Тармақты полимерлік молекулалар: Дендримерлер мен олардың синтезі

Кіріспе

Жоғары реттелген, тармақталған полимерлік молекула

Дендримерлер – жоғары реттелген, тармақталған полимерлік молекулалар. Дендримердің синонимдеріне арборолдар және каскадты молекулалар жатады. Әдетте, дендримерлер өзекшеге қатысты симметриялы болады және көбінесе сфералық үш өлшемді құрылымға ие. "Дендрон" сөзі де жиі кездеседі. Дендрон әдетте фокус нүктесі немесе өзек деп аталатын химиялық тұрғыдан анықталатын бір топты қамтиды. Дендрондар мен дендримерлердің арасындағы айырмашылық жоғарғы суретте көрсетілген, бірақ бұл терминдер көбінесе бір-бірінің орнына қолданылады. Алғашқы дендримерлерді 1978 жылы Фриц Вёгтле, 1981 жылы Allied Corporation компаниясында Р.Г. Денкевальтер, 1983 және 1985 жылдары Dow Chemical компаниясында Дональд Томалиа, ал 1985 жылы Джордж Р. Ньюком дивергентті синтез әдістерімен жасады. 1990 жылы Крейг Хокер және Жан Фреше конвергентті синтетикалық тәсілді енгізді. Дендримерлердің танымалдылығы артып, 2005 жылға қарай 5000-нан астам ғылыми мақалалар мен патенттер жарық көрді.

Қасиеттері

Дендриттік молекулалар құрылымдық тұғырлығымен сипатталады. Дендримерлер мен дендрондар монодисперсті және әдетте өте симметриялық, шар тәрізді қосылыстар болып табылады. Дендриттік молекулалар саласын шамамен төмен және жоғары молекулалық салмақты түрлерге бөлуге болады. Бірінші санатқа дендримерлер мен дендрондар кіреді, ал екіншісіне – дендронды полимерлер, гипертараптанған полимерлер және полимерлік щеткалар жатады. Дендримерлердің қасиеттеріне молекулалық беттегі функционалдық топтар әсер етеді, бірақ ішкі функционалдығы бар дендримерлердің де мысалдары бар. Функционалдық молекулалардың дендриттік қапталуы белсенді ортақты оқшаулауға мүмкіндік береді, бұл құрылым биоматериалдардағы белсенді ортақтықтарды имитациялайды. Сонымен қатар, дендримерлерді полимерлердің көпшілігінен айырып, оларды зарядталған бөлшектермен немесе басқа гидрофильді топтармен функционалдастыру арқылы суда ерігіш етуге болады. Дендримерлердің басқа да бақыланатын қасиеттері: уыттылық, кристалдық құрылым, тектодендримерлердің түзілуі және хиральдылық. Дендримерлерде бір ғана беткі функционалдық топ болуы мүмкін, немесе бетінде бірнеше функционалдық топтарға мүмкіндік беру үшін модификациялануы мүмкін.

Синтез

Алғашқы дендримерлердің бірі, Ньюкоме дендримері, 1985 жылы синтезделген. Бұл макромолекула сондай-ақ арборол деп белгілі. Сурет арборолдың алғашқы екі буынының механизмін дивергенттік жолмен (төменде талқыланатын) көрсетеді. Синтез 1-бромпентанды диметилформамид пен бензолдағы триэтил натрий метантрикарбоксилатымен нуклеофилдік орынбасу арқылы басталады. Содан кейін эфирлік топтар литий-алюминий гидридімен триолға дейін тотығып кешіріледі. Тізбек ұштарының белсендірілуі тосил хлориді мен пиридин көмегімен спирттік топтарды тосилат топтарына айналдыру арқылы жүзеге асырылды. Тосил тобы трикарбоксилатпен тағы бір реакцияда шығып кететін топ ретінде қызмет етті, нәтижесінде екінші буын пайда болды. Осы екі қадамды қайталау арқылы арборолдың жоғары буындарына қол жеткізіледі. Биоүйлесімді бис-МФА дендримерлерін сатумен айналысады, ал Dendritech PAMAM дендримерлерін килограммдық көлемде өндіретін жалғыз компания болып табылады. NanoSynthons, LLC (Маунт-Плезант, Мичиган, АҚШ) PAMAM дендримерлерін және басқа да эксклюзивті дендримерлерді өндіреді.

Түрлі әдістер

Дендример көпфункционалды өзектен құрастырылады, ол реакциялар сериясы арқылы, көбінесе Майкл реакциясы арқылы сыртқа қарай кеңейтіледі. Дендримерде қателерді болдырмау үшін реакцияның әрбір қадамын толық аяқтау қажет, әйтпесе кейбір тармақтары басқаларына қарағанда қысқа болатын «кейінгі буын» пайда болуы мүмкін. Мұндай қоспалар дендримердің функционалдылығы мен симметриясына әсер етуі мүмкін, бірақ оларды тазарту өте қиын, себебі мінсіз және кемшілікті дендримерлердің салыстырмалы мөлшерінің айырмасы өте шағын. Дендримерлер «клик» химиясы арқылы, Дильс-Альдер реакцияларын, тиол-ен және тиол-ин реакцияларын, сондай-ақ азид-алкин реакцияларын қолдана отырып дайындалды. Дендример синтезіндегі осы химияны зерттеу арқылы көптеген мүмкіндіктер ашылады.

Қолданбалар

Дендримерлерді қолдану көбінесе дендример бетінде басқа химиялық түрлерді қосып (конъюгациялау) жасауды қамтиды, олар анықтаушы агенттер (мысалы, бояғыш молекуласы), туыстық лигандтар, бағытталған компоненттер, радиoligandтар, бейнелеу агенттері немесе фармацевтикалық белсенді заттар ретінде жұмыс істей алады. Дендримерлердің осы қолданыстарға зор потенциалы бар, себебі олардың құрылымы көп валентті жүйелерге алып келуі мүмкін. Яғни, бір дендример молекуласында белсенді затқа қосылу үшін жүздеген мүмкін орын бар. Зерттеушілер дендриттік ортаның гидрофобтық қасиетін пайдаланып, синтетикалық тұрғыдан қиын өнімдерді алуға арналған фотохимиялық реакцияларды жүргізуді көздеді. Карбон қышқылы және фенол тоқтатылған, суда еритін дендримерлер олардың дәрі-дәрмек жеткізудегі және ішкі кеңістіктерінде химиялық реакцияларды жүргізудегі пайдалылығын анықтау үшін синтезделді. Бұл зерттеушілерге бағытталған молекулаларды және дәрілік молекулаларды бір дендримерге қосуға мүмкіндік береді, бұл дәрілердің сау жасушаларға тигізетін жағымсыз әсерлерін азайтуы мүмкін. Дендримерлер ерітіндіштік агент ретінде де қолданылуы мүмкін. 1980-ші жылдардың ортасында енгізілгеннен бері, дендример архитектурасының бұл жаңа класы «хост-мезман» химиясы үшін маңызды кандидат болып табылады. Гидрофобтық ядросы және гидрофильдік шеті бар дендримерлер мицелла сияқты мінез-құлық көрсетеді және ерітіндіде контейнерлік қасиеттерге ие. Дендримерлерді мономолекулалық мицелла ретінде қолдану идеясын 1985 жылы Ньюком ұсынған. Бұл аналогия дендримерлердің ерітіндіштік агенттер ретіндегі пайдалылығын көрсетті. Фармацевтикалық өнеркәсіпте қолданылатын дәрілердің көпшілігі гидрофобтық табиғатқа ие, және осы қасиет, әсіресе, препараттарды жасау кезінде қиындықтар тудырады. Дәрілердің бұл кемшілігін дендримерлік мүжілгемен (scaffolding) жақсартуға болады, оны дәрілерді капсулалау және еріту үшін қолдануға болады, себебі мұндай мүжілгелер сумен кең ауқымды сутекті байланысқа түсуге қабілетті. Дендример зертханалары дендримердің ерітіндіштік қасиеттерін өзгертуге, дәрі-дәрмек жеткізу үшін дендримерлерді зерттеуге және нақты тасымалдаушыларды бағыттауға тырысады. Дендримерлерді фармацевтикалық қолданыстарда пайдалану үшін, олар нарыққа шығу үшін қажетті реттеуші кедергілерді еңсеруі керек. Осы мақсатқа жетуге арналған дендримерлік мүжілгелердің бірі – полиэтоксиэтилглицинамид (PEE G) дендримері. Бұл дендримерлік мүжілге жоғары HPLC тазалығына, тұрақтылығына, суда еритін қасиетіне және төменгі уыттылыққа ие екендігі көрсетілген.

Applications of dendrimers typically involve conjugating other chemical species to the dendrimer surface that can function as detecting agents (such as a dye molecule), affinity ligands, targeting components, radioligands, imaging agents, or pharmaceutically active compounds. Dendrimers have very strong potential for these applications because their structure can lead to multivalent systems. In other words, one dendrimer molecule has hundreds of possible sites to couple to an active species. Researchers aimed to utilize the hydrophobic environments of the dendritic media to conduct photochemical reactions that generate the products that are synthetically challenged. Carboxylic acid and phenol terminated water soluble dendrimers were synthesized to establish their utility in drug delivery as well as conducting chemical reactions in their interiors. This might allow researchers to attach both targeting molecules and drug molecules to the same dendrimer, which could reduce negative side effects of medications on healthy cells. Dendrimers can also be used as a solubilizing agent. Since their introduction in the mid 1980s, this novel class of dendrimer architecture has been a prime candidate for host–guest chemistry. Dendrimers with hydrophobic core and hydrophilic periphery have shown to exhibit micelle like behavior and have container properties in solution. The use of dendrimers as unimolecular micelles was proposed by Newkome in 1985. This analogy highlighted the utility of dendrimers as solubilizing agents. The majority of drugs available in pharmaceutical industry are hydrophobic in nature and this property in particular creates major formulation problems. This drawback of drugs can be ameliorated by dendrimeric scaffolding, which can be used to encapsulate as well as to solubilize the drugs because of the capability of such scaffolds to participate in extensive hydrogen bonding with water. Dendrimer labs are trying to manipulate dendrimer's solubilizing trait, to explore dendrimers for drug delivery and to target specific carriers. For dendrimers to be able to be used in pharmaceutical applications, they must surmount the required regulatory hurdles to reach market. One dendrimer scaffold designed to achieve this is the polyethoxyethylglycinamide (PEE G) dendrimer. This dendrimer scaffold has been designed and shown to have high HPLC purity, stability, aqueous solubility and low inherent toxicity.

Дәрілік заттар жеткізу

Полимерлік тасымалдаушыларды қолдана отырып, өзгертілмеген табиғи өнімдерді жеткізу әдістеріне кеңінен қызығушылық танылады. Дендримерлер гидрофобты қосылыстарды қапсулалау және қатерлі ісікке қарсы препараттарды жеткізу үшін зерттелген. Дендримерлердің физикалық қасиеттері, оның ішінде монодисперстілігі, суда ерігіштігі, қапсулалау қабілеті және функционалдауға болатын шеткі топтардың көп саны осы макромолекулаларды дәрі жеткізу құралдары ретінде пайдалануға ыңғайлы етеді.

Дендримерлік химиялық модификациялардың дәрілік заттардың берілуіндегі рөлі

Дендримерлер кең ауқымда химиялық модификацияларға ұшыратуға болатындықтан, ерекше тиімді дәрі жеткізу құрылғылары болып табылады, бұл in vivo жарамдылығын арттырып, нақты нысанаға бағытталған дәрі жеткізуге мүмкіндік береді. Дендримерге дәріні қосу (1) дендримердің сыртқы бетіне коваленттік байланыс немесе конъюгация арқылы дендримерлік продәрі құрастыру, (2) зарядталған сыртқы функционалдық топтарға иондық координация, немесе (3) дендримерлік продәрінің супермолекулалық жиналуы арқылы дәріні мицелла сияқты капсулалау арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. Дендримерлік продәрі құрылымында, дәрінің дендримерге байланысуы қажетті босату кинетикасына байланысты тікелей немесе линкер арқылы болуы мүмкін. Мұндай линкер pH-қа сезімтал, фермент катализді немесе дисульфидтік көпір болуы мүмкін. Дендримерлер үшін қол жетімді терминалдық функционалдық топтардың кең ауқымы көптеген түрлі линкер химиясына мүмкіндік береді, бұл жүйеде тағы бір реттелетін компонентті қамтамасыз етеді. Линкер химиясы үшін қарастырылатын негізгі параметрлер: (1) нысанаға жеткенде босату механизмі, ол жасуша ішінде немесе белгілі бір орган жүйесінде болсын, (2) липофильді дәрілердің дендримерге бүктелуін болдырмау үшін дәрі-дендример аралық қашықтығы, және (3) линкердің ыдырауы және босатылғаннан кейін дәрілердегі іздік өзгерістер. Полиэтиленгликоль (PEG) дендримерлердің беткі зарядын және циркуляция уақытын өзгерту үшін жиі қолданылатын модификация болып табылады. Беткі заряд дендримерлердің биологиялық жүйелермен өзара әрекеттесуіне әсер етуі мүмкін, мысалы, аниондық зарядталған жасуша мембраналарымен өзара әрекеттесуге бейім амин-терминалды модификацияланған дендримерлер. Кейбір in vivo зерттеулер поликатиондық дендримерлердің мембраналық өткізгіштігі арқылы цитотоксикалық екенін көрсетті, бұл құбылысты амин тобына PEG-илендіру қақпақшаларын қосу арқылы ішінара жеңілдетуге болады, нәтижесінде цитотоксикалық әсері төмендеп, қызыл қан клеткаларының гемолизі азаяды. Сонымен қатар, зерттеулер дендримерлердің PEG-илендірілуі жоғары дәрі жүктемесіне, дәрінің баяу босатылуына, in vivo ұзақ циркуляция уақытына және PEG модификацияланбаған аналогтарға қарағанда төмен токсикалық әсерге әкелетінін анықтады. Дендримерлерді антидене арқылы жасушалық нысаналарға бағыттау да дәріні нысанаға бағытталған жеткізуге үміт береді. Эпидермалық өсу факторы рецепторлары (EGFR) ми ісіктерінде жиі жоғары экспрессияланғандықтан, EGFR дәріні нақты нысанаға бағытталған жеткізу үшін ыңғайлы нысана болып табылады. Қатерлі жасушаларға борды жеткізу нейтронды ұстау терапиясының тиімділігі үшін маңызды, бұл қатерлі жасушаларда бордың жоғары концентрациясын және сау жасушаларда төмен концентрацияны қажет ететін емдеу әдісі. EGFR-ге бағытталған моноклональды антиденемен конъюгацияланған борланған дендримерлер тышқандарда борды қатерлі жасушаларға жеткізу үшін қолданылды. Нанобөлшек дендримерлерді пептидтермен модификациялау колоректальдық (HCT 116) қатерлі жасушаларын нысанаға бағытталған жоюда да сәтті болды. Нысаналы пептидтер нақты нысанаға немесе жасушаға бағытталған жеткізу үшін пайдаланылуы мүмкін, және бұл пептидтер дендримерлермен жұптасқанда нысанаға бағыттау ерекшелігін арттырады. Атап айтқанда, гемцитабинмен жүктелген YIGSR CMCht/PAMAM, дендримерлік нанобөлшектердің бірегей түрі, осы қатерлі жасушаларда нысанаға бағытталған өлімге әкеледі. Бұл дендримердің ламинин рецепторларымен селективті өзара әрекеттесуі арқылы жүзеге асырылады. Пептид дендримерлерін болашақта қатерлі жасушаларды дәл нысанаға алу және химиотерапиялық агенттерді жеткізу үшін қолдануға болады. Дендримерлердің жасушалық сіңіру механизмін химиялық нысанаға бағытталған модификациялар арқылы да реттеуге болады. Модификацияланбаған PAMAM G4 дендримері сұйық фаза эндоцитозы арқылы белсендірілген микроглияға сіңіріледі. Керісінше, гидроксилді PAMAM G4 дендримерлерінің маннозаға модификациясы интернализация механизмын манноза рецепторы (CD206) медиацияланған эндоцитозға өзгертуге мүмкіндік берді. Сонымен қатар, манноза модификациясы қояндардағы қалған денедегі биологиялық таралуын өзгертуге мүмкіндік берді.

Dendrimers are particularly versatile drug delivery devices due to the wide range of chemical modifications that can be made to increase in vivo suitability and allow for site specific targeted drug delivery. Drug attachment to the dendrimer may be accomplished by (1) a covalent attachment or conjugation to the external surface of the dendrimer forming a dendrimer prodrug, (2) ionic coordination to charged outer functional groups, or (3) micelle like encapsulation of a drug via a dendrimer drug supramolecular assembly. In the case of a dendrimer prodrug structure, linking of a drug to a dendrimer may be direct or linker mediated depending on desired release kinetics. Such a linker may be pH sensitive, enzyme catalyzed, or a disulfide bridge. The wide range of terminal functional groups available for dendrimers allows for many different types of linker chemistries, providing yet another tunable component on the system. Key parameters to consider for linker chemistry are (1) release mechanism upon arrival to the target site, whether that be within the cell or in a certain organ system, (2) drug dendrimer spacing so as to prevent lipophilic drugs from folding into the dendrimer, and (3) linker degradability and post release trace modifications on drugs. Polyethylene glycol (PEG) is a common modification for dendrimers to modify their surface charge and circulation time. Surface charge can influence the interactions of dendrimers with biological systems, such as amine terminal modified dendrimers which have a propensity to interact with cell membranes with anionic charge. Certain in vivo studies have shown polycationic dendrimers to be cytotoxic through membrane permeabilization, a phenomenon that could be partially mitigated via addition of PEGylation caps on amine groups, resulting in lower cytotoxicity and lower red blood cell hemolysis. Additionally, studies have found that PEGylation of dendrimers results in higher drug loading, slower drug release, longer circulation times in vivo, and lower toxicity in comparison to counterparts without PEG modifications. Antibody mediated targeting of dendrimers to cell targets has also shown promise for targeted drug delivery. As epidermal growth factor receptors (EGFRs) are often overexpressed in brain tumors, EGFRs are a convenient target for site specific drug delivery. The delivery of boron to cancerous cells is important for effective neutron capture therapy, a cancer treatment which requires a large concentration of boron in cancerous cells and a low concentration in healthy cells. A boronated dendrimer conjugated with a monoclonal antibody drug that targets EGFRs was used in rats to successfully deliver boron to cancerous cells. Modifying nanoparticle dendrimers with peptides has also been successful for targeted destruction of colorectal (HCT 116) cancer cells in a co culture scenario. Targeting peptides can be used to achieve site or cell specific delivery, and it has been shown that these peptides increase in targeting specificity when paired with dendrimers. Specifically, gemcitabine loaded YIGSR CMCht/PAMAM, a unique kind of dendrimer nanoparticle, induces a targeted mortality on these cancer cells. This is performed via selective interaction of the dendrimer with laminin receptors. Peptide dendrimers may be employed in the future to precisely target cancer cells and deliver chemotherapeutic agents. The cellular uptake mechanism of dendrimers can also be tuned using chemical targeting modifications. Non modified PAMAM G4 dendrimer is taken up into activated microglia by fluid phase endocytosis. Conversely, mannose modification of hydroxyl PAMAM G4 dendrimers was able to change the mechanism of internalization to mannose receptor (CD206) mediated endocytosis. Additionally, mannose modification was able to change the biodistribution in the rest of the body in rabbits.

Фармакокинетика және фармакодинамика

Дендримерлер дәрілік заттардың фармакокинетикалық және фармакодинамикалық (ФК/ФД) профильдерін толығымен өзгертуге потенциалға ие. Тасымалдаушы ретінде ФК/ФД енді дәрінің өзімен емес, дендримердің орналасуымен, дәрінің босатылуымен және дендримердің экскрециясымен анықталады. ADME қасиеттерін дендримердің мөлшері, құрылымы және беттік сипаттамаларын өзгерту арқылы жоғары дәрежеде реттеуге болады. G9 дендримерлері бауыр мен көкбауырға өте көп бөлінеді, ал G6 дендримерлері кеңірек таралған. Молекулалық салмақ артқан сайын, зәр арқылы шығарылу және плазма арқылы шығарылу төмендейді, ал соңғы жартылай ыдырау кезеңі ұзарады. Химиотерапиялық препаратпен конъюгацияланған PAMAM дендримерлерінің биологиялық қолданылуы егешқұйрықтарда зерттелді; ауыз арқылы енгізілген дендримердің шамамен 9% қан айналымында өзгермеген күйде табылған және дендримердің ішекте ыдырауы минималды болды. Дендримерлерді тамырға енгізу гендерді денедегі әртүрлі органдарға, тіпті ісіктерге жеткізу үшін гендік векторлар ретінде үміткер. Бір зерттеуде тамырға енгізілген PPI дендримерлері мен гендік кешендердің комбинациясы бауырда ген экспрессиясын тудырды, ал тағы бір зерттеуде ұқсас енгізу жануарларда ісіктердің өсуін тоқтатты. Препаратты трансдермальды жеткізудің басты кедергісі – эпидермис. Гидрофобты препараттардың тері қабатына енуі қиын, себебі олар тері майларында күшті бөлінеді. Жақында PAMAM дендримерлері гидрофильділікті арттыру және препараттың теріге енуін қамтамасыз ету үшін НҚҚҚ (NSAID) жеткізуге арналған тасымалдаушылар ретінде қолданылды. Бұл өзгерістер полимерлі трансдермальды күшейткіштер ретінде әрекет етеді, препараттардың тері бөгетінен оңай өтуіне мүмкіндік береді. Дендримерлер дәрі-дәрмектерді жеткізу үшін жаңа офтальмологиялық тасымалдаушылар ретінде де қолданылуы мүмкін, бұл қазіргі уақытта осы мақсатта қолданылатын полимерлерден ерекшеленеді. Вандамме мен Бобек жүргізген зерттеуде PAMAM дендримерлері екі модельді препаратты қоянға офтальмологиялық жеткізу үшін қолданылды және осы жеткізудің көзге тұру уақыты қазіргі биоадгезивті полимерлерге қарағанда теңес және кейбір жағдайларда артық екені анықталды. Бұл нәтижелер препараттардың дендримерлер арқылы жеткізілген кезде олардың белсенділігі мен биологиялық қолданылуының жоғарылағанын көрсетеді. Сонымен қатар, фотополимерленетін, дәрі шығаратын дендример гиалурон қышқылы гидрогельдері тікелей көзге қолданылатын мүйіз қабығының тігістері ретінде қолданылды. Бұл гидрогельді тігістер үйрек моделінде дәстүрлі тігістерден артық тиімділік көрсетті және мүйіз қабығының қабынуын азайтады.

Dendrimers have the potential to completely change the pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) profiles of a drug. As carriers, the PK/PD is no longer determined by the drug itself but by the dendrimer’s localization, drug release, and dendrimer excretion. ADME properties are very highly tunable by varying dendrimer size, structure, and surface characteristics. While G9 dendrimers biodistribute very heavily to the liver and spleen, G6 dendrimers tend to biodistribute more broadly. As molecular weight increases, urinary clearance and plasma clearance decrease while terminal half life increases. The bioavailability of PAMAM dendrimers conjugated to a chemotherapeutic has been studied in mice; it was found that around 9% of dendrimer administered orally was found intact in circulation and that minimal dendrimer degradation occurred in the gut. Intravenous dendrimer delivery shows promise as gene vectors to deliver genes to various organs in the body, and even tumors. One study found that through intravenous injection, a combination of PPI dendrimers and gene complexes resulted in gene expression in the liver, and another study showed that a similar injection regressed the growth of tumors in observed animals. The primary obstacle to transdermal drug delivery is the epidermis. Hydrophobic drugs have a very difficult time penetrating the skin layer, as they partition heavily into skin oils. Recently, PAMAM dendrimers have been used as delivery vehicles for NSAIDS to increase hydrophilicity, allowing greater drug penetration. These modifications act as polymeric transdermal enhancers allowing drugs to more easily penetrate the skin barrier. Dendrimers may also act as new ophthalmic vehicles for drug delivery, which are different from the polymers currently used for this purpose. A study by Vanndamme and Bobeck used PAMAM dendrimers as ophthalmic delivery vehicles in rabbits for two model drugs and measured the ocular residence time of this delivery to be comparable and in some cases greater than current bioadhesive polymers used in ocular delivery. This result indicates that administered drugs were more active and had increased bioavailability when delivered via dendrimers than their free drug counterparts. Additionally, photo curable, drug eluting dendrimer hyaluronic acid hydrogels have been used as corneal sutures applied directly to the eye. These hydrogel sutures have shown efficacy as a medical device in rabbit models that surpasses traditional sutures and minimizes corneal scarring.

Дәрілік препараттарды миға жеткізу

Дендримерлерді дәрі жеткізудің де көптеген дәстүрлі қиын мәселелерді шешуге қабілетті, маңызды мүмкіндіктерді ұсынатыны көрсетілді. Миға дәрі жеткізуде дендримерлер EPR әсерін және қан-ми тосқауылының (ҚМТ) бұзылуын пайдаланып, in vivo жағдайында ҚМТ-ны тиімді түрде кесіп өте алады. Мысалы, гидроксилдік тоқталымды PAMAM дендримерлері мидағы қабынулы макрофагтарға табиғи бағытталатын қабілетке ие, бұл ми параличінің қоян моделінде флуоресцентті белгіленген бейтарап буын дендримерлерін қолдану арқылы расталды. Бұл табиғи бағытталу ми параличі және басқа да нейровоспалительные аурулардан бастап, ми жарақатына және гипотермиялық қан айналымының тоқтауына дейінгі әртүрлі жағдайларда дәрі жеткізуге мүмкіндік берді. Дендримердің миға сіңірілуі қабынудың ауырлығымен және ҚМТ бұзылуымен байланысты, ал ҚМТ бұзылуы дендримердің енуіне ықпал ететін басты фактор деп саналады.

Гендер жеткізу және трансфекция

ДНҚ фрагменттерін клетканың қажетті бөліктеріне жеткізу мүмкіндігі көптеген қиындықтарды қамтиды. Қазіргі зерттеулер дендримерлерді пайдаланып, ДНҚ-ны зақымдамай немесе белсенділігін жоғалтпай гендерді жасушаларға тасымалдау жолдарын табуға бағытталған. ДНҚ-ның құрғату кезіндегі активтілігін сақтау үшін дендример/ДНҚ кешендері суға ерігіш полимерге енгізіліп, содан кейін гендерді трансфекциялауға көмектесу үшін жылдам ыдырайтын функционалды полимерлік қабықтарға жабыстырылды немесе арасына орналастырылды. Осы әдіс негізінде PAMAM дендримерлік/ДНҚ кешендері субстрат арқылы гендерді жеткізу үшін функционалды, биологиялық ыдырайтын полимерлік қабықтарды қаптау үшін қолданылды. Зерттеулер көрсеткендей, жылдам ыдырайтын функционалды полимер жергілікті трансфекция үшін зор потенциалға ие.

Датчиктер

Дендримерлер сенсорларда қолдануға ие. Зерттелген жүйелерге полипропилен имині қолданатын протондық немесе pH сенсорлары, флуоресценциялық сигналдың әлсіреуін анықтау үшін кадмий сульфиді/полипропилен имині тетрагексаконтаамин дендримерлік композиттері, сондай-ақ металл катиондарын фотодетекциялау үшін полипропилен аминінің бірінші және екінші буын дендримерлері кіреді. Дендриттік құрылымдардағы көптеген анықтау және байланысу орындарының болу мүмкіндігіне байланысты осы саладағы зерттеулер кең және үздіксіз жүріп жатыр.

Нанобөлшектер

Дендримерлер монодисперсті металл нанобөлшектерді синтездеуде де қолданылады. Поли(амидоамид), немесе ПАМАМ дендримерлері, дендримердің тармақталу нүктелеріндегі үшінші дәрежелі амин тобының болуына байланысты қолданылады. Металл иондары сулы дендример ерітіндісіне енгізіледі және металл иондары үшінші дәрежелі аминдердегі бос электрон жұбымен кешен түзеді. Кешендесуден кейін иондар нөлдік валенттілік күйіне дейін тотығудан өтеді, нәтижесінде дендример ішінде қапталған нанобөлшек пайда болады. Бұл нанобөлшектердің ені 1,5-тен 10 нанометрге дейін ауытқиды және олар дендримерге қапталған нанобөлшектер деп аталады.

Басқа қолданбалар

Қазіргі заманғы егіншілікте пестицидтер, гербицидтер және инсектицидтердің кең қолданылуын ескере отырып, компаниялар дендримерлерді агрохимиялық заттардың жеткізілуін жақсарту, өсімдіктердің салауатты өсуін қамтамасыз ету және өсімдік ауруларымен күресу үшін де пайдаланады. Дендримерлерді қанның орнына қолдану мүмкіндігі де зерттелуде. Олардың гема миметикалық орталығын қоршаған кеңістіктік көлемі еркін гемаға қарағанда ыдырауды айтарлықтай баяулатады және еркін геманың цитотоксикалық әсерін қажетсіз етеді. Дендриттік функционалды полимер полиамидоамин (PAMAM) ядро-қабық құрылымын, яғни микрокапсулаларды жасау үшін қолданылады және дәстүрлі және жаңаруға жарамды материалдардан жасалған өзін-өзі жазатын жабындарды құрастыруда пайдаланылады. Соңғы кезде полиамидоамин дендримерлерінің әртүрлі буындары фотоэлектрлік құрылғыларда селективті контакт ретінде қолданысқа енгізілді.

Дәрілік заттар жеткізу

Дәрі жеткізу жүйелеріндегі дендримерлер әртүрлі "қонақ-ие" өзара әрекеттесулердің мысалы болып табылады. "Ие" мен "қонақ", яғни дендример мен дәрі арасындағы өзара әрекеттесу гидрофобтық немесе ковалентті болуы мүмкін. "Ие" мен "қонақ" арасындағы гидрофобтық өзара әрекеттесу "қапсулаланған" деп есептеледі, ал ковалентті өзара әрекеттесулер – конъюгацияланған. Дендримерлерді медицинада қолдану дәрінің ерігіштігі мен биожетімділігін арттыру арқылы дәрі жеткізуді жақсартады. Сонымен қатар, дендримерлер жасушалардың сіңіру және нысанаға бағыттау қабілетін арттырып, дәріге қарсы тұруды төмендетеді. ПАМАМ дендримерлеріне капсулаланған түрлі стероид емес қабынуға қарсы препараттардың (НСПЗ) ерігіштігі артады. Бұл зерттеу НСПЗ-дің ерігіштігінің артуы ПАМАМ-дегі беткі амин топтары мен НСПЗ-де кездесетін карбоксил топтары арасындағы электростатикалық өзара әрекеттесуге байланысты екенін көрсетті. Дәрілік заттардағы ароматтық топтар мен дендримердің ішкі қуыстары арасындағы гидрофобтық өзара әсерлесулер ерігіштіктің артуына қосымша үлес қосады. Дәрі дендримердің ішінде капсулаланған кезде оның физикалық және физиологиялық қасиеттері, соның ішінде спецификалық емес әсері мен уыттылығы өзгермейді. Алайда, дендример мен дәрі ковалентті байланысқанда, оны нақты тіндерді нысанаға алу және дәрінің босатылу жылдамдығын бақылау үшін қолдануға болады. Дендример бетінде бірнеше дәріні ковалентті конъюгациялау ерімеушілік мәселесін тудыруы мүмкін. Бұл принцип қатерлі ісікке қарсы емдеуде қолдану үшін де зерттелуде. Бірнеше топ қатерлі ісікке қарсы препараттарды, мысалы: Камптотецин, Метотрексат және Доксорубицинды капсулаға салып отыр. Осы зерттеулердің нәтижелері дендримерлердің сулы ерігіштігін арттыратынын, босатылу жылдамдығын баяулататынын және дәрілердің цитотоксикалық әсерін бақылай алатынын көрсетті.