Глиальдық фибрилді қышқылды ақуыз: құрылымы, функциясы және рөлі
Glial fibrillary acidic protein
Глиальдық фибрилді қышқылды ақуыз (GFAP) – орталық жүйке жүйесінің және басқа да жасушалардың құрылымында маңызды рөл атқаратын III типті аралық жіпше ақуызы.🔬🧠
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
III типті аралық жіпшелі ақуыз
Type III intermediate filament protein
Глиальды фибриллярлы қышқылды ақуыз (GFAP) – адамдарда GFAP генімен кодталатын ақуыз. Бұл III типті аралық жіпшелі (IF) ақуыз, және орталық нерв жүйесінің (ОНЖ) көптеген жасушалары, оның ішінде астроциттер мен эпендимальды жасушалар даму кезінде оны экспрессиялайды. GFAP тышқан бүйректерінен алынған гломерулалар мен перитубулярлық фибробластарда, хомяктар мен адамдардағы жатырдың Лейдиг жасушаларында, адам кератиноциттерінде, адам остеоциттерінде және хондроциттерінде, сондай-ақ, тышқандардағы бүйрек және бауырдың жұлдызша тәрізді жасушаларында да экспрессияланатыны анықталды. GFAP клетканың цитоскелетінің құрылымы мен функциясына қатысатын эпителийлік емес III типті IF отбасының мүшелері – виментин, десмин және периферинмен тығыз байланысты. GFAP астроциттердің механикалық күші мен жасушалардың пішінін сақтауға көмектеседі деп есептеледі, бірақ оның нақты функциясы, оны жасуша маркері ретінде қолданған көптеген зерттеулерге қарамастан, әлі толыққанды түсініксіз. Бұл ақуызды алғаш 1969 жылы Лоуренс Ф. Энг атады, оқшаулады және сипаттады. Адамдарда ол 17-хромосоманың ұзын қолда орналасқан.
Glial fibrillary acidic protein (GFAP) is a protein that is encoded by the GFAP gene in humans. It is a type III intermediate filament (IF) protein that is expressed by numerous cell types of the central nervous system (CNS), including astrocytes and ependymal cells during development. GFAP has also been found to be expressed in glomeruli and peritubular fibroblasts taken from rat kidneys, Leydig cells of the testis in both hamsters and humans, human keratinocytes, human osteocytes and chondrocytes and stellate cells of the pancreas and liver in rats. GFAP is closely related to the other three non epithelial type III IF family members, vimentin, desmin and peripherin, which are all involved in the structure and function of the cell's cytoskeleton. GFAP is thought to help to maintain astrocyte mechanical strength as well as the shape of cells, but its exact function remains poorly understood, despite the number of studies using it as a cell marker. The protein was named and first isolated and characterized by Lawrence F. Eng in 1969. In humans, it is located on the long arm of chromosome 17.
Құрылымы
III типті аралық жіпшелерде бас, таяқ және құйрық деп аталатын үш домен болады. Таяқ доменінің нақты ДНК тізбегі әртүрлі III типті аралық жіпшелерде өзгеше болуы мүмкін, бірақ ақуыздың құрылымы жоғары сақталған. Бұл таяқ домені басқа бір жіпшенің айналасына оралып, димер құрайды, мұнда әр жіпшенің N және C ұштары тікелей орналасады. III типті GFAP сияқты жіпшелер гомодимерлер мен гетеродимерлердің екеуін де құра алады; GFAP басқа III типті ақуыздармен полимерлене алады. GFAP және басқа III типті IF ақуыздары кератинмен, I және II типті аралық жіпшелермен біріге алмайды: екі ақуыз да экспресстелетін жасушаларда екі бөлек аралық жіпшелер желісі қалыптасады, бұл мамандануға және айнымалылықты арттыруға мүмкіндік береді. Желілерді құру үшін бастапқы GFAP димерлері бірігіп, аралық жіпшенің негізгі құрамдық бөліктері болып табылатын қабаттасқан тетрамерлерді жасайды. Таяқ домендері ғана in vitro жағдайында жіпшелер құрамайды, сондықтан жіпшелердің түзілуі үшін спираль емес бас және құйрық домендері қажет.
Type III intermediate filaments contain three domains, named the head, rod and tail domains. The specific DNA sequence for the rod domain may differ between different type III intermediate filaments, but the structure of the protein is highly conserved. This rod domain coils around that of another filament to form a dimer, with the N terminal and C terminal of each filament aligned. Type III filaments such as GFAP are capable of forming both homodimers and heterodimers; GFAP can polymerize with other type III proteins. GFAP and other type III IF proteins cannot assemble with keratins, the type I and II intermediate filaments: in cells that express both proteins, two separate intermediate filament networks form, which can allow for specialization and increased variability. To form networks, the initial GFAP dimers combine to make staggered tetramers, which are the basic subunits of an intermediate filament. Since rod domains alone in vitro do not form filaments, the non helical head and tail domains are necessary for filament formation.
Орталық жүйке жүйесіндегі қызмет
GFAP орталық жүйке жүйесінде астроциттерде экспрессияланады, ал GFAP концентрациясы орталық жүйке жүйесінің әртүрлі аймақтарында өзгеше болады, ең жоғары деңгейлері ұзыншақ мида, мойын омыртқасында және гиппокампта байқалады. Ол жасушалық байланыс және қан-ми тосқауылының жұмыс істеуі сияқты орталық жүйке жүйесіндегі көптеген маңызды процестерге қатысады. GFAP митоз кезінде жасуша ішіндегі жіпшелік желіні реттеу арқылы белгілі бір рөл атқаратыны көрсетілген. Митоз барысында фосфорилденген GFAP мөлшері артады және бұл өзгертілген белоктың бөліну ойығына жылжуы байқалады. Әртүрлі кинезалар жұмыс істейді; cdc2 кинезасы тек G2 фазасында белсенді болады, ал басқа GFAP кинезалары тек бөліну ойығында ғана активті. Бұл орналасудың ерекшелігі GFAP-тың қызыл жасушаларға таралуын дәл реттеуге мүмкіндік береді. Зерттеулер GFAP жоқ тышқандарда миелиндірудің бұзылуы, ақ заттың құрылымдық деградациясы және қан-ми тосқауылының функционалдық/құрылымдық бұзылуы сияқты бірнеше дегенеративтік процестерге ұшырайтынын көрсетті. Бұл деректер GFAP-тың орталық жүйке жүйесіндегі көптеген маңызды функциялар үшін қажет екенін көрсетеді. GFAP астроцит-нейрон өзара әрекеттесуіне, сондай-ақ жасушалар арасындағы байланысқа қатысады деп саналады. In vitro жағдайында антисенс РНК қолданылғанда, GFAP-ы жоқ астроциттерде нейрондармен қатар жүретін кеңейтімдер пайда болмайды. Зерттеулер GFAP жоқ тышқандардың Пуркинье жасушаларының қалыпты құрылымы жоқ екенін, және бұл тышқандар көзді жыпылықтату сияқты шартты эксперименттерде кемшіліктер көрсетеді. GFAP-тың биохимиялық зерттеулері цитоплазмалық сигналдарды беру үшін маңызды екі кинеза – PKC және PKA арқылы әртүрлі серин немесе треонин қалдықтарында MgCl2 және/немесе кальций/кальмодулинге тәуелді фосфорилирлеуді көрсетті. Бұл деректер GFAP-тың жасушалар арасындағы байланыс үшін маңызды екенін көрсетеді. GFAP орталық жүйке жүйесі зақымданғаннан кейін қалпына келтіруде де маңызды рөл атқарады. Атап айтқанда, орталық жүйке жүйесінің көптеген аймақтарында, соның ішінде көз бен мида глиальды жаралардың қалыптасуындағы рөлі үшін.
GFAP is expressed in the central nervous system in astrocyte cells, and the concentration of GFAP differs between different regions in the CNS, where the highest levels are found in medulla oblongata, cervical spinal cord and hippocampus. It is involved in many important CNS processes, including cell communication and the functioning of the blood brain barrier. GFAP has been shown to play a role in mitosis by adjusting the filament network present in the cell. During mitosis, there is an increase in the amount of phosphorylated GFAP, and a movement of this modified protein to the cleavage furrow. There are different sets of kinases at work; cdc2 kinase acts only at the G2 phase transition, while other GFAP kinases are active at the cleavage furrow alone. This specificity of location allows for precise regulation of GFAP distribution to the daughter cells. Studies have also shown that GFAP knockout mice undergo multiple degenerative processes including abnormal myelination, white matter structure deterioration, and functional/structural impairment of the blood–brain barrier. These data suggest that GFAP is necessary for many critical roles in the CNS. GFAP is proposed to play a role in astrocyte neuron interactions as well as cell cell communication. In vitro, using antisense RNA, astrocytes lacking GFAP do not form the extensions usually present with neurons. Studies have also shown that Purkinje cells in GFAP knockout mice do not exhibit normal structure, and these mice demonstrate deficits in conditioning experiments such as the eye blink task. Biochemical studies of GFAP have shown MgCl2 and/or calcium/calmodulin dependent phosphorylation at various serine or threonine residues by PKC and PKA which are two kinases that are important for the cytoplasmic transduction of signals. These data highlight the importance of GFAP for cell cell communication. GFAP has also been shown to be important in repair after CNS injury. More specifically for its role in the formation of glial scars in a multitude of locations throughout the CNS including the eye and brain.
Аутоиммунды GFAP астроцитопатиясы
2016 жылы GFAP антиденелерімен байланысты орталық нерв жүйесінің (ОЖЖ) қабыну ауруы сипатталды. Аутоиммунды GFAP астроцитопатиясы бар науқастарда қабынумен бірге менингоэнцефаломиелит дамиды, яғни ми қабықтары, ми паренхимасы және жұлын қабынады. Жағдайлардың шамамен үштен бірі түрлі қатерлі ісіктермен байланысты болды, ал көптеген науқастарда басқа да ОЖЖ аутоантителолары табылды. Жарналы жариялымдарда автоиммунды GFAP астроцитопатиясының басым клиникалық көрінісі – менингоэнцефалит. Бұл ауру энцефаломиелит және паркинсонизммен де қатар жүруі мүмкін.
In 2016 a CNS inflammatory disorder associated with anti GFAP antibodies was described. Patients with autoimmune GFAP astrocytopathy developed meningoencephalomyelitis with inflammation of the meninges, the brain parenchyma, and the spinal cord. About one third of cases were associated with various cancers and many also expressed other CNS autoantibodies. Meningoencephalitis is the predominant clinical presentation of autoimmune GFAP astrocytopathy in published case series. It also can appear associated with encephalomyelitis and parkinsonism.
Ауру жағдайы
ГФАП-тың бұрыс реттелуімен байланысты көптеген аурулар бар, ал зақымдану глиальды жасушалардың зиянды түрде реакция жасауына себеп болуы мүмкін. Глиальды шешек пайда болуы бірнеше нейродегенеративті жағдайлардың, сондай-ақ нейрондық тіндерді зақымдайтын жарақаттардың салдары болып табылады. Шешек астроциттердің талшықты тіндермен өзара әрекеттесуі арқылы қалыптасады, бұл орталық зақымдану ошағының айналасындағы глиальды шекараларды қалпына келтіреді және GFAP-тың жоғары реттелуімен байланысты. GFAP-қа тікелей байланысты тағы бір жағдай – Александр ауруы, сирек кездесетін генетикалық бұзылыс. Оның симптомдарына ақыл-ой және физикалық дамудың қалыптан қалуы, деменция, ми мен бас өлшемінің ұлғаюы, спастичность (қолдар мен/немесе аяқтардың қатаюы) және құрысулар жатады. Аурудың жасушалық механизмі – GFAP және жылу шок ақуыздарын қамтитын цитоплазмалық жиынтықтардың болуы, бұл Розенталь талшықтары деп аталады. GFAP кодтау аймағындағы мутациялар Розенталь талшықтарының жиналуына ықпал ететіні дәлелденді. Бұл мутациялардың кейбіреулері цитоскелеттің қалыптасуына зиян келтіруі және каспаза 3 активтілігінің артуына әкелуі мүмкін, бұл осы мутацияларды қамтитын жасушалардың апоптозының күшеюіне алып келеді. Сондықтан GFAP Александр ауруының патогенезінде маңызды рөл атқарады. Айта кетейік, кейбір GFAP изоформаларының экспрессиясы жедел инфекция немесе нейродегенерацияға жауап ретінде төмендейтіні хабарланды. HIV-1 вирустық қабық гликопротеіні gp120 GFAP-тың фосфорилирленуін тікелей тежейді және GFAP деңгейі HIV-1-дің созылмалы инфекциясына, қызылшаға және псевдорабике жауап ретінде төмендеуі мүмкін. GFAP экспрессиясының төмендеуі Даун синдромы, шизофрения, екіполярлық бұзылыстар және депрессия кезінде байқалды. Орталық нерв жүйесінде GFAP-тың жоғары концентрациясы ми мен жұлынның жедел зақымдануының қан биомаркері ретінде GFAP-қа үлкен қызығушылық тудырды, мысалы, бас травмасы және цереброваскулярлық аурулар сияқты әртүрлі ауру механизмдерінде. GFAP-тың жоғары қан деңгейі сондай-ақ, миелопатия және оптикалық нейромиелит сияқты астроциттерге бағытталған аурулар, сонымен қатар нейровоспалительді ауруларда да кездеседі.
There are multiple disorders associated with improper GFAP regulation, and injury can cause glial cells to react in detrimental ways. Glial scarring is a consequence of several neurodegenerative conditions, as well as injury that severs neural material. The scar is formed by astrocytes interacting with fibrous tissue to re establish the glial margins around the central injury core and is partially caused by up regulation of GFAP. Another condition directly related to GFAP is Alexander disease, a rare genetic disorder. Its symptoms include mental and physical retardation, dementia, enlargement of the brain and head, spasticity (stiffness of arms and/or legs), and seizures. The cellular mechanism of the disease is the presence of cytoplasmic accumulations containing GFAP and heat shock proteins, known as Rosenthal fibers. Mutations in the coding region of GFAP have been shown to contribute to the accumulation of Rosenthal fibers. Some of these mutations have been proposed to be detrimental to cytoskeleton formation as well as an increase in caspase 3 activity, which would lead to increased apoptosis of cells with these mutations. GFAP therefore plays an important role in the pathogenesis of Alexander disease. Notably, the expression of some GFAP isoforms have been reported to decrease in response to acute infection or neurodegeneration. The HIV 1 viral envelope glycoprotein gp120 can directly inhibit the phosphorylation of GFAP and GFAP levels can be decreased in response to chronic infection with HIV 1, varicella zoster, and pseudorabies. Decreases in GFAP expression have been reported in Down's syndrome, schizophrenia, bipolar disorder and depression. The generally high abundance of GFAP in the CNS has led to a great interest in GFAP as a blood biomarker of acute injury to the brain and spinal cord in different types of disease mechanisms, such as traumatic brain injury and cerebrovascular disease. Elevated blood levels of GFAP are also found in neuroinflammatory diseases, such as multiple sclerosis and neuromyelitis optica, a disease targeting astrocytes.
Өзара әрекеттесулер
Глиалдық фибрилляциялық қышқыл ақуызы MEN1 және PSEN1-мен өзара әрекеттесетіні көрсетілген.
Glial fibrillary acidic protein has been shown to interact with MEN1 and PSEN1.
Изоформалар
GFAP альфа гомомерлік құрастыруға қабілетті жалғыз изоформа болғанымен, GFAP-та адам және кеміргіштер миындағы астроциттердің ерекше топтарын анықтайтын 8 түрлі изоформа бар. Бұл изоформаларға GFAP каппа, GFAP +1 және қазіргі уақытта ең көп зерттелген GFAP дельта жатады. GFAP дельта нейролық шектес жасушалармен (НШЖ) байланысты болып көрінеді және миграцияға қатысуы мүмкін. GFAP+1 – екі изоформаны анықтайтын антидене. GFAP+1 оң астроциттер реактивті астроциттер емес деп саналғанымен, олардың морфологиясы әртүрлі, оның ішінде 0,95 мм-ге дейінгі процестері бар (адам миында көрінеді). GFAP+1 оң астроциттердің экспрессиясы қартаюмен және АД патологиясының басталуымен байланысты.
Although GFAP alpha is the only isoform which is able to assemble homomerically, GFAP has 8 different isoforms which label distinct subpopulations of astrocytes in the human and rodent brain. These isoforms include GFAP kappa, GFAP +1 and the currently best researched GFAP delta. GFAP delta appears to be linked with neural stem cells (NSCs) and may be involved in migration. GFAP+1 is an antibody which labels two isoforms. Although GFAP+1 positive astrocytes are supposedly not reactive astrocytes, they have a wide variety of morphologies including processes of up to 0.95mm (seen in the human brain). The expression of GFAP+1 positive astrocytes is linked with old age and the onset of AD pathology.