Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ақуыз емес химиялық қосылыс немесе металл ионы
Non protein chemical compound or metallic ion
Кофактор – ферменттің катализатор ретінде атқаратын рөлі үшін қажетті ақуыз емес химиялық қосылыс немесе металл ионы. Кофакторларды биохимиялық трансформацияларға көмектесетін «көмекші молекулалар» деп қарастыруға болады. Бұл процестердің жылдамдығы фермент кинетикасы деп аталатын зерттеу саласында сипатталады. Кофакторлар лигандтардан ерекшеленеді, өйткені олар өз функцияларын көбінесе байланысқан күйде орындайды. Кофакторларды екі түрге бөлуге болады: бейорганикалық иондар және коферменттер деп аталатын күрделі органикалық молекулалар. Коферменттер негізінен витаминдер мен басқа да органикалық қажетті қоректік заттардан шағын мөлшерде алынады. (Кейбір ғалымдар «кофактор» терминін бейорганикалық заттар үшін қолдануды шектейді; екі түрі де осы жерде қамтылған.) Коферменттер тағы да екі түрге бөлінеді. Біріншісі – «протездік топ», ол белокпен тығыз (немесе тіпті ковалентті) және тұрақты байланысқан коферменттен тұрады. Коферменттердің екінші түрі – «косубстраттар», және олар ақуызға уақытша байланысады. Косубстраттар белгілі бір уақытта ақуыздан босатылуы мүмкін, содан кейін қайта байланысуы мүмкін. Протездік топтар мен косубстраттардың бірдей функциясы бар, ол – ферменттер мен белоктардың реакциясын жеңілдету. Кофакторсыз белсенді емес фермент апофермент деп аталады, ал кофакторлы толық фермент – голофермент деп аталады. (Халықаралық таза және қолданбалы химия одағы (IUPAC) «коферментті» сәл басқаша анықтайды, атап айтқанда, төмен молекулалық салмақты, ақуыз емес органикалық қосылыс ретінде, ол ферменттік реакцияларға химиялық топтардың немесе электрондардың ажыратылатын тасымалдаушысы ретінде еркін қатысады; протездік топ – әрбір ферменттік айналымда қайта жаңартылатын белоктағы тығыз байланысқан, полипептид емес бірлік ретінде анықталады.) Кейбір ферменттер немесе фермент кешендері бірнеше кофакторды қажет етеді. Мысалы, гликолиз бен лимон қышқылы циклының тоғысындағы мультифермент кешені – пируват дегидрогеназаға бес органикалық кофактор және бір металл ионы қажет: бос байланысқан тиамин пирофосфаты (TPP), ковалентті байланысқан липоамид және флавин аденоин динуклеотиді (FAD), косубстраттар никотинамид аденоин динуклеотиді (NAD+) және кофермент А (CoA), және металл ионы (Mg2+). Органикалық кофакторлар көбінесе витаминдер немесе витаминдерден жасалады. Көптегендер құрамының бір бөлігі ретінде нуклеотид аденозин монофосфатын (АМФ) қамтиды, мысалы, АТФ, А коферменті, FAD және NAD+. Бұл ортақ құрылым ежелгі РНК әлеміндегі рибозимдер құрамындағы ортақ эволюциялық текті көрсетеді. Молекуланың АМФ бөлігін фермент коферментін әртүрлі каталитикалық орталықтар арасында ауыстыру үшін «ұстап алатын» «тұтқа» түрінде қарастыруға болады деп ұсынылған.
A cofactor is a non protein chemical compound or metallic ion that is required for an enzyme's role as a catalyst (a catalyst is a substance that increases the rate of a chemical reaction). Cofactors can be considered "helper molecules" that assist in biochemical transformations. The rates at which these happen are characterized in an area of study called enzyme kinetics. Cofactors typically differ from ligands in that they often derive their function by remaining bound. Cofactors can be classified into two types: inorganic ions and complex organic molecules called coenzymes. Coenzymes are mostly derived from vitamins and other organic essential nutrients in small amounts. (Some scientists limit the use of the term "cofactor" for inorganic substances; both types are included here.) Coenzymes are further divided into two types. The first is called a "prosthetic group", which consists of a coenzyme that is tightly (or even covalently) and permanently bound to a protein. The second type of coenzymes are called "cosubstrates", and are transiently bound to the protein. Cosubstrates may be released from a protein at some point, and then rebind later. Both prosthetic groups and cosubstrates have the same function, which is to facilitate the reaction of enzymes and proteins. An inactive enzyme without the cofactor is called an apoenzyme, while the complete enzyme with cofactor is called a holoenzyme. (The International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) defines "coenzyme" a little differently, namely as a low molecular weight, non protein organic compound that is loosely attached, participating in enzymatic reactions as a dissociable carrier of chemical groups or electrons; a prosthetic group is defined as a tightly bound, nonpolypeptide unit in a protein that is regenerated in each enzymatic turnover.) Some enzymes or enzyme complexes require several cofactors. For example, the multienzyme complex pyruvate dehydrogenase at the junction of glycolysis and the citric acid cycle requires five organic cofactors and one metal ion: loosely bound thiamine pyrophosphate (TPP), covalently bound lipoamide and flavin adenine dinucleotide (FAD), cosubstrates nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) and coenzyme A (CoA), and a metal ion (Mg2+). Organic cofactors are often vitamins or made from vitamins. Many contain the nucleotide adenosine monophosphate (AMP) as part of their structures, such as ATP, coenzyme A, FAD, and NAD+. This common structure may reflect a common evolutionary origin as part of ribozymes in an ancient RNA world. It has been suggested that the AMP part of the molecule can be considered to be a kind of "handle" by which the enzyme can "grasp" the coenzyme to switch it between different catalytic centers.
Темір-көкөрт шоғырлары
Темір-көкөрт кластерлері – цистеинил қалдықтарымен ақуыздардың ішінде бекітілген темір және күкірт атомдарының кешендері. Олар құрылымдық және функционалдық рөлдерді атқарады, оның ішінде электрондық тасымалдау, тотығу-тотықсыздану сезімталдығы және құрылымдық модульдер ретінде.
Iron–sulfur clusters are complexes of iron and sulfur atoms held within proteins by cysteinyl residues. They play both structural and functional roles, including electron transfer, redox sensing, and as structural modules.
Органикалық
Органикалық кофакторлар – ферментке бос немесе тығыз байланысып, реакцияға тікелей қатысатын шағын органикалық молекулалар (әдетте молекулалық массасы 1000 Да-дан кем). Егер ферментті денатурацияламай алып тастау қиын болса, онда оны протездік топ деп атауға болады. Бос және тығыз байланысқан кофакторлардың арасында нақты шекара жоқ екенін атап өту маңызды. Мысалы, флавин аденоин динуклеотиді (FAD), биотин және липоамид сияқты басқа коэнзимдер тығыз байланысады. Тығыз байланысқан кофакторлар, әдетте, бір реакция циклында қайта жаңартылады, ал бос байланысқан кофакторлар басқа фермент катализдеуімен жүзеге асырылатын келесі реакцияда қайта жаңартылуы мүмкін. Мұндай жағдайда кофакторды субстрат немесе қосалқы субстрат деп қарастыруға да болады. Витаминдер көптеген органикалық кофакторлардың (мысалы, B1, B2, B6, B12, ниацин, фолий қышқылы) прекурсорлары ретінде немесе коэнзимдердің өзі ретінде (мысалы, C витамині) қызмет ете алады. Дегенмен, витаминдердің организмде басқа да функциялары бар. Көптеген органикалық кофакторлар құрамында нуклеотидтер де болады, мысалы, электрон тасымалдаушылар NAD және FAD, сондай-ақ ацил топтарын тасымалдайтын кофермент А. Бұл кофакторлардың көпшілігі түрлердің кең ауқымында кездеседі, ал кейбіреулері тіршілік әр түріне тән. Бұл кең таралудан ерекшелік – метаногендерде пайда болған ерекше кофакторлар тобы, олар осы археялар тобымен ғана шектеледі.
Organic cofactors are small organic molecules (typically a molecular mass less than 1000 Da) that can be either loosely or tightly bound to the enzyme and directly participate in the reaction. In the latter case, when it is difficult to remove without denaturing the enzyme, it can be called a prosthetic group. It is important to emphasize that there is no sharp division between loosely and tightly bound cofactors. Other coenzymes, flavin adenine dinucleotide (FAD), biotin, and lipoamide, for instance, are tightly bound. Tightly bound cofactors are, in general, regenerated during the same reaction cycle, while loosely bound cofactors can be regenerated in a subsequent reaction catalyzed by a different enzyme. In the latter case, the cofactor can also be considered a substrate or cosubstrate. Vitamins can serve as precursors to many organic cofactors (e. g., vitamins B1, B2, B6, B12, niacin, folic acid) or as coenzymes themselves (e. g., vitamin C). However, vitamins do have other functions in the body. Many organic cofactors also contain a nucleotide, such as the electron carriers NAD and FAD, and coenzyme A, which carries acyl groups. Most of these cofactors are found in a huge variety of species, and some are universal to all forms of life. An exception to this wide distribution is a group of unique cofactors that evolved in methanogens, which are restricted to this group of archaea.
Метаболистік аралық заттар ретінде кофакторлар
Метаболизм химиялық реакциялардың кең ауқымын қамтиды, бірақ көпшілігі функционалдық топтарды ауыстыруға қатысты негізгі реакциялардың бірнеше түріне жатады. Бұл ортақ химия жасушаларға химиялық топтарды әртүрлі реакциялар арасында тасымалдау үшін метаболикалық аралық заттардың шағын жиынтығын пайдалануға мүмкіндік береді. Бұл топтық трансферлік аралық заттар – әлсіз байланысқан органикалық кофакторлар, көбінесе коэнзимдер деп аталады. Топтық трансфер реакциясының әрбір класын оны өндіретін ферменттер жиынтығы және оны тұтынатын ферменттер жиынтығының субстраты болып табылатын белгілі бір кофактор жүзеге асырады. Мысалы, никотинамид аденин динуклеотидін (NAD+) кофактор ретінде пайдаланатын дегидрогеназалар. Мұнда жүздеген түрлі ферменттер өздерінің субстраттарынан электрондарды алып тастап, NAD+-ды NADH-қа дейін тотықтырады. Бұл тотыққан кофактор клеткадағы кез келген редуктазаның субстраты болып табылады, ол өз субстраттарын тотықтыру үшін электрондарды қажет етеді. Сондықтан, бұл кофакторлар метаболизмнің бір бөлігі ретінде үнемі қайта пайдаланылады. Мысалы, адам организміндегі АТФ-тың жалпы мөлшері шамамен 0,1 моль құрайды. Бұл АТФ үнемі АДФ-қа ыдырайды, содан кейін АТФ-қа қайта айналады. Осылайша, кез келген уақытта АТФ + АДФ-тың жалпы мөлшері салыстырмалы түрде тұрақты болып қалады. Адам жасушаларының жұмысы үшін күн сайын 100-150 моль АТФ гидролизі қажет, бұл шамамен 50-75 кг-ға тең. Көбінесе адамдар күні бойы өз дене салмағына тең АТФ-ты пайдаланады. Бұл әр АТФ молекуласы күніне 1000-1500 рет қайта пайдаланылады дегенді білдіреді.
Metabolism involves a vast array of chemical reactions, but most fall under a few basic types of reactions that involve the transfer of functional groups. This common chemistry allows cells to use a small set of metabolic intermediates to carry chemical groups between different reactions. These group transfer intermediates are the loosely bound organic cofactors, often called coenzymes. Each class of group transfer reaction is carried out by a particular cofactor, which is the substrate for a set of enzymes that produce it, and a set of enzymes that consume it. An example of this are the dehydrogenases that use nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) as a cofactor. Here, hundreds of separate types of enzymes remove electrons from their substrates and reduce NAD+ to NADH. This reduced cofactor is then a substrate for any of the reductases in the cell that require electrons to reduce their substrates. Therefore, these cofactors are continuously recycled as part of metabolism. As an example, the total quantity of ATP in the human body is about 0.1 mole. This ATP is constantly being broken down into ADP, and then converted back into ATP. Thus, at any given time, the total amount of ATP + ADP remains fairly constant. The energy used by human cells requires the hydrolysis of 100 to 150 moles of ATP daily, which is around 50 to 75 kg. In typical situations, humans use up their body weight of ATP over the course of the day. This means that each ATP molecule is recycled 1000 to 1500 times daily.
Эволюция
АТФ және НАДҚ сияқты органикалық кофакторлар барлық белгілі тіршілік нысандарында кездеседі және метаболизмнің негізгі бөлігін құрайды. Мұндай әмбебап сақталу осы молекулалардың тірі организмдердің дамуының өте ерте кезеңінде пайда болғанын көрсетеді. Сондықтан, қазіргі кофакторлардың кем дегенде бірі 4 миллиард жыл бұрын өмір сүрген соңғы ортақ ата-тектің құрамында болған болуы мүмкін. Органикалық кофакторлар тіршіліктің Жердегі тарихының тіпті ертерек кезеңінде де болған болуы мүмкін. Аденозин нуклеотиді метил, ацил және фосфорил топтарын беру, сондай-ақ тотығу-тотықсыздану реакциялары сияқты көптеген негізгі метаболикалық реакцияларды катализдейтін кофакторларда кездеседі. Осылайша, бұл кең таралған химиялық құрылым РНК әлемінің қалдығы болуы мүмкін, ал ертедегі рибозимдер нуклеотидтер мен олармен байланысты қосылыстардың шектеулі жиынтығын байланыстыруға бейімделген. Аденозинге негізделген кофакторлар ферменттер мен рибозимдерге жаңа кофакторларды байланыстыруға мүмкіндік беретін, өзара алмасатын адаптерлер ретінде әрекет еткен деп саналады, бұл бастапқыда басқа кофакторды байланыстыру үшін дамыған аденозин байланысу домендерінде шағын өзгерістер арқылы жүзеге асырылды. Алдын ала дамыған құрылымды жаңа қолдану үшін бейімдеу процесі экзаптация деп аталады. IPRO деп аталатын есептеу әдісі жақында Candida boidinii ксилоза редуктазасының кофактор спецификасын NADPH-тан NADH-қа ауыстыратын мутацияларды болжады.
Organic cofactors, such as ATP and NADH, are present in all known forms of life and form a core part of metabolism. Such universal conservation indicates that these molecules evolved very early in the development of living things. At least some of the current set of cofactors may, therefore, have been present in the last universal ancestor, which lived about 4 billion years ago. Organic cofactors may have been present even earlier in the history of life on Earth. The nucleotide adenosine is present in cofactors that catalyse many basic metabolic reactions such as methyl, acyl, and phosphoryl group transfer, as well as redox reactions. This ubiquitous chemical scaffold has, therefore, been proposed to be a remnant of the RNA world, with early ribozymes evolving to bind a restricted set of nucleotides and related compounds. Adenosine based cofactors are thought to have acted as interchangeable adaptors that allowed enzymes and ribozymes to bind new cofactors through small modifications in existing adenosine binding domains, which had originally evolved to bind a different cofactor. This process of adapting a pre evolved structure for a novel use is known as exaptation. A computational method, IPRO, recently predicted mutations that experimentally switched the cofactor specificity of Candida boidinii xylose reductase from NADPH to NADH.
Тарих
Бірінші органикалық кофактор NAD+ болды, оны 1906 жылы Артур Харден мен Уильям Янг анықтады. Олар қайнатылған және сүзгіленген ашытқы экстрактісін қосу арқылы, қайнатылмаған ашытқы экстрактісінде алкогольді ашыту процесін қатты жеделдеткенін байқады. Олар осы әсерге жауапты белгісіз факторды кофермент деп атады. Ашытқыдан алынған қоспаларды ұзақ және қиын тазарту арқылы осы жылуға төзімді факторды Ханс фон Эйлер Челпин нуклеотидтік қант фосфаты ретінде анықтады. 20 ғасырдың басында басқа кофакторлар да анықталды, 1929 жылы Карл Ломан АТФ-ты бөліп алды, ал 1945 жылы Фриц Альберт Липман А коферментін тапты. Бұл молекулалардың функциялары бастапқыда түсініксіз болған, бірақ 1936 жылы Отто Генрих Варбург NAD+ гидридті тасымалдаудағы рөлін анықтады. Осы жаңалық 1940 жылдардың басында Герман Калкардың жұмысымен жалғасты, ол қанттардың тотығуы мен АТФ генерациясы арасындағы байланысты орнатты. Бұл Фриц Альберт Липманның 1941 жылы ұсынған энергия тасымалындағы АТФ-ның орталық ролін растады. Кейін, 1949 жылы Моррис Фридкин мен Альберт Л. Ленингер NAD+ лимон қышқылы циклы және АТФ синтезі сияқты метаболикалық жолдарды байланыстыратынын дәлелдеді.
The first organic cofactor to be discovered was NAD+, which was identified by Arthur Harden and William Young 1906. They noticed that adding boiled and filtered yeast extract greatly accelerated alcoholic fermentation in unboiled yeast extracts. They called the unidentified factor responsible for this effect a coferment. Through a long and difficult purification from yeast extracts, this heat stable factor was identified as a nucleotide sugar phosphate by Hans von Euler Chelpin. Other cofactors were identified throughout the early 20th century, with ATP being isolated in 1929 by Karl Lohmann, and coenzyme A being discovered in 1945 by Fritz Albert Lipmann. The functions of these molecules were at first mysterious, but, in 1936, Otto Heinrich Warburg identified the function of NAD+ in hydride transfer. This discovery was followed in the early 1940s by the work of Herman Kalckar, who established the link between the oxidation of sugars and the generation of ATP. This confirmed the central role of ATP in energy transfer that had been proposed by Fritz Albert Lipmann in 1941. Later, in 1949, Morris Friedkin and Albert L. Lehninger proved that NAD+ linked metabolic pathways such as the citric acid cycle and the synthesis of ATP.
Белоктан алынған кофакторлар
Бірқатар ферменттерде кофактор ретінде әрекет ететін бөлік ақуыз тізбесінің бір бөлігін трансляциядан кейінгі модификациялау арқылы қалыптасады. Бұл көбінесе ақуыз функциясы үшін металл ионы сияқты сыртқы байланыстырушы фактордың қажеттілігін жояды. Мүмкін болатын модификациялар – ароматты қалдықтардың тотығуы, қалдықтар арасындағы байланыс, тізбек үзілуі немесе цикл құрылуы мүмкін. Бұл өзгерістер фосфорилдану, метилирлеу немесе гликозилдеу сияқты басқа ақуыздық посттрансляциялық модификациялардан ерекшеленеді, себебі аминқышқылдары әдетте жаңа функцияларды иеленеді. Бұл ақуыздың функционалдығын арттырады; өзгертілмеген аминқышқылдары көбінесе қышқыл-негіздік реакциялармен шектеледі, ал қалдықтардың өзгеруі ақуызға электрофильді орындарды немесе еркін радикалдарды тұрақтандыру қабілетін сыйлайды. Сонымен қатар, Ala Ser Gly мотивінен туындаған 4 метилиденимидазол 5-он (MIO) да бар. Ақуыздан алынған кофакторларды сипаттау рентгендік кристаллография және массалық спектроскопия көмегімен жүзеге асырылады; құрылымдық деректер қажет, өйткені аминқышқыл тізбегін анықтау өзгертілген орындарды оңай анықтамайды.
In a number of enzymes, the moiety that acts as a cofactor is formed by post translational modification of a part of the protein sequence. This often replaces the need for an external binding factor, such as a metal ion, for protein function. Potential modifications could be oxidation of aromatic residues, binding between residues, cleavage or ring forming. These alterations are distinct from other post translation protein modifications, such as phosphorylation, methylation, or glycosylation in that the amino acids typically acquire new functions. This increases the functionality of the protein; unmodified amino acids are typically limited to acid base reactions, and the alteration of resides can give the protein electrophilic sites or the ability to stabilize free radicals. and 4 methylidene imidazole 5 one (MIO), derived from an Ala Ser Gly motif. Characterization of protein derived cofactors is conducted using X ray crystallography and mass spectroscopy; structural data is necessary because sequencing does not readily identify the altered sites.
Энзимдік емес кофакторлар
Бұл термин биологияның басқа салаларында ақуыз емес (немесе тіпті ақуызды) молекулаларды, олар ақуыздың жұмыс істеуі үшін белсендіретін, тежейтін немесе қажетті жасайтын молекулаларды атау үшін кеңінен қолданылады. Мысалы, рецепторлы ақуыздарға байланысып, оларды белсендіретін гормондар сияқты лигандтар кофакторлар немесе коактиваторлар деп аталады, ал рецепторлы ақуыздарды тежейтін молекулалар – корпрессорлар деп аталады. Мұндай мысалдың бірі – сезімдік нейрондарда жиі кездесетін G белоктерімен жұптасқан рецепторлар отбасысы. Лигандтар рецепторларға байланысқанда G белгісін белсендіреді, ол өз кезегінде эффекторды белсендіру үшін ферментті белсендіреді. Шатасуды болдырмау үшін, лиганд байланысы арқылы белсендірілетін немесе басуға қабілетті мұндай ақуыздарды коррегуляторлар деп атау ұсынылған.
The term is used in other areas of biology to refer more broadly to non protein (or even protein) molecules that either activate, inhibit, or are required for the protein to function. For example, ligands such as hormones that bind to and activate receptor proteins are termed cofactors or coactivators, whereas molecules that inhibit receptor proteins are termed corepressors. One such example is the G protein coupled receptor family of receptors, which are frequently found in sensory neurons. Ligand binding to the receptors activates the G protein, which then activates an enzyme to activate the effector. In order to avoid confusion, it has been suggested that such proteins that have ligand binding mediated activation or repression be referred to as coregulators.