Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ерігіш ақуыз
Soluble protein
Калретикулин, сондай-ақ кальрегулин, CRP55, CaBP3, кальсеквестринге ұқсас ақуыз және эндоплазмалық ретикулумдағы резидент ақуыз 60 (ERp60) – адамдарда CALR генімен кодталатын ақуыз. Калретикулин – Ca2+ иондарын (сигналды трандукциядағы екінші хабаршы) байланыстырып, оны белсенді емес ететін көп функциялы еритін ақуыз. Ca2+ төмен аффинитетпен, бірақ жоғары сыйымдылықпен байланысады және сигнал бойынша босатылуы мүмкін (інозитол трифосфатына қараңыз). Калретикулин эндоплазмалық ретикулуммен байланысты сақтау бөлімдерінде орналасқан және ER резиденттік ақуызы болып саналады. Кейбір дереккөздерде ол кальретикулинмен бірдей деп есептеледі.
Calreticulin also known as calregulin, CRP55, CaBP3, calsequestrin like protein, and endoplasmic reticulum resident protein 60 (ERp60) is a protein that in humans is encoded by the CALR gene. Calreticulin is a multifunctional soluble protein that binds Ca2+ ions (a second messenger in signal transduction), rendering it inactive. The Ca2+ is bound with low affinity, but high capacity, and can be released on a signal (see inositol trisphosphate). Calreticulin is located in storage compartments associated with the endoplasmic reticulum and is considered an ER resident protein. is considered to be the same as calreticulin by some sources.
Функция
Калретикулин бұрыс бүгілген белоктарға байланысып, олардың эндоплазмалық тордан Гольги аппаратына экспортталуына кедергі жасайды. Сапаны бақылаушы ұқсас молекулалық шаперон – кальнексин де ерігіш белоктарға кальретикулин сияқты қызмет атқарады, бірақ ол мембранаға байланысқан белок. Кальнексин мен кальретикулиннің екеуі де терминальді глюкоза қалдықтарын қамтитын олигосахаридтерге байланысу функциясын атқарады, осылайша оларды ыдырауға бағыттайды. Калретикулин мен Кальнексиннің көмірсуларға байланысу қабілеті оларды лектин белоктар отбасымен байланыстырады. Жасушаның қалыпты қызметінде N-байланысты гликозилдеу кезінде қосылған олигосахаридтерден глюкоза қалдықтарын алып тастау белокты өңдеу процесінің бір бөлігі болып табылады. Егер "қадағалаушы" ферменттер қалдықтардың дұрыс бүгілмегенін анықтаса, rER ішіндегі белоктар глюкоза қалдықтарын қайта қосады, осылайша басқа кальретикулин/кальнексин осы белоктармен байланысып, Гольгиге өтуіне кедергі келтіреді. Бұл бұрыс бүгілген белоктарды ыдырауға бағыттайтын жолға түсіреді. Трансгенді егеуқұйрықтарды зерттеулер кальретикулиннің жүрек эмбрионасының даму кезінде маңызды ген екенін көрсетті. Калретикулин мен кальнексин де МНҚ I класты белоктардың өндірілуінде маңызды рөл атқарады. Жаңа синтезделген МНҚ I класты α- тізбектері эндоплазмалық торға енгенде, кальнексин оларға байланысып, жартылай бүгілген күйде ұстайды. β2 микроглобулин пептидтік жүктеу кешеніне (PLC) байланысқаннан кейін, кальретикулин (ERp57-мен бірге) МНҚ I класты белокты басқару жұмысын қолға алады, ал тапазин кешенді антигенді өңдеумен (TAP) байланысты тасымалдаушы кешенімен байланыстырады. Бұл байланыс МНҚ I класты жасуша бетінде антигенді байланыстыруға дайындайды.
Calreticulin binds to misfolded proteins and prevents them from being exported from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus. A similar quality control molecular chaperone, calnexin, performs the same service for soluble proteins as does calreticulin, however it is a membrane bound protein. Both proteins, calnexin and calreticulin, have the function of binding to oligosaccharides containing terminal glucose residues, thereby targeting them for degradation. Calreticulin and Calnexin's ability to bind carbohydrates associates them with the lectin protein family. In normal cellular function, trimming of glucose residues off the core oligosaccharide added during N linked glycosylation is a part of protein processing. If "overseer" enzymes note that residues are misfolded, proteins within the rER will re add glucose residues so that other calreticulin/calnexin can bind to these proteins and prevent them from proceeding to the Golgi. This leads these aberrantly folded proteins down a path whereby they are targeted for degradation. Studies on transgenic mice reveal that calreticulin is a cardiac embryonic gene that is essential during development. Calreticulin and calnexin are also integral in the production of MHC class I proteins. As newly synthesized MHC class I α chains enter the endoplasmic reticulum, calnexin binds on to them retaining them in a partly folded state. After the β2 microglobulin binds to the peptide loading complex (PLC), calreticulin (along with ERp57) takes over the job of chaperoning the MHC class I protein while the tapasin links the complex to the transporter associated with antigen processing (TAP) complex. This association prepares the MHC class I to bind an antigen for presentation on the cell surface.
Транскрипцияны реттеу
Калретикулин ядрода да табылады, бұл оның транскрипцияны реттеуде қатысуы мүмкін екенін көрсетеді. Калретикулин ядролық рецепторлар суперотбасының ДНК-мен байланысатын доменіндегі аминқышқылдар тізбегіне өте ұқсас KLGFFKR синтетикалық пептидімен байланысады. Калретикулиннің амин-терминалы глюкокортикоид рецепторының ДНК-мен байланысатын доменімен өзара әрекеттеседі және рецептордың оның арнайы глюкокортикоидты жауап элементіне байланысуына кедергі келтіреді. Калретикулин андроген рецепторының гормонға сезімтал ДНК элементіне байланысуын тежей алады, сондай-ақ андроген рецепторы және ретиноид қышқылы рецепторының транскрипциялық белсенділігін тірі организмде (in vivo), әрі ретиноид қышқылының нәтижесінде болатын нейрондық дифференциацияны тежеуге қабілетті. Осылайша, калретикулин ядролық гормон рецепторларының ген транскрипциясын реттеудегі маңызды модулятор болып табылады.
Calreticulin is also found in the nucleus, suggesting that it may have a role in transcription regulation. Calreticulin binds to the synthetic peptide KLGFFKR, which is almost identical to an amino acid sequence in the DNA binding domain of the superfamily of nuclear receptors. The amino terminus of calreticulin interacts with the DNA binding domain of the glucocorticoid receptor and prevents the receptor from binding to its specific glucocorticoid response element. Calreticulin can inhibit the binding of androgen receptor to its hormone responsive DNA element and can inhibit androgen receptor and retinoic acid receptor transcriptional activities in vivo, as well as retinoic acid induced neuronal differentiation. Thus, calreticulin can act as an important modulator of the regulation of gene transcription by nuclear hormone receptors.
Клиникалық маңызы
Калретикулин жүйелі қызыл жегі және Шёгрен синдромымен ауырған, анти-Ro/SSA антиденелері бар пациенттердің организмдерінің белгілі бір аймақтарындағы антиденелерге байланысады. Жүйелі қызыл жегі анти-кальретикулин аутоантителоларының деңгейінің жоғарылауымен байланысты, бірақ кальретикулин Ro/SS A антигені емес. Алдыңғы зерттеулерде кальретикулин Ro/SS A антигені деп аталған, бірақ бұл кейіннен жоққа шығарылды. Адам кальретикулиніне қарсы аутоантителоларының жоғары деңгейі IgG және IgM кластарының толық туа біткен жүрек блокадасы бар нәрестелерде кездеседі. 2013 жылы екі топ JAK2-теріс/MPL-теріс эссенциалдық тромбоцитемия және бастапқы миелофиброзбен ауырған пациенттердің көпшілігінде кальретикулин мутацияларын анықтады, бұл CALR мутацияларын миелопролиферативтік ауруларда екінші жиі кездесетін мутацияға айналдырды. Барлық мутациялар (қосылулар немесе жойылулар) соңғы экзонға әсер етті, нәтижесінде алынған белоктың оқу тізбегі бұзылып, жаңа терминалдық пептид пайда болып, эндоплазмалық ретикулумның KDEL ұстап тұру сигналы жойылды.
Calreticulin binds to antibodies in certain area of systemic lupus and Sjögren patients that contain anti Ro/SSA antibodies. Systemic lupus erythematosus is associated with increased autoantibody titers against calreticulin, but calreticulin is not a Ro/SS A antigen. Earlier papers referred to calreticulin as an Ro/SS A antigen, but this was later disproven. Increased autoantibody titer against human calreticulin is found in infants with complete congenital heart block of both the IgG and IgM classes. In 2013, two groups detected calreticulin mutations in a majority of JAK2 negative/MPL negative patients with essential thrombocythemia and primary myelofibrosis, which makes CALR mutations the second most common in myeloproliferative neoplasms. All mutations (insertions or deletions) affected the last exon, generating a reading frame shift of the resulting protein, that creates a novel terminal peptide and causes a loss of endoplasmic reticulum KDEL retention signal.
Қатерлі ісікке әсері
Калретикулин (CRT) көптеген қатерлі жасушаларда өрнектеледі және макрофагтардың қауіпті қатерлі жасушаларды қоректенуіне (фагоцитозға) көмектеседі. Көптеген жасушалардың жойылмауының себебі CD47 сигналы бар тағы бір молекуланың болуында, ол CRT-ні тежеп тұрады. Сондықтан CD47-ні тежеуші антиденелер қатерлі ісікке қарсы ем ретінде пайдалы болуы мүмкін. Миелоидты лейкемия және Ходжкин емес лимфома модельдерінде CD47-ге қарсы антиденелер қатерлі жасушаларды жоюда тиімді болды, ал қалыпты жасушаларға ешқандай әсер етпеді.
Calreticulin (CRT) is expressed in many cancer cells and plays a role to promote macrophages to engulf hazardous cancerous cells. The reason why most of the cells are not destroyed is the presence of another molecule with signal CD47, which blocks CRT. Hence antibodies that block CD47 might be useful as a cancer treatment. In mice models of myeloid leukemia and non Hodgkin lymphoma, anti CD47 were effective in clearing cancer cells while normal cells were unaffected.
Өзара әрекеттесулер
Калретикулин Перфоринмен және NK2 homeobox 1-мен өзара әрекеттесетіні көрсетілген.
Calreticulin has been shown to interact with Perforin and NK2 homeobox 1.