Жасушалық екінші хабаршы: Циклдық аденозин монофосфат (цАМФ)
Cyclic adenosine monophosphate
Циклдық АМФ – жасуша ішіндегі маңызды сигнал молекуласы. Гормондардың әрекет ету механизмін, АТФ-ден синтез жолын түсіндіреді. Биологиялық процестердегі ролі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ұяшықтардың екінші хабаршысы
Cellular second messenger
Циклдік аденозин монофосфаты (cAMP, циклдік AMP, немесе 3',5' циклдік аденозин монофосфаты) – көптеген биологиялық процестерде маңызды рөл атқаратын, жасуша ішінде пайда болатын екінші хабаршы немесе жасушалық сигнал. cAMP – аденозин трифосфатының (ATP) туындысы және көптеген түрлі организмдерде ішкі жасушалық сигналдарды беруге, cAMP-ге тәуелді жолды жүзеге асыруға қолданылады.
Cyclic adenosine monophosphate (cAMP, cyclic AMP, or 3',5' cyclic adenosine monophosphate) is a second messenger, or cellular signal occurring within cells, that is important in many biological processes. cAMP is a derivative of adenosine triphosphate (ATP) and used for intracellular signal transduction in many different organisms, conveying the cAMP dependent pathway.
Тарих
Вандербильт университетінің Эрл Сазерленді 1971 жылы "гормондардың, әсіресе адреналиннің, екінші хабаршылар (мысалы, циклдік аденозин монофосфат, циклдік АМФ) арқылы әрекет ету механизмдерін ашқандығы үшін" физиология және медицина саласындағы Нобель сыйлығына ие болды.
Earl Sutherland of Vanderbilt University won a Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1971 "for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormones", especially epinephrine, via second messengers (such as cyclic adenosine monophosphate, cyclic AMP).
Синтез
Циклдық АМФ АТФ-тан плазма мембранасының ішкі жағында орналасқан аденилат циклаза ферменті арқылы синтезделеді және жасуша ішіндегі әртүрлі жерлерге бекітіледі. Аденилат циклаза, аденилат циклазаны стимуляциялайтын G (Gs) белокпен байланысқан рецепторларды белсендіру арқылы, түрлі сигнал молекулаларымен белсендіріледі. Аденилат циклазаны аденилат циклазаны тежейтін G (Gi) белокпен байланысқан рецепторлардың агонистері тежейді. Бауыр аденилат циклазасы глюкагонға, ал бұлшық ет аденилат циклазасы адреналинге күштірек жауап береді. cAMP-ның АМФ-қа ыдырауын фосфодиэстераз ферменті катализдейді.
Cyclic AMP is synthesized from ATP by adenylate cyclase located on the inner side of the plasma membrane and anchored at various locations in the interior of the cell. Adenylate cyclase is activated by a range of signaling molecules through the activation of adenylate cyclase stimulatory G (Gs) protein coupled receptors. Adenylate cyclase is inhibited by agonists of adenylate cyclase inhibitory G (Gi) protein coupled receptors. Liver adenylate cyclase responds more strongly to glucagon, and muscle adenylate cyclase responds more strongly to adrenaline. cAMP decomposition into AMP is catalyzed by the enzyme phosphodiesterase.
Функциялар
cAMP – екінші хабаршы, жасушаішілік сигнал трандукциясында қолданылады, мысалы, плазмалық мембранадан өте алмайтын глюкагон және адреналин сияқты гормондардың әсерін жасушаларға жеткізуде. Ол сондай-ақ белок киназаларын белсендіруге қатысады. Бұдан өзге, cAMP иондық каналдарға, мысалы HCN каналдарына, және басқа циклдік нуклеотидтермен байланысатын Эпак1 және RAPGEF2 сияқты бірнеше белоктарға байланысып, олардың жұмысын реттейді.
cAMP is a second messenger, used for intracellular signal transduction, such as transferring into cells the effects of hormones like glucagon and adrenaline, which cannot pass through the plasma membrane. It is also involved in the activation of protein kinases. In addition, cAMP binds to and regulates the function of ion channels such as the HCN channels and a few other cyclic nucleotide binding proteins such as Epac1 and RAPGEF2.
Эукариоттық жасушалардағы рөлі
cAMP бірнеше биохимиялық процестерде киназалардың функциясымен байланысты, соның ішінде гликоген, қант және липид метаболизмін реттеу. Эукариоттарда циклдік АМФ А протеинкиназасын (PKA немесе cAMP тәуелді протеинкиназа) белсендіре отырып жұмыс істейді. PKA әдетте тетрамерлі голофермент ретінде белсенді емес, екі каталитикалық және екі реттеуші бірліктерден (C2R2) тұрады, реттеуші бірліктер каталитикалық бірліктердің каталитикалық орталықтарын бұғаттайды. Циклдік АМФ протеинкиназаның реттеуші бірліктерінің белгілі бір жерлеріне байланады және реттеуші және каталитикалық кіші бірліктер арасында диссоциацияны тудырады, осылайша осы каталитикалық бірліктер субстрат ақуыздарын фосфорилирлеуге мүмкіндік береді. Белсенді кіші бірліктер фосфаттың АТФ-дан белок субстраттарының серин немесе треонин қалдықтарына ауысуын катализдейді. Фосфорилендірілген ақуыздар тікелей жасушаның иондық арналарына әсер етуі немесе белсендірілген немесе тежелген ферменттерге айналуы мүмкін. А протеинкиназасы сонымен қатар ДНК-ның промоторлық аймақтарына байласатын, транскрипцияның артуына себеп болатын белгілі бір белоктарды фосфорилирлей алады. Барлық протеинкиназалар cAMP-ге жауап бермейді. Протеинкиназалардың бірнеше класы, соның ішінде белоккиназа С, cAMP тәуелді емес. Қосымша әсерлер негізінен клетка түріне байланысты әр түрлі болатын cAMP тәуелді протеинкиназаға байланысты. Дегенмен, cAMP-ның PKA-дан тәуелсіз кейбір шағын функциялары бар, мысалы, кальций арналарын белсендіру, өсу гормонын босататын гормонның өсу гормонын босатуына себеп болатын шағын жолды қамтамасыз етеді. Алайда, cAMP әсерінің басым бөлігі PKA арқылы бақыланады деген пікір ескірген. 1998 жылы гуанин нуклеотидті алмасу факторының (GEF) белсенділігі бар cAMP сезімтал ақуыздар отбасы ашылды. Бұл cAMP (Epac) белсендіретін алмасу ақуыздары деп аталады және олардың отбасына Epac1 және Epac2 кіреді. Активация механизмі PKA-ның механизміне ұқсас: GEF доменін әдетте N терминалды аймақ жабады, онда cAMP байланыстыру домені болады. cAMP-ті байлаған кезде домен диссоциацияланады және қазір белсенді GEF доменін ашып, Epac-ке Rap1 сияқты GTPase сияқты шағын Ras ақуыздарын белсендіруге мүмкіндік береді.
cAMP is associated with kinases function in several biochemical processes, including the regulation of glycogen, sugar, and lipid metabolism. In eukaryotes, cyclic AMP works by activating protein kinase A (PKA, or cAMP dependent protein kinase). PKA is normally inactive as a tetrameric holoenzyme, consisting of two catalytic and two regulatory units (C2R2), with the regulatory units blocking the catalytic centers of the catalytic units. Cyclic AMP binds to specific locations on the regulatory units of the protein kinase, and causes dissociation between the regulatory and catalytic subunits, thus enabling those catalytic units to phosphorylate substrate proteins. The active subunits catalyze the transfer of phosphate from ATP to specific serine or threonine residues of protein substrates. The phosphorylated proteins may act directly on the cell's ion channels, or may become activated or inhibited enzymes. Protein kinase A can also phosphorylate specific proteins that bind to promoter regions of DNA, causing increases in transcription. Not all protein kinases respond to cAMP. Several classes of protein kinases, including protein kinase C, are not cAMP dependent. Further effects mainly depend on cAMP dependent protein kinase, which vary based on the type of cell. Still, there are some minor PKA independent functions of cAMP, e. g., activation of calcium channels, providing a minor pathway by which growth hormone releasing hormone causes a release of growth hormone. However, the view that the majority of the effects of cAMP are controlled by PKA is an outdated one. In 1998 a family of cAMP sensitive proteins with guanine nucleotide exchange factor (GEF) activity was discovered. These are termed Exchange proteins activated by cAMP (Epac) and the family comprises Epac1 and Epac2. The mechanism of activation is similar to that of PKA: the GEF domain is usually masked by the N terminal region containing the cAMP binding domain. When cAMP binds, the domain dissociates and exposes the now active GEF domain, allowing Epac to activate small Ras like GTPase proteins, such as Rap1.
Әлеуметтік амебаларда секрецияланатын cAMP-тің қосымша рөлі
Dictyostelium discoideum түрінде cAMP жасушадан тыс секрецияланған сигнал ретінде әрекет етеді. Жасушалардың хемотактикалық жиналуы бірнеше сантиметрге дейінгі қашықтыққа жасушалар арасында таралатын cAMP толқындарымен ұйымдастырылады. Бұл толқындар клеткадан тыс cAMP-ның реттелген өндірісі мен секрециясы, сондай-ақ аумақтардың орталықтарында толқындарды іске қосатын спонтанды биологиялық осциллятордың нәтижесі болып табылады.
In the species Dictyostelium discoideum, cAMP acts outside the cell as a secreted signal. The chemotactic aggregation of cells is organized by periodic waves of cAMP that propagate between cells over distances as large as several centimetres. The waves are the result of a regulated production and secretion of extracellular cAMP and a spontaneous biological oscillator that initiates the waves at centers of territories.
Бактериялардағы рөлі
Бактерияларда cAMP деңгейі өсу ортасына байланысты өзгереді. Атап айтқанда, көміртек көзі глюкоза болғанда cAMP төмен болады. Бұл глюкозаның жасушаға тасымалдануының қосалқы салдары ретінде cAMP өндіретін фермент – аденолат циклазаның тежелуі арқылы жүзеге асады. Транскрипция факторы cAMP рецептор ақуызы (CRP), сондай-ақ CAP (катаболиттік генді активациялаушы ақуыз) деп те аталады, cAMP-пен кешен құрап, ДНК-мен байланысу үшін белсендіріледі. CRP-cAMP көптеген гендердің экспрессиясын арттырады, оның ішінде глюкозадан тәуелсіз энергия беретін ферменттерді кодтаушы гендер де бар. Мысалы, cAMP лактоперонның оң реттелуіне қатысады. Глюкоза концентрациясы төмен болған жағдайда cAMP жинақталып, транскрипциялық активатор ақуызы CRP (cAMP рецептор ақуызы) молекуласының аллостериялық орынына байланысады. Ақуыз белсенді түріне өтеді және лак-промотордың алдындағы белгілі бір орынға байланысып, РНК полимеразаның лак-оператордың транскрипциясын бастау үшін жақын орналасқан промоторға байланысуын жеңілдетеді, соның нәтижесінде лак-оператор транскрипциясының жылдамдығы артады. Глюкоза концентрациясы жоғары болғанда cAMP деңгейі төмендеп, CRP лактопероннан бөлінеді.
In bacteria, the level of cAMP varies depending on the medium used for growth. In particular, cAMP is low when glucose is the carbon source. This occurs through inhibition of the cAMP producing enzyme, adenylate cyclase, as a side effect of glucose transport into the cell. The transcription factor cAMP receptor protein (CRP) also called CAP (catabolite gene activator protein) forms a complex with cAMP and thereby is activated to bind to DNA. CRP cAMP increases expression of a large number of genes, including some encoding enzymes that can supply energy independent of glucose. cAMP, for example, is involved in the positive regulation of the lac operon. In an environment with a low glucose concentration, cAMP accumulates and binds to the allosteric site on CRP (cAMP receptor protein), a transcription activator protein. The protein assumes its active shape and binds to a specific site upstream of the lac promoter, making it easier for RNA polymerase to bind to the adjacent promoter to start transcription of the lac operon, increasing the rate of lac operon transcription. With a high glucose concentration, the cAMP concentration decreases, and the CRP disengages from the lac operon.
Адам карциномындағы рөлі
Кейбір зерттеулер cAMP жолдарының ретсіздігі және cAMP-ге бағынышты гендердің қалыптан тыс белсенділігінің кейбір қатерлі ісіктердің өсуімен байланысты екенін ұсынды.
Some research has suggested that a deregulation of cAMP pathways and an aberrant activation of cAMP controlled genes is linked to the growth of some cancers.
Алдыңғы қабырға қабығының бұзылуындағы рөлі
Соңғы зерттеулер cAMP-тың гиперполяризациялық белсендірілген циклдік нуклеотидтік қақпалы арналар (HCN) деп аталатын иондық арналарды реттеу арқылы префронтальді қабықтағы жоғары деңгейдегі ойлау функциясына әсер ететінін көрсетеді. cAMP HCN арналарын стимуляциялағанда, олар ашылады. Бұл зерттеу, әсіресе жасқа байланысты аурулардағы және АДҚС-тағы (ADHD) когнитивтік жетіспеушіліктерді зерттеушілер үшін маңызды. cAMP тригеминоцервикальдық жүйенің белсендірілуіне қатысады, бұл неврогенді қабынуға алып келіп, мигреньге себеп болады.
Recent research suggests that cAMP affects the function of higher order thinking in the prefrontal cortex through its regulation of ion channels called hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated channels (HCN). When cAMP stimulates the HCN, the channels open, This research, especially the cognitive deficits in age related illnesses and ADHD, is of interest to researchers studying the brain. cAMP is involved in activation of trigeminocervical system leading to neurogenic inflammation and causing migraine.
АДФ-рибозил-трансферазаларға байланысты токсиндер
Холера токсині – бес B және бір A суббөлімшесі бар AB токсині. Токсин келесі механизм арқылы әрекет етеді: Біріншіден, холера токсинінің B суббөлімшесі сақинасы мақсатты жасушалардың бетіндегі GM1 ганглиозидтеріне байланысады. Егер жасушада GM1 болмаса, токсин липидтердің орнына ақуыздарға жалғанған Льюис Y және Льюис X сияқты басқа гликан түрлерімен байланысуы мүмкін.
Cholera toxin is an AB toxin that has five B subunints and one A subunit. The toxin acts by the following mechanism: First, the B subunit ring of the cholera toxin binds to GM1 gangliosides on the surface of target cells. If a cell lacks GM1 the toxin most likely binds to other types of glycans, such as Lewis Y and Lewis X, attached to proteins instead of lipids.