Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Homo sapiens-те кездесетін сүтқоректілердің ақуызы – акрозин, протеаза ретінде әрекет ететін ас қорыту ферменті. Адамда акрозин ACR генімен кодталады. Акрозин акрозомалық реакция нәтижесінде сперматозоидтардың акрозомасынан шығарылады. Ол зона пеллюцидаға енуге көмектеседі.
Mammalian protein found in Homo sapiens
Acrosin is a digestive enzyme that acts as a protease. In humans, acrosin is encoded by the ACR gene. Acrosin is released from the acrosome of spermatozoa as a consequence of the acrosome reaction. It aids in the penetration of the Zona Pellucida.
Фермент механизмі
Акрозин – трипсинге ұқсас белгілілігі бар, типтік серин протеиназасы. Реакция әдеттегі серин протеаза механизмі бойынша өтеді. Біріншіден, His 57, Ser 195-ті депротондықтап, оны нуклеофил ретінде жұмыс істеуге мүмкіндік береді. Депротонды Ser 195 пептидтің карбонил көміртегімен реакцияласып, тетраэдрлік аралық күйін қалыптастырады. Содан кейін тетраэдрлік аралық күй құлдырап, H2N R1 тобы бөлінеді, ол His 57 арқылы протонды болады. Соңында, His 57 су молекуласын депротондықтайды, ол карбонил көміртегімен ұқсас реакция арқылы нуклеофил ретінде жұмыс істей алады. Тетраэдрлік аралық күйдің ыдырауынан Ser 195 тобы бөлінеді, ол His 57 арқылы протонды болады, нәтижесінде барлық қалдықтар катализдік күйіне оралып, бұрын пептидтік байланыс болған жерде карбоксил қышқылы түзіледі.
Acrosin is a typical serine proteinase with trypsin like specificity. The reaction proceeds according to the usual serine protease mechanism. First, His 57 deprotonates Ser 195, allowing it to serve as a nucleophile. Deprotonated Ser 195 then reacts with the carbonyl carbon of a peptide, forming a tetrahedral intermediate. The tetrahedral intermediate then collapses, resulting in an H2N R1 leaving group, which is protonated through His 57. Finally, His 57 deprotonates a water molecule, which can then serve as a nucleophile by similarly reacting with the carbonyl carbon. Collapse of the tetrahedral intermediate then results in a Ser 195 leaving group, which is protonated through His 57, resulting in all residues returned to their pre catalytic state, and a carboxylic acid where there was previously a peptide bond.
Биологиялық қызметі
Акрозин – жетілген сперматозоидтардың акросомасындағы басты протеиназа. Ол акросомада проакрозин түрінде сақталады. Стимулданған кезде акросома өз құрамын зона пеллюцидаға босатады. Бұл реакциядан кейін протеазаның зимогендік түрі белсенді түріне, β-акрозинге айналады. Белсенді фермент зона пеллюциданың лизисіне қатысады, осылайша сперматозоидтың жұмыртқаның ең ішкі гликопротеин қабаттарынан өтуіне көмектеседі. Сондықтан, кейбір ғалымдар акросомалық реакциядан кейін акросомалық құрамының таралуына көмектесетінін айтады, ал басқалары сперматозоид пен зона пеллюцида арасындағы екіншілік байланыс ретіндегі рөлін көрсетеді. Екіншілік байланыс гипотезасы бойынша, акрозин зона пеллюцидадағы молекулаларға байланысып, сперматозоидты жұмыртқаға бекіте алады. Бұл "бекіту" сперматозоидтың қозғалыс күші арқасында енуді қамтамасыз етеді. Акрозиннің реттелуі С протеинінің ингибиторы (PCI) арқылы жүзеге асады. PCI ерлердің репродуктивтік жолында қан плазмасынан 40 есе жоғары концентрацияда табылады. PCI акрозиннің протеолитикалық активтілігін тежейтіні дәлелденген.
Acrosin is the major proteinase present in the acrosome of mature spermatozoa. It is stored in the acrosome in its precursor form, proacrosin. Upon stimulus, the acrosome releases its contents onto the zona pellucida. After this reaction occurs, the zymogen form of the protease is then processed into its active form, β acrosin. The active enzyme then functions in the lysis of the zona pellucida, thus facilitating penetration of the sperm through the innermost glycoprotein layers of the ovum. Thus, some argue for its role in assisting in the dispersal of acrosomal contents following the acrosome reaction, while others demonstrate evidence for its role as a secondary binding protein between the spermatozoa and zona pellucida. Under the secondary binding protein hypothesis, acrosin could serve a role in binding to molecules on the zona pellucida, tethering the spermatozoa to the egg. This "tethering" would ensure penetration due to the applied motile force of the spermatozoa. Acrosin regulation has been found to occur through protein C inhibitor (PCI). PCI is present in the male reproductive tract at 40x higher concentrations than in blood plasma. PCI has been demonstrated to inhibit the proteolytic activity of acrosin.
Құрылымы
β акрозин шошқа, бұқа, егеуқұйрық, гинея шошқасы, тышқан және адам изоформалары арасында жоғары дәрежеде реттілік сәйкестік (70-80%) көрсетеді. S1 қалтасы акрозиннің Arg және Lys субстраттарына қатысты таңдаулылығын реттейді, ал сақталған Trp 215 байланыс орнының кіреберісіне "қақпашы" ретінде қызмет ететін аминқышқылы болып табылады. Бұл құрылымдық ерекшелік екіншілік байланыс протеині гипотезасымен сәйкес келеді, себебі заряд-заряд арасындағы өзара әрекеттесулер белдік зона пеллюциданы "бейіштеу" кешенін тұрақтандыруы мүмкін. Сонымен қатар, сурамин – полисульфатталған препарат (маңызды теріс зарядқа ие) сперматозоидтың зона пеллюцидаға байланысуын тежейтіні анықталды, бұл да осы құрылымдық гипотезаны қуаттайды.
β acrosin demonstrates a high degree of sequence identity (70 80%) between boar, bull, rat, guinea pig, mouse, and human isoforms. The S1 pocket regulates acrosin's specificity for Arg and Lys substrates, with a conserved Trp 215 serving as a "gatekeeper" residue for the binding site entrance. This structural feature is consistent with the secondary binding protein hypothesis, as charge charge interactions would stabilize a protein zona pellucida "tethering" complex. Further consistent with this structural hypothesis is the knowledge that suramin a polysulfated drug (with substantial corresponding negative charge) has been found to inhibit sperm zona pellucida binding.
Аурулар мен фармацевтикалық маңыздылығы
Бір зерттеуде егешқұйрықтарда акрозиннің zona pellucida қабығына ену үшін қажетті компонент емес екендігі көрсетілсе, ал адамдарда жүргізілген басқа зерттеулер акросомалық протеиназа белсенділігінің төмендеуі мен сүйексіздік арасындағы байланысты көрсетті. Басқа зерттеу топтары акрозин белсенділігі мен сперматозоидтардың қозғалғыштығы арасындағы маңызды корреляцияны анықтады. Қоян моделінде акрозин мен гиалуронидазалардың белгілі тежегіші – тетрадецил натрий сульфатын бөлетін ішкі жатырлық контрацепциялық құрал толық контрацепциялық эффект көрсетті. Оның нақты әрекет ету механизмі толыққанды түсіндірілмегенімен, акрозин контрацепциялық препараттар үшін жаңа нысана ретінде танылуы мүмкін. Акрозин өзінің орналасуы мен жоғары жасушалық ерекшелігіне байланысты бірегей түрде дәрілік нысана болып табылады. Осылайша, акрозин тежегіштерін жасау ішкі жатырлық контрацепциялық құралдарды қолдану арқылы ерлер үшін қауіпсіз, қайтымды контрацепцияның немесе әйелдер үшін контрацепцияның негізін құруға мүмкіндік береді. Бұл акрозин тежегіштерінің HIV жұқтырудың алдын алудағы тиімді агенттер ретіндегі қосымша рөлін көрсетеді.
While one study which utilized mice models indicated that acrosin is not a necessary component of zona pellucida penetration, other studies in humans have shown an association between low acrosomal proteinase activity and infertility. Other research groups have demonstrated a significant correlation between acrosin activity and sperm motility. In rabbit models, an intravaginal contraceptive device that secreted tetradecyl sodium sulfate, a known inhibitor of acrosin and hyaluronidases, had a complete contraceptive effect. Although its exact mechanism of action is not entirely clear, acrosin could thus serve as a novel target for contraceptive agents. Acrosin may represent as a uniquely druggable target due to its location and high cellular specificity. Thus, developing inhibitors of acrosin could provide the basis for safe, reversible male contraceptives, or female contraceptives through the use of intravaginal contraceptive devices. This suggests the further role of acrosin inhibitors as potentially viable agents in the prevention of HIV transmission.