық үш доменінің рибосомалары мұндай мРНК-ларды қабылдап, аудара алады. Мұндай тізбектер өмірдің барлық үш доменінде табиғи түрде кездеседі. Адамдарда 2–3 нуклеотидтік жетекшіге ие, қысымға байланысты көптеген гендер бар. Сүтқоректілерде ТИСУ тізбегі сияқты басқа да өте қысқа жетекшілер де кездеседі.
The 5′ UTR begins at the transcription start site and ends one nucleotide (nt) before the initiation sequence (usually AUG) of the coding region. In prokaryotes, the length of the 5′ UTR tends to be 3–10 nucleotides long, while in eukaryotes it tends to be anywhere from 100 to several thousand nucleotides long. For example, the ste11 transcript in Schizosaccharomyces pombe has a 2273 nucleotide 5′ UTR while the lac operon in Escherichia coli only has seven nucleotides in its 5′ UTR. The differing sizes are likely due to the complexity of the eukaryotic regulation which the 5′ UTR holds as well as the larger pre initiation complex that must form to begin translation. The 5′ UTR can also be completely missing, in the case of leaderless mRNAs. Ribosomes of all three domains of life accept and translate such mRNAs. Such sequences are naturally found in all three domains of life. Humans have many pressure related genes under a 2–3 nucleotide leader. Mammals also have other types of ultra short leaders like the TISU sequence.
Элементтер
Эукариоттық және прокариоттық 5′ UTR элементтері күрт өзгеше. Прокариоттық 5′ UTR рибосоманы байланыстыру орнына (RBS) ие, ол сондай-ақ Шайн-Дальгарно тізбегі (AGGAGGU) деп белгілі және әдетте басталу кодонынан жоғары 3–10 негіз жұпқа орналасқан.
The elements of a eukaryotic and prokaryotic 5′ UTR differ greatly. The prokaryotic 5′ UTR contains a ribosome binding site (RBS), also known as the Shine–Dalgarno sequence (AGGAGGU), which is usually 3–10 base pairs upstream from the initiation codon.
Екіншілік құрылым
5′ UTR-де GC-нің мазмұны жоғары болғандықтан, онда екіншілік құрылымдар жиі кездеседі. Шашқақтар (hairpin loops) – 5′ UTR-дің ішінде орналасатын осындай екіншілік құрылымдардың бір түрі. Бұл екіншілік құрылымдар аударманың реттелуіне де әсер етеді.
As the 5′ UTR has high GC content, secondary structures often occur within it. Hairpin loops are one such secondary structure that can be located within the 5′ UTR. These secondary structures also impact the regulation of translation.
Прокариоттар
Бактерияларда трансляцияның басталуы IF3, 30S рибосомалық кіші бірлігімен бірге 5′ UTR-дың Shine–Dalgarno (SD) тізбегіне байланысқанда жүзеге асады. Кейбір мРНК-ларда лидерлік аймақ болмайды. Екі доменде де Shine–Dalgarno тізбегі жоқ гендер де, әзірге толық түсінілмеген жолмен аударылады. Мұндай жағдайда бастапқы кодонға жақын екіншілік құрылымның болмауы қажет сияқты.
In bacteria, the initiation of translation occurs when IF 3, along with the 30S ribosomal subunit, bind to the Shine–Dalgarno (SD) sequence of the 5′ UTR. Some mRNAs are leaderless. In both domains, genes without Shine–Dalgarno sequences are also translated in a less understood manner. A requirement seems to be a lack of secondary structure near the initiation codon.
Бастау алдындағы кешенді реттеу
Трансляцияның реттелуі эукариоттарда прокариоттарға қарағанда күрделірек. Алғашқыда eIF4F кешені 5' қақпағына тартылады, ол өз кезегінде рибосомалық кешенді 5' UTR-ға шақырады. eIF4E және eIF4G екеуі де 5′ UTR-мен байланысады, бұл трансляциялық басталудың жылдамдығын шектейді. Дегенмен, бұл 5' UTR-ді қамтитын трансляцияның жалғыз реттелу қадамы емес. РНК-мен байланысатын ақуыздар кейде алдын-ала басталу кешенінің қалыптасуына кедерес жасайды. Мысалы, msl2 генінің реттелуін қарастырайық. SXL ақуызы бастапқы транскрипттың 5' UTR сегментінде орналасқан интрон сегментіне қосылады, нәтижесінде өңдеуден кейін интронның енуіне әкеледі. Бұл тізбек 5′ және 3′ UTR-ға бір уақытта байланысатын ақуыздардың тартылуына мүмкіндік береді, бұл трансляция ақуыздарының жиналуына жол бермейді. Алайда, SXL поли(А) құйрығы немесе жалпы 3′ UTR-і жоқ РНК-ның трансляциясын да басуға қабілетті екені белгілі болды.
The regulation of translation in eukaryotes is more complex than in prokaryotes. Initially, the eIF4F complex is recruited to the 5′ cap, which in turn recruits the ribosomal complex to the 5′ UTR. Both eIF4E and eIF4G bind the 5′ UTR, which limits the rate at which translational initiation can occur. However, this is not the only regulatory step of translation that involves the 5′ UTR. RNA binding proteins sometimes serve to prevent the pre initiation complex from forming. An example is regulation of the msl2 gene. The protein SXL attaches to an intron segment located within the 5′ UTR segment of the primary transcript, which leads to the inclusion of the intron after processing. This sequence allows the recruitment of proteins that bind simultaneously to both the 5′ and 3′ UTR, not allowing translation proteins to assemble. However, it has also been noted that SXL can also repress translation of RNAs that do not contain a poly(A) tail, or more generally, 3′ UTR.
Жабық циклді реттеу
Трансляцияның тағы бір маңызды реттегіші – 3' UTR мен 5' UTR арасындағы өзара әрекеттесу. Жабық цикл құрылымы трансляцияны тежейді. Бұл Xenopus laevis-те байқалды, онда 5'- қақпаққа байланысқан eIF4E, 3'- UTR-де CPEB-ге байланысқан Maskin-мен өзара әрекеттеседі, нәтижесінде трансляциялық тұрғыдан белсенді емес транскрипттер пайда болады. CPEB фосфорилданғаннан кейін бұл трансляциялық тежелу жойылады, Maskin байланысу орны ығыстырылып, PolyA құйрығының полимеризациясына жағдай жасалады, ол PABP арқылы трансляциялық аппаратты тарта алады. Дегенмен, бұл механизмге көп көңіл бөлінгенін атап өту керек.
Another important regulator of translation is the interaction between 3′ UTR and the 5′ UTR. The closed loop structure inhibits translation. This has been observed in Xenopus laevis, in which eIF4E bound to the 5′ cap interacts with Maskin bound to CPEB on the 3′ UTR, creating translationally inactive transcripts. This translational inhibition is lifted once CPEB is phosphorylated, displacing the Maskin binding site, allowing for the polymerization of the PolyA tail, which can recruit the translational machinery by means of PABP. However, it is important to note that this mechanism has been under great scrutiny.
Ферритинді реттеу
Жасушалардағы темір деңгейі темірді сақтау және метаболизмге қатысатын көптеген белоктардың трансляциялық реттелуі арқылы сақталады. 5′ UTR темірді реттеуші ақуыздар (IRP1 және IRP2) танитын, темірге жауап беретін элемент (IRE) деп аталатын шашты бұранда тәрізді екінші құрылымды қалыптастыруға қабілетті. Темір деңгейі төмен болғанда, мақсатты мРНК-ның ORF-ы IRP1 және IRP2-нің IRE-ге байланысуынан туындаған кеңістіктік кедергінің нәтижесінде тоқтатылады. Темір деңгейі жоғары болғанда, екі темірді реттеуші ақуыз да осылай қатты байланыспайды және темір концентрациясын бақылауда рөл атқаратын ақуыздардың экспрессиялануына мүмкіндік береді. Амилоид прекурсор ақуызының трансляциясы оның мРНК-сының 5′ UTR-дегі IRE-дегі бір нуклеотидтік полиморфизмге байланысты бұзылуы мүмкін екендігі анықталғаннан кейін бұл функцияға қызығушылық артты, бұл Альцгеймер ауруының қаупінің артуына әкелуі мүмкін.
Iron levels in cells are maintained by translation regulation of many proteins involved in iron storage and metabolism. The 5′ UTR has the ability to form a hairpin loop secondary structure (known as the iron response element or IRE) that is recognized by iron regulatory proteins (IRP1 and IRP2). In low levels of iron, the ORF of the target mRNA is blocked as a result of steric hindrance from the binding of IRP1 and IRP2 to the IRE. When iron is high, then the two iron regulatory proteins do not bind as strongly and allow proteins to be expressed that have a role in iron concentration control. This function has gained some interest after it was revealed that the translation of amyloid precursor protein may be disrupted due to a single nucleotide polymorphism to the IRE found in the 5′ UTR of its mRNA, leading to a spontaneous increased risk of Alzheimer's disease.
ЖҚҚБ және қайта бастау
Эукариоттардағы трансляциялық реттеудің тағы бір түрі 5′ UTR-дегі жоғары ағыстағы ашық оқу кадрлары (uORF) деп аталатын ерекше элементтерден туындайды. Бұл элементтер кең таралған, барлық адам гендерінің 35–49% -ында кездеседі. uORF – кодтау тізбектерінің басталу орнының жоғары жағында орналасқан 5′ UTR-дегі кодтау тізбегі. Бұл uORF-терде өз бастама кодоны бар, ол жоғары ағыстағы AUG (uAUG) деп аталады. Рибосомалар бұл кодонды сканерлеп, содан кейін оны аудармалап, негізгі белокты кодтау тізбегінің немесе сол транскриптте кездесетін басқа uORF-тардың аудармасын реттейтін өнімді жасайды. uORF тізбегі аударылғаннан кейін негізгі ORF ішіндегі белоктың аудармасы қайта бастау деп аталады. Қайта бастау процесі ORF белокты аударманы азайтатыны белгілі. Белок реттеуін бақылау uORF пен негізгі ORF-тағы бірінші кодон арасындағы қашықтықпен анықталады. IRES вирустық транскрипттің преинициациялық кешенді қажет етпеуіне байланысты тиімдірек аудармалануын қамтамасыз етеді, бұл вирустың жылдам көбейуіне мүмкіндік береді. Атап айтқанда, бұл полиурацилдік орындар еркектерде тігілетін, бірақ тігісті тежеу арқылы әйелдерде сақталатын кішкентай интронға жақын орналасқан. Бұл тігісті тежеуді Sxl қамтамасыз етеді. Sxl болғанда, ол 5′ UTR-дегі uORF-те орналасқан бастама кодонының аудармасын күшейте отырып, msl2-нің аудармасын басады (uORF туралы толық ақпаратты жоғарыда қараңыз). Сонымен қатар, Sxl поли(U) аймағы үшін TIA 1-мен бәсекелесіп, 5′ тігіс орнына snRNP (алмастыру тігісінің бір қадамы) тартылуын болдырмайды.
Another form of translational regulation in eukaryotes comes from unique elements on the 5′ UTR called upstream open reading frames (uORF). These elements are fairly common, occurring in 35–49% of all human genes. A uORF is a coding sequence located in the 5′ UTR located upstream of the coding sequences initiation site. These uORFs contain their own initiation codon, known as an upstream AUG (uAUG). This codon can be scanned for by ribosomes and then translated to create a product, which can regulate the translation of the main protein coding sequence or other uORFs that may exist on the same transcript. The translation of the protein within the main ORF after a uORF sequence has been translated is known as reinitiation. The process of reinitiation is known to reduce the translation of the ORF protein. Control of protein regulation is determined by the distance between the uORF and the first codon in the main ORF. The IRES enables the viral transcript to translate more efficiently due to the lack of needing a preinitation complex, allowing the virus to replicate quickly. In particular, these poly uracil sites are located close to a small intron that is spliced in males, but kept in females through splicing inhibition. This splicing inhibition is maintained by Sxl. When present, Sxl will repress the translation of msl2 by increasing translation of a start codon located in a uORF in the 5′ UTR (see above for more information on uORFs). Also, Sxl outcompetes TIA 1 to a poly(U) region and prevents snRNP (a step in alternative splicing) recruitment to the 5′ splice site.