Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Гаптотаксис (от греческого ἅπτω (hapto, "касаться, прикреплять") и τάξις (taxis, "упорядочение, порядок")) – это направленная подвижность или рост клеток, например, в случае роста аксонов, обычно по направлению к градиенту клеточных участков адгезии или хемоаттрактантов, связанных с субстратом (градиент хемоаттрактанта экспрессируется или связан на поверхности, в отличие от классической модели хемотаксиса, в которой градиент формируется в растворимой среде). Эти градиенты естественным образом присутствуют во внеклеточном матриксе (ВКМ) организма в ходе таких процессов, как ангиогенез, или искусственно создаются в биоматериалах путем изменения концентрации участков адгезии на полимерном субстрате.
Haptotaxis (from Greek ἅπτω (hapto, "touch, fasten") and τάξις (taxis, "arrangement, order")) is the directional motility or outgrowth of cells, e. g. in the case of axonal outgrowth, usually up a gradient of cellular adhesion sites or substrate bound chemoattractants (the gradient of the chemoattractant being expressed or bound on a surface, in contrast to the classical model of chemotaxis, in which the gradient develops in a soluble fluid.). These gradients are naturally present in the extracellular matrix (ECM) of the body during processes such as angiogenesis or artificially present in biomaterials where gradients are established by altering the concentration of adhesion sites on a polymer substrate.
Клиническое значение
Гаптотаксис играет важную роль в эффективном заживлении ран. Например, при нарушении целостности роговицы эпителиальные клетки быстро покрывают поврежденную область пролиферацией и миграцией (гаптотаксисом). В строме роговицы кератоциты в области повреждения подвергаются апоптозу, оставляя строму лишенной клеток, которые необходимо заменить. Кератоциты, окружающие область повреждения, пролиферируют и превращаются в фибробласты, которые мигрируют для заполнения поврежденной области. Это создает здоровую среду, содержащую миофибробласты и внеклеточный матрикс. Этот процесс известен как обратное рассеяние света или субепителиальный матовость.
Haptotaxis plays a major role in the efficient healing of wounds. For example, when corneal integrity is compromised, epithelial cells quickly cover the damaged area by proliferation and migration (haptotaxis). In the corneal stroma, keratocytes within the wounded area undergo apoptosis, leaving the stroma devoid of cells that must be replaced. Keratocytes surrounding the wounded area proliferate and become fibroblasts that migrate to fill the wounded area. This creates a healthy environment with myofibroblasts and extracellular matrix. This is known as light backscattering or subepithial haze.
Методы изучения
Как определено выше, гаптотаксис – это направленная подвижность клеток вдоль градиента молекул, связанных с субстратом. Существует множество методов создания такого градиента in vitro для изучения гаптотаксиса. Основные из них можно разделить на непрерывные и дискретные (цифровые). Оба типа относительно просты в реализации, однако дискретные градиенты обеспечивают более точные вычисления концентрации. В целом, существующие методы нуждаются в совершенствовании для более точного воспроизведения in vivo условий, поскольку разрешение градиентов in vitro менее выражено, чем in vivo. Кроме того, биологические градиенты способны изменять свою геометрию, что современные in vitro модели воспроизвести не могут. Показано, что фактор распространения сыворотки влияет на направленную миграцию вдоль градиента молекул субстрата в некоторых типах раковых клеток. Другим важным компонентом гаптотаксиса опухолевых клеток является MenaINV – актин-регулирующий белок, экспрессия которого возрастает в опухолевых клетках. Этот белок связывается с фибронектиновыми рецепторами и способствует гаптотактическим и хемотактическим процессам опухолевых клеток.
As defined above, haptotaxis is the motility of cells up a gradient of substrate bound molecules. There is a wide variety of procedures to set up this gradient in vitro for the study of haptotaxis. The two main categories can be classified into either continuous or digital. Both types are relatively easy to produce, but digital gradients give more accurate concentration calculations. Overall, the methods in use currently can be improved to mirror the in vivo environment more, as the resolution of the gradients is not as sharp in vitro as they are in vivo. Also, biological gradients have the ability to change geometry, which current models in vitro cannot mimic. The presence of serum spreading factor was shown to influence directed migration along a gradient of substrate molecules in a few types of cancer cells. Another component important in the haptotaxis of tumor cells is MenaINV, which is an actin regulatory protein that becomes increasingly expressed in tumor cells. This actin regulatory protein binds to fibronectin receptors and aids in the haptotactic and chemotactic processes of tumor cells.
Патология
Гаптотаксис играет роль в нескольких заболеваниях, где движение или агрегация клеток обуславливают симптомы. Как упоминалось ранее, метастатические раковые клетки обладают способностью к гаптотаксису, что позволяет им распространяться по всему организму. Эта способность не ограничивается только опухолевыми клетками. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – это заболевание, характеризующееся фиброзом мезотелиальных клеток легких. TGF β1 – это цитокин, который в повышенных концентрациях обнаруживается в легких пациентов с ИЛФ и индуцирует гаптотаксис плевральных мезотелиальных клеток. Одновременно TGF β1 вызывает дифференцировку мезотелиальных клеток в миофибробласты, которые способствуют развитию симптомов ИЛФ. В результате в легких накапливаются миофибробласты, что приводит к фиброзу мезотелиальных клеток. При нефрите VCAM 1 экспрессируется на уровне почечных канальцев в более высоких концентрациях, что приводит к увеличению миграции лейкоцитов вдоль градиента, создаваемого VCAM 1. Другие лейкоциты также демонстрируют гаптотаксическое движение: нейтрофилы мигрируют под воздействием IL 8, а на моноциты, базофилы, эозинофилы и некоторые Т-клетки влияют хемокины RANTES. При аутоиммунных заболеваниях – ревматоидном артрите и остеоартрите – наблюдаемый отек и миграция нейтрофилов в очаг поражения связаны с мембранно-связанным цитокином мидкином. Этот цитокин действует гаптотаксически, привлекая местные нейтрофилы к месту своей экспрессии.
Haptotaxis plays a role in several kinds of diseases where the movement or aggregation of cells causes the symptoms. As mentioned before, cancers that are metastatic have the ability to perform haptotaxis in order to spread throughout the body. This ability is not limited to tumor cells. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a disease marked by fibrosis in lung mesothelial cells. TGF β1 is a cytokine found in higher concentrations of lungs from patients who have IPF, and induces haptotaxis of pleural mesothelial cells. At the same time, TGF β1 causes the mesothelial cells to develop into myofibroblasts, which contribute to the symptoms in IPF. The result is that there becomes an aggregation of myofibroblasts in the lungs, which leads to fibrosis of the mesothelial cells. During nephritis, VCAM 1 is expressed in higher levels on the tubules of nephrons, which leads to increased leukocyte migration via the gradient established by VCAM 1. Other leukocytes also exhibit haptotactic movement: neutrophils undergo IL 8 mediated migration, while monocytes, basophils, eosinophils and some T cells are influenced by RANTES chemokines. In the autoimmune disorder rheumatoid arthritis and in osteoarthritis, the associated swelling and migration of neutrophils to the affected site has been shown to be linked to membrane bound midkine cytokine. This cytokine operates in a haptotactic fashion, attracting local neutrophils to the site of expression.
Развитие тканей
Гаптотаксис играет роль в организации клеток для формирования тканей и специфических регионов этих тканей. Фибронектин и ламинин участвуют в распределении адреноцитов в надпочечнике. Адреноциты мигрируют центрипетально по мере созревания к мозговому веществу надпочечников, и это движение может быть результатом гаптотаксических сил, опосредованных фибронектином и ламинином. Эта информация может быть использована для разработки методов стимуляции регенерации нервов у пациентов с повреждениями нервов. Другая стратегия регенерации – использование мезенхимальных стволовых клеток, способных дифференцироваться в различные типы соединительной ткани в процессе заживления ран. Гаптотаксис опосредован фибронектином, витронектином и коллагеном I типа. Недавнее исследование предположило, что структуры на клетках, отвечающие за восприятие градиентов мембранных белков, – это филоподии. Кроме того, чем больше филоподий присутствует на переднем крае мигрирующей клетки, тем более восприимчива клетка к гаптотаксическому градиенту. Это важно, поскольку существует вероятность, что все подвижные клетки, демонстрирующие филоподии, могут реагировать на гаптотаксические градиенты. Требуются дальнейшие исследования в этой области, но очевидно, что гаптотаксису подвергается больше типов клеток, чем считалось ранее.
Haptotaxis plays a role in organizing cells to form tissues and specific regions of those tissues. Fibronectin and laminin both play a role in adrenocyte mutation into distinctive distribution in the adrenal gland. The adrenocytes migrate centripetally as they mature towards the medulla of the adrenal gland, and this movement may be a result of haptotactic forces mediated by fibronectin and laminin. This information could be used to possibly develop methods to promote nerve regeneration in patients that have nerve damage. Another regenerative strategy is the use of mesenchymal stem cells, which can differentiate into different kinds of connective tissue in the wound healing process. The haptotaxis is mediated by fibronectin, vitronectin, and type I collagen. A recent study has tentatively proposed the idea that the structures on cells responsible for sensing the membrane protein gradients are attenuated filopodia. Also, the more amount of filopodia present on the leading edge of the migrating cell, the more responsive the cell is to the haptotactic gradient. This is important because there is the possibility that all motile cells that display filopodia may be responding to haptotactic gradients. Further research is required in the subject, but it is clear that more and more kinds of cell undergo haptotaxis than originally believed.
Лечебное применение
Размещение гаптотактических молекул окажется наиболее полезным в ситуациях, когда требуется перемещение большего числа клеток в определенное место для ускорения заживления либо напрямую, либо посредством их клеточных продуктов. Введение гаптотактических пептидов может способствовать лечению различных заболеваний, таких как сахарный диабет, гемофилия А и В, а также болезнь Паркинсона. Гаптотактические молекулы будут способствовать заживлению, удерживая другие биоинженерные клетки, способные производить необходимые клеточные продукты, в нужной области тела, где требуется терапия. Это применение также может быть использовано при заживлении ран, где увеличение количества фибробластов и кератиноцитов способствует регрануляции, тем самым сокращая общее время заживления. Даже если гаптотаксис непосредственно не участвует в этом процессе, это демонстрирует широкие возможности применения знаний о гаптотаксисе.
The placement of haptotactic molecules would benefit most in situations where increased numbers of cells are required to move to a desired location to help the healing process either directly or by their cell products. The introduction of haptotactic peptides may help in healing several diseases such as diabetes mellitus, hemophilia A and B deficiencies, and Parkinson's disease. The haptoctatic molecules would play a role in healing by restricting other bioengineered cells that have the ability to produce the needed cell products to the desired area of the body where therapy is needed. This application can also be used in wound healing, where increased numbers of fibroblasts and keratinocytes aid in wound re granularization, thus decreasing overall healing time. While haptotaxis may not be occurring in this process, it demonstrates the diversity with which this knowledge about haptotaxis can be used.