Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Адамдағы сүтқоректілер ақуызы
Mammalian protein found in Homo sapiens
Меланопсин – опсиндер деп аталатын, жарыққа сезімтал торша ақуыздарының үлкен тобына жататын фотопигмент түрі және Opn4 генімен кодталған. Ол тышқандар мен приматтардың ирисінде де табылады. Меланопсин сондай-ақ егеуқұйрықтарда, амфиоксстарда және басқа да хордалыларда кездеседі. ipRGC – қысқа толқынды (көк) көрінетін жарықты сіңіруге ерекше сезімтал фоторецепторлық жасушалар, және бұл ақпаратты сүтқоректілердің миындағы орталық "дене сағаты" деп аталатын супрахиазматикалық ядроға (SCN) тікелей жеткізеді. Меланопсин адамның түйіршіктерінде де кездеседі. Дегенмен, адам түйіршіктерінің бар болғаны 0,11%-дан 0,55%-ы ғана меланопсинды өндіреді және олар тек торшаның шеткі аймақтарында ғана табылады. Адамның перифериялық торшасы жоғары қарқынды жарықты сезінеді, бұл төрт түрлі фотопигмент кластарымен түсіндіріледі.
Melanopsin is a type of photopigment belonging to a larger family of light sensitive retinal proteins called opsins and encoded by the gene Opn4. It is also found in the iris of mice and primates. Melanopsin is also found in rats, amphioxus, and other chordates. ipRGCs are photoreceptor cells which are particularly sensitive to the absorption of short wavelength (blue) visible light and communicate information directly to the area of the brain called the suprachiasmatic nucleus (SCN), also known as the central "body clock", in mammals. Melanopsin is also expressed in human cones. However, only 0.11% to 0.55% of human cones express melanopsin and are exclusively found in the peripheral regions of the retina. The human peripheral retina senses light at high intensities that is best explained by four different photopigment classes.
Ашылу
Меланопсинді Игнасио Провенсио 1998 жылы африкалық тырнақ жабайының меланофораларында, яғни жарыққа сезімтал тері жасушаларында жаңа опсин ретінде ашты. Бір жыл өткен соң зерттеушілер суретті қалыптастыруға қатысатын жасушалар – тағандар мен конустардың болмауына қарамастан, тышқандардың жарық-қарлы циклға бейімделе беретінін анықтады. Бұл байқаулар сыртқы торлы қабықта орналасқан тағандар мен конустар циркадтық бейімделу үшін қажет емес деген қорытындыға жеткізді, сондай-ақ сүтқоректілердің көзінде фоторецепторлардың үшінші класы бар екенін көрсетті. Провенсио және оның әріптестері 2000 жылы меланопсиннің тышқанның торлы қабатында, әсіресе ганглиондық жасушаларда кездесетінін және ол визуалды емес фоторецептивтік функцияларды орындайтынын анықтады. Олар сүтқоректілердің торлы қабатындағы тағандар мен конустардан бөлек, фоторецепторлық жасушалардың үшінші класын құрайды және циркадтық фотобейімделу үшін жарықтың негізгі өткізушісі болып табылады.
Melanopsin was discovered by Ignacio Provencio as a new opsin in the melanophores, or light sensitive skin cells, of the African clawed frog in 1998. A year later, researchers found that mice without any rods or cones, the cells involved in image forming vision, still entrained to a light dark cycle. This observation led to the conclusion that neither rods nor cones, located in the outer retina, are necessary for circadian entrainment and that a third class of photoreceptor exists in the mammalian eye. Provencio and colleagues then found in 2000 that melanopsin is also present in mouse retina, specifically in ganglion cells, and that it mediates non visual photoreceptive tasks. They constitute a third class of photoreceptor cells in the mammalian retina, besides the already known rods and cones, and were shown to be the principal conduit for light input to circadian photoentrainment.
Түрлердің таралуы
Сүтқоректілерде Opn4m деп аталатын гомологты меланопсин гендері бар, олар Opn4 отбасының бір тармағынан шыққан және шамамен 50-55% сақталған. Сүтқоректілер эволюциясының ерте кезеңінде Opn4x генін жоғалтқан, бұл фотосезгірлік қабілетінің жалпы төмендеуіне алып келді. Бұл құбылыс түнгі сүтқоректілердің даму кезеңімен байланысты болуы мүмкін. Сүтқоректілер емес омыртқалы жануарларда меланопсин торлы қабықша жасушаларының кеңірек тобында, сондай-ақ көздің иіріс бұлшық еті, мидың терең аймақтары, қызыл без және тері сияқты торлы қабықшадан тыс фотосезгір құрылымдарда кездеседі. Opn4 паралогтарына OPN1LW, OPN1MW, родопсин және энцефалопсин жатады. Меланопсин, басқа жануарлардың опсиндері сияқты (мысалы, родопсин), G белоктарымен байланысқан рецептор (GPCR) болып табылады. Меланопсин ақуызында жасушадан тыс N-терминалды домен, жасуша ішіндегі C-терминалды домен және плазмалық мембрана арқылы өтетін жеті альфа-спираль бар. Бұл лизин Шифф негізі арқылы ретинальмен ковалентті байланысады, бұл меланопсинге жарыққа сезімталдық береді. Егер лизин аланинмен алмастырылса, бұл қасиет жойылады. Меланопсин омыртқасыздардың рабдомериялық опсиндерімен, омыртқалылардың клиарлық опсиндерінен гөрі тығыз байланысты. Бұл құбылыс төменгі бағыттағы сигналдау каскадында да көрінеді, меланопсин ipRGC жасушаларында G(q), G(11) және G(14) G белоктарымен байланысады, олардың барлығы G(q) типіне жатады. Шындығында, олар бір-бірін функционалды түрде алмастыра алады, себебі олардың тек екеуін жоюдың фенотиптік әсері болмайды. G белоктары фосфолипаза C PLCB4 белсенділігін жақсартады. Басқа рабдомериялық опсиндер сияқты, меланопсиннің де ішкі фотоизомераза активтілігі бар.
Mammals have orthologous melanopsin genes named Opn4m, which are derived from one branch of the Opn4 family, and are approximately 50 55% conserved. Mammals lost the gene Opn4x relatively early in their evolution, leading to a general reduction in photosensory capability. It is thought that this event can be explained by the fact that this occurred during the time in which nocturnal mammals were evolving. In non mammalian vertebrates, melanopsin is found in a wider subset of retinal cells, as well as in photosensitive structures outside the retina, such as the iris muscle of the eye, deep brain regions, the pineal gland, and the skin. Paralogs of Opn4 include OPN1LW, OPN1MW, rhodopsin and encephalopsin. Melanopsin, like all other animal opsins (e. g. rhodopsin), is a G protein coupled receptor (GPCR). The melanopsin protein has an extarcellular N terminal domain, an intracellular C terminal domain, and seven alpha helices spanning through the plasma membrane. This lysine binds covalently retinal via a Schiff base, which makes melanopsin light sensitive. In fact this is abolished if the lysine is replaced by an alanine. Melanopsin is more closely related to invertebrate visual opsins, which are rhabdomeric opsin, than to vertebrate visual opsins, which are cliary opsins. This is also reflected by the downstream signaling cascade, melanopsin couples in ipRGCs to the G proteins G(q), G(11), and G(14), which are all of the G(q) type. In fact, they can functionally replace each other, as a knocking out only two of them has no phenotypical effect. The G proteins activate the phospholipase C PLCB4, Like other rhabdomeric opsins, Melanopsin has intrinsic photoisomerase activity.
Функция
Меланопсин құрамындағы ганглиондық жасушалар, таяқшалар мен конустар сияқты, жарыққа және қараңғыға бейімделу қабілетіне ие; олар өз сезімталдықтарын жарыққа ұшырау тарихына қарай реттейді. Дегенмен, таяқшалар мен конустар бейнелерді, үлгілерді, қозғалысты және түстерді қабылдау үшін жауапты болса, меланопсин құрамындағы ipRGC жасушалары ми мен денеге жарық әсерінен туындайтын түрлі рефлекстік реакцияларға әсер етеді. Сондай-ақ, олар хроматикалық түрде ұзын толқынды ұзындыққа қарай ығысқан фотоизомеразаның қалпына келтіру функциясына ие. Меланопсин фоторецепторлары толқын ұзындығының кең ауқымына сезімтал және көк жарықтың 480 нанометрлік толқын ұзындығында максималды жарық сіңіруге жетеді. Жарықтың басқа толқын ұзындықтары меланопсин сигналдау жүйесін тиімділігі төмендеп, 480 нм оптималдықтан алшақтаған сайын белсендіреді. Мысалы, 445 нм шамасындағы қысқа толқын ұзындығы (көрінетін спектрде күлгін түске жақын) меланопсин фоторецепторларын 480 нм жарықпен салыстырғанда екі есе аз ынталандырады. Сүтқоректілердің торлы қабатындағы ipRGC жасушалары гипоталамустың супрахиазмалық ядросына (СХЯ) бағытталған ретиногипоталамустық жолдың бір ұшы болып табылады. Супрахиазмалық ядро кейде мидың "бас сағаты" деп сипатталады, себебі ол циркадтық ырғақты сақтайды, ал ipRGC жасушаларынан SХЯ-ға берілетін жүйке сигналдары ішкі циркадтық ырғақты күннің шығуы мен батуына сәйкестендіреді. Меланопсин құрамындағы ганглиондық жасушалар осы мақсаттарға аксондық ұштарынан глутамат және гипофиз аденолатциклазасын белсендіретін полипептид (PACAP) нейротрансмиттерлерін бөліп, әсер етеді деп саналады. Меланопсин құрамындағы ганглиондық жасушалар сондай-ақ осы жолдарға қосымша кіріс беретін таяқшалар мен конустардан сигналдар алады.
Melanopsin containing ganglion cells, like rods and cones, exhibit both light and dark adaptation; they adjust their sensitivity according to the recent history of light exposure. However, while rods and cones are responsible for the reception of images, patterns, motion, and color, melanopsin containing ipRGCs contribute to various reflexive responses of the brain and body to the presence of light. and has an intrinsic photoisomerase regeneration function that is chromatically shifted to longer wavelengths. Melanopsin photoreceptors are sensitive to a range of wavelengths and reach peak light absorption at blue light wavelengths around 480 nanometers. Other wavelengths of light activate the melanopsin signaling system with decreasing efficiency as they move away from the optimum 480 nm. For example, shorter wavelengths around 445 nm (closer to violet in the visible spectrum) are half as effective for melanopsin photoreceptor stimulation as light at 480 nm. The ipRGCs in the mammalian retina are one terminus of the retinohypothalamic tract that projects to the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus. The suprachiasmatic nucleus is sometimes described as the brain's "master clock", as it maintains the circadian rhythm, and nerve signals from ipRGCs to the SCN entrain the internal circadian rhythm to the rising and setting of the sun. Melanopsin containing ganglion cells are thought to influence these targets by releasing the neurotransmitters glutamate and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) from their axon terminals. Melanopsin containing ganglion cells also receive input from rods and cones that can add to the input to these pathways.
Күндізгі серуендеу ырғағына әсер ету
Меланопсин сүтқоректілердің циркадтық ырғақтарын фотооқытуда маңызды рөл атқарады. Фотооқытылған организм өзінің қызметін шамамен 24 сағаттық циклмен, яғни Жердегі күн циклымен үйлестіреді. Сүтқоректілерде меланопсин өндіретін аксондар ретиногипоталамус жолы (RHT) арқылы суперхиазмалық ядроға (SCN) бағытталған. Сүтқоректілерде көз – жарық сигналдарын миға жеткізуге арналған негізгі фотосезімтал орган. Алайда, соқыр адамдар жарықты саналы түрде қабылдамаса да, қоршаған ортаның жарық-қарлы циклына бейімделе алады. Бір зерттеуде қатысушыларды ұзақ уақытқа күшті жарыққа ұшыратты және олардың мелатонин деңгейін өлшеді. Мелатонин көру қабілеті бұзылмаған адамдарда ғана емес, сонымен қатар соқыр қатысушыларда да төмендеді, бұл циркадтық жүйе пайдаланатын фотолық жолдың соқырлыққа қарамастан, функционалды түрде сақталғанын көрсетеді. Сондықтан дәрігерлер енді соқыр науқастардың көздерін жоймайды, яғни туған кезде көздерін алып тастамайды, себебі көздер циркадтық жүйенің фотооқытуында маңызды рөл атқарады. Тек таяқшалары, тек конустары немесе екеуі де жоқ егеуқұйрықтардың мутант штаммдарында, барлық штаммдар қоршаған ортадағы өзгеріп тұратын жарыққа бейімделді, бірақ жауабы шектеулі болды, бұл таяқшалар мен конустар циркадтық фотооқыту үшін қажет емес екенін және сүтқоректілердің көзі циркадтық сағатты реттеу үшін қажетті басқа фотопигментке ие болуы керектігін көрсетеді. Бұл меланопсин фотооқыту үшін жеткілікті болғанымен, қалыпты фотооқыту қызметі үшін басқа фотопигменттермен бірлесіп жұмыс істеуі керектігін көрсетті. Таяқшалары, конустары және меланопсині жоқ үш мутант егеуқұйрықта циркадтық ырғақтар толығымен жойылды, сондықтан осы фоторецепторлардағы үш фотопигмент – родопсин, фотопсин және меланопсин фотооқыту үшін қажет. Сондықтан сүтқоректілердің фотооқыту жолындағы үш фотопигмент арасында функционалдық артықшылық бар. Тек бір фотопигментті жою организмнің қоршаған ортаның жарық-қарлы циклдарына бейімделу қабілетін жоймайды, бірақ жауаптың қарқындылығын азайтады.
Melanopsin serves an important role in the photoentrainment of circadian rhythms in mammals. An organism that is photoentrained has aligned its activity to an approximately 24 hour cycle, the solar cycle on Earth. In mammals, melanopsin expressing axons target the suprachiasmatic nucleus (SCN) through the retinohypothalamic tract (RHT). In mammals, the eye is the main photosensitive organ for the transmission of light signals to the brain. However, blind humans are still able to entrain to the environmental light dark cycle, despite having no conscious perception of the light. One study exposed subjects to bright light for a prolonged duration of time and measured their melatonin concentrations. Melatonin was not only suppressed in visually unimpaired humans, but also in blind participants, suggesting that the photic pathway used by the circadian system is functionally intact despite blindness. Therefore, physicians no longer practice enucleation of blind patients, or removal of the eyes at birth, since the eyes play a critical role in the photoentrainment of the circadian pacemaker. In mutant breeds of mice that lacked only rods, only cones, or both rods and cones, all breeds of mice still entrained to changing light stimuli in the environment, but with a limited response, suggesting that rods and cones are not necessary for circadian photoentrainment and that the mammalian eye must have another photopigment required for the regulation of the circadian clock. This indicated that, although melanopsin is sufficient for entrainment, it must work in conjunction with other photopigments for normal photoentrainment activity. Triple mutant mice that were rod less, cone less, and melanopsin less display a complete loss in the circadian rhythms, so all three photopigments in these photoreceptors, rhodopsin, photopsin and melanopsin, are necessary for photoentrainment. Therefore, there is a functional redundancy between the three photopigments in the photoentrainment pathway of mammals. Deletion of only one photopigment does not eliminate the organism's ability to entrain to environmental light dark cycles, but it does reduce the intensity of the response.
Реттеу
Меланопсин функциясын деактивациялау үшін ішкі жасушалық карбоксильдік құйрығында фосфорилирлеу процесіне түседі. Басқа опсиндермен салыстырғанда, меланопсиннің ерекше ұзын карбоксильдік құйрығы бар, онда фосфорилирленуге болатын 37 серин және треонин аминқышқылы орналасқан. Дегенмен, зебра балығының меланопсинін деактивациялау үшін жеті аминқышқылынан тұратын кластер жеткілікті. Бұл орындар меланопсин жарыққа ұшырағанда дефосфорилирленеді және родопсинды реттейтін орындардан өзгеше. Олар ipRGC жасушаларында кальций иондарына тиісті жауап беру үшін маңызды; функционалды фосфорилирлеу орындарының жетіспеуі, әсіресе 381-серин және 398-серинде, вольтажға тәуелді кальций иондық каналдар ашылғанда жасушаның жарықтан туындаған кальций иондарының ағынына жауабын азайтады. Opn4 геніне қатысты, допамин (DA) ipRGC жасушаларындағы меланопсин жРНК-ның реттелуінде маңызды рөл атқарады.
Melanopsin undergoes phosphorylation on its intracellular carboxy tail as a way to deactivate its function. Compared to other opsins, melanopsin has an unusually long carboxy tail that contains 37 serine and threonine amino acid sites that could undergo phosphorylation. However, a cluster of seven amino acids are sufficient to deactivate zebrafish melanopsin. These sites are dephosphorylated when melanopsin is exposed to light and are unique from those that regulate rhodopsin. They are important for proper response to calcium ions in ipRGCs; lack of functional phosphorylation sites, particularly at serine 381 and serine 398, reduce the cell's response to light induced calcium ion influx when voltage gated calcium ion channels open. In terms of the gene Opn4, Dopamine (DA) is a factor in the regulation of melanopsin mRNA in ipRGCs.
Клиникалық маңызы
Меланопсиннің бейне жасамайтын көрудегі рөлінің анықталуы оптогенетиканың дамуына ықпал етті. Бұл сала клиникалық қолданыста үміт береді, оның ішінде пигментті ретиниті және қант диабеті сияқты адам көзінің ауруларын емдеуде. Opn4 геніндегі P10L мутациясы маусымдық әсерлі бұзылыс (САБ) синдромымен ауырған науқастардың 5%-ында кездеседі. Бұл жағдай қыс айларында жарық жетіспеуіне байланысты адамдарда депрессиялық ойлардың пайда болуымен сипатталады. Сонымен қатар, меланопсинге негізделген рецептор мигрень ауруымен байланысты.
The discovery of the role of melanopsin in non image forming vision has led to a growth in optogenetics. This field has shown promise in clinical applications, including the treatment of human eye diseases such as retinitis pigmentosa and diabetes. A missense mutation in Opn4, P10L, has been implicated in 5% of patients with Seasonal Affective Disorder (SAD). This is a condition in which people experience depressive thoughts in the winter due to decreased available light. Additionally, a melanopsin based receptor has been linked to migraine pain.
Көздің қалпына келуі
Жақында меланопсиннің дегенеративті көз ауруы – ретинит пигментозы (РП) бар науқастарға оптогенетикалық терапия қолданудағы рөлі зерттелді. Торлық дегенерациясы бар тышқандардың көздеріне функционалды меланопсин енгізу оқушының жарыққа реакциясын (PLR) қалпына келтірді. Осы тышқандар жарық пен қараңғыны ажырата алды және бөлме жарығына сезімталдықтары артты. Бұл тышқандар көрсеткен жоғары сезімталдық адамдарда көруді қалпына келтіруге және басқа көз ауруларына да қатысты үміт береді.
There has been recent research on the role of melanopsin in optogenetic therapy for patients with the degenerative eye disease retinitis pigmentosa (RP). Reintroducing functional melanopsin into the eyes of mice with retinal degeneration restores the pupillary light reflex (PLR). These same mice could also distinguish light stimuli from dark stimuli and showed increased sensitivity to room light. The higher sensitivity demonstrated by these mice shows promise for vision restoration that may be applicable to humans and human eye diseases.
Ұйқы мен ояну реттілігін бақылау
Меланопсин ұйқы циклдерін және оянуды реттеуге көмектеседі. Цунематсу және оның әріптестері гипоталамус орексин нейрондарынан меланопсин экспрессиялайтын трансгенді тышқандар жасады. Оптикалық талшықтар арқылы бағытталған көгілдір сәуленің 4 секундтық қысқа импульсімен трансгенді тышқандар "терең ұйқы" деп белгілі баяу толқынды ұйқыдан ұзаққа созылатын оянуға сәтті көше алды. Көк жарықты өшіргеннен кейін гипоталамус орексин нейрондары бірнеше он секунд бойы белсенділік танытты. Жарықтан ұйқының басталуында стерженьтер мен конустар ешқандай рөл атқармайтыны көрсетілді, бұл оларды ipRGC және меланопсинден ерекшелендіреді. Бұл адамдардағы ipRGC мен ояну арасындағы байланысты, әсіресе жоғары жиілікті жарықпен (мысалы, көк жарықпен) байланысты екенін көрсетеді. Сондықтан меланопсин ұйқы-ояну циклін бақылау үшін терапиялық мақсат ретінде қолданылуы мүмкін.
Melanopsin may aid in controlling sleep cycles and wakefulness. Tsunematsu and colleagues created transgenic mice that expressed melanopsin in hypothalamic orexin neurons. With a short 4 second pulse of blue light (guided by optical fibers), the transgenic mice could successfully transition from slow wave sleep (SWS), which is commonly known as "deep sleep," to long lasting wakefulness. After switching off the blue light, the hypothalamic orexin neurons showed activity for several tens of seconds. It has been shown that rods and cones play no role in the onset of sleep by light, distinguishing them from ipRGCs and melanopsin. This provides strong evidence that there is a link between ipRGCs in humans and alertness, particularly with high frequency light (e. g. blue light). Therefore, melanopsin can be used as a therapeutic target for controlling the sleep wake cycle.
Қандағы глюкоза деңгейін реттеу
2011 жылы Е және оның әріптестері жариялаған мақалада меланопсин оптогенетикалық синтетикалық транскрипция құрылғысын жасау үшін қолданылды, ол терапиялық ортада сынақтан өтті. Бұл құрылғы Fc глюкагонға ұқсас пептид 1 (Fc GLP 1) өндіруге арналған, бұл II типті қант диабеті бар сүтқоректілерде қандағы глюкоза деңгейін реттеуге көмектесетін қосымша ақуыз. Зерттеушілер екі вектормен котрансфекцияланған микрокапсулаланған трансгенді HEK 293 жасушаларын тышқандарға тері астына имплантациялады, олардың бірі меланопсин генін, екіншісі NFAT (активтелген T жасушаларының ядролық факторы) промоторымен қызығушылық тудыратын генді қамтиды. Осы жасалған жол арқылы олар екі рецессивті генге ие диабетпен ауыраған тышқандарда Fc GLP 1 экспрессиясын сәтті басқарып, гипергликемияны, яғни қандағы глюкозаның жоғары деңгейін төмендетті. Бұл II типті диабетті емдеу үшін меланопсиннің оптогенетикалық құрал ретінде қолданылуына үміт береді.
In a paper published by Ye and colleagues in 2011, melanopsin was utilized to create an optogenetic synthetic transcription device that was tested in a therapeutic setting to produce Fc glucagon like peptide 1 (Fc GLP 1), a fusion protein that helps control blood glucose levels in mammals with Type II Diabetes. The researchers subcutaneously implanted mice with microencapsulated transgenic HEK 293 cells that were cotransfected with two vectors including the melanopsin gene and the gene of interest under an NFAT (nuclear factor of activated T cells) promoter, respectively. It is through this engineered pathway that they successfully controlled the expression of Fc GLP 1 in doubly recessive diabetic mice and reduced hyperglycemia, or high blood glucose levels, in these mice. This shows promise for the use of melanopsin as an optogenetic tool for the treatment of Type II diabetes.