Дендримеры: Структура, Синтез и Свойства

Введение

Высоко упорядоченная, разветвленная полимерная молекула

Дендримеры – это высоко упорядоченные, разветвленные полимерные молекулы. Синонимами дендримеров являются арборолы и каскадные молекулы. Как правило, дендримеры симметричны относительно ядра и часто имеют сферическую трехмерную морфологию. Слово «дендрон» также часто встречается. Дендрон обычно содержит одну химически адресуемую группу, называемую фокусной точкой или ядром. Различие между дендронами и дендримерами показано на верхней иллюстрации, однако эти термины часто используются как взаимозаменяемые. Первые дендримеры были синтезированы с использованием дивергентного подхода Фрицем Вёгтле в 1978 году, Р. Г. Денкевальтером в компании Allied Corporation в 1981 году, Дональдом Томалией в Dow Chemical в 1983 и 1985 годах, а также Джорджем Р. Ньюкомом в 1985 году. В 1990 году Крейг Хокер и Жан Фреше представили конвергентный подход к синтезу. Популярность дендримеров резко возросла, что привело к публикации более 5000 научных статей и патентов к 2005 году.

Свойства

Для дендритных молекул характерно структурное совершенство. Дендримеры и дендроны – это монодисперсные и обычно высокосимметричные сферические соединения. Область дендритных молекул можно условно разделить на низкомолекулярные и высокомолекулярные соединения. К первой категории относятся дендримеры и дендроны, а ко второй – дендронизированные полимеры, гиперразветвленные полимеры и полимерные щетки. Свойства дендримеров в основном определяются функциональными группами на молекулярной поверхности, однако существуют примеры дендримеров с внутренней функциональностью. Дендритная инкапсуляция функциональных молекул позволяет изолировать активный центр, структура которого имитирует структуру активных центров в биоматериалах. Кроме того, в отличие от большинства полимеров, можно сделать дендримеры водорастворимыми, функционализируя их внешнюю оболочку заряженными частицами или другими гидрофильными группами. К другим контролируемым свойствам дендримеров относятся токсичность, кристалличность, образование тектодендримеров и хиральность. Дендримеры могут иметь одну поверхностную функциональную группу или быть модифицированы для обеспечения наличия множественных функциональных групп на поверхности.

Синтез

Один из первых дендримеров, дендример Ньюкома, был синтезирован в 1985 году. Эта макромолекула также широко известна как арборол. На рисунке показан механизм первых двух поколений арборола, полученный дивергентным методом (описанным ниже). Синтез начинается с нуклеофильного замещения 1-бромопентана триэтилнатрийметанотрикарбоксилатом в диметилформамиде и бензоле. Затем эфирные группы восстанавливаются гидридом лития-алюминия до триола на стадии депротекции. Активация концевых групп достигается путем превращения спиртовых групп в тозилатные группы с использованием тозилхлорида и пиридина. Тозильная группа затем выступает в качестве уходящей группы в дальнейшей реакции с трикарбоксилатом, формируя второе поколение. Повторение этих двух стадий приводит к получению арборола более высоких поколений. Компания коммерциализирует биосовместимые дендримеры bis MPA, а Dendritech – единственный производитель дендримеров PAMAM в килограммовом масштабе. NanoSynthons, LLC из Маунт-Плезант, штат Мичиган, США, производит дендримеры PAMAM и другие запатентованные дендримеры.

Различные методы

Дэндример собирается из многофункционального ядра, которое расширяется наружу посредством серии реакций, как правило, реакции Майкла. Каждый этап реакции должен быть доведен до полного завершения, чтобы избежать ошибок в структуре дендримера, которые могут привести к образованию неполных поколений (когда некоторые ветви оказываются короче других). Такие примеси могут влиять на функциональность и симметрию дендримера, однако их крайне сложно отделить из-за очень незначительной разницы в размерах между идеальными и дефектными дендримерами. Дендримеры также синтезировали с использованием "клик-химии", включая реакции Дильса-Альдера, тиол-ен и тиол-ин реакции, а также реакции азида с алкинами. Исследование этой химии открывает широкие возможности для синтеза дендримеров.

Приложения

Применение дендримеров обычно включает конъюгацию других химических соединений с поверхностью дендримера, которые могут выступать в роли детектирующих агентов (например, молекулы красителя), аффинных лигандов, компонентов для направленной доставки, радиолигандов, агентов для визуализации или фармацевтически активных веществ. Дендримеры обладают значительным потенциалом для этих применений благодаря своей структуре, позволяющей создавать поливалентные системы. Иными словами, одна молекула дендримера имеет сотни потенциальных сайтов для присоединения активного соединения. Исследователи стремились использовать гидрофобные области дендритного пространства для проведения фотохимических реакций, приводящих к образованию трудносинтезируемых продуктов. Для оценки их применимости в доставке лекарств, а также для проведения химических реакций внутри структуры, были синтезированы водорастворимые дендримеры, заканчивающиеся карбоксильными кислотами и фенолами. Это может позволить исследователям присоединять как молекулы-мишени, так и лекарственные вещества к одному и тому же дендримеру, что потенциально снизит негативные побочные эффекты лекарств на здоровые клетки. Дендримеры также могут использоваться в качестве солюбилизирующих агентов. С момента их появления в середине 1980-х годов этот новый класс дендримерной архитектуры является одним из основных кандидатов для исследований в области химии хозяин-гость. Дендримеры с гидрофобным ядром и гидрофильной периферией демонстрируют мицеллоподобное поведение и обладают свойствами контейнеров в растворе. Использование дендримеров в качестве унимолекулярных мицелл было предложено Ньюкомом в 1985 году. Эта аналогия подчеркнула полезность дендримеров как солюбилизирующих агентов. Большинство лекарственных препаратов, доступных в фармацевтической промышленности, по своей природе гидрофобны, что создает значительные проблемы при разработке лекарственных форм. Этот недостаток лекарств может быть устранен с помощью дендримерного каркаса, который способен инкапсулировать и солюбилизировать лекарственные вещества благодаря способности таких каркасов образовывать обширные водородные связи с водой. Лаборатории, занимающиеся дендримерами, стремятся модифицировать солюбилизирующие свойства дендримеров, исследовать их применение в доставке лекарств и для направленной доставки к определенным клеткам. Для использования дендримеров в фармацевтических целях необходимо преодолеть соответствующие нормативные требования для вывода продукта на рынок. Одним из таких каркасов является дендример полиэтоксиэтилглицинамида (PEE G). Этот дендримерный каркас разработан и показал высокую чистоту при ВЭЖХ, стабильность, растворимость в воде и низкую внутреннюю токсичность.

Applications of dendrimers typically involve conjugating other chemical species to the dendrimer surface that can function as detecting agents (such as a dye molecule), affinity ligands, targeting components, radioligands, imaging agents, or pharmaceutically active compounds. Dendrimers have very strong potential for these applications because their structure can lead to multivalent systems. In other words, one dendrimer molecule has hundreds of possible sites to couple to an active species. Researchers aimed to utilize the hydrophobic environments of the dendritic media to conduct photochemical reactions that generate the products that are synthetically challenged. Carboxylic acid and phenol terminated water soluble dendrimers were synthesized to establish their utility in drug delivery as well as conducting chemical reactions in their interiors. This might allow researchers to attach both targeting molecules and drug molecules to the same dendrimer, which could reduce negative side effects of medications on healthy cells. Dendrimers can also be used as a solubilizing agent. Since their introduction in the mid 1980s, this novel class of dendrimer architecture has been a prime candidate for host–guest chemistry. Dendrimers with hydrophobic core and hydrophilic periphery have shown to exhibit micelle like behavior and have container properties in solution. The use of dendrimers as unimolecular micelles was proposed by Newkome in 1985. This analogy highlighted the utility of dendrimers as solubilizing agents. The majority of drugs available in pharmaceutical industry are hydrophobic in nature and this property in particular creates major formulation problems. This drawback of drugs can be ameliorated by dendrimeric scaffolding, which can be used to encapsulate as well as to solubilize the drugs because of the capability of such scaffolds to participate in extensive hydrogen bonding with water. Dendrimer labs are trying to manipulate dendrimer's solubilizing trait, to explore dendrimers for drug delivery and to target specific carriers. For dendrimers to be able to be used in pharmaceutical applications, they must surmount the required regulatory hurdles to reach market. One dendrimer scaffold designed to achieve this is the polyethoxyethylglycinamide (PEE G) dendrimer. This dendrimer scaffold has been designed and shown to have high HPLC purity, stability, aqueous solubility and low inherent toxicity.

Доставка лекарств

Подходы к доставке немодифицированных природных продуктов с использованием полимерных носителей вызывают широкий интерес. Дендримеры изучались для инкапсуляции гидрофобных соединений и доставки противораковых препаратов. Физические характеристики дендримеров, такие как монодисперсность, водорастворимость, способность к инкапсулированию и большое количество функционализируемых периферических групп, делают эти макромолекулы перспективными кандидатами для использования в качестве систем доставки лекарств.

Роль химических модификаций дендримера в доставке лекарства

Дендримеры являются особенно универсальными носителями лекарственных средств благодаря широкому спектру химических модификаций, которые можно проводить для повышения пригодности in vivo и обеспечения целевой доставки лекарств в определенное место. Присоединение лекарственного средства к дендримеру может осуществляться путем (1) ковалентного присоединения или конъюгации к внешней поверхности дендримера с образованием дендримерного пролекарства, (2) ионной координации с заряженными внешними функциональными группами или (3) инкапсуляции лекарственного средства посредством мицеллоподобной сборки в супрамолекулярный комплекс дендример-лекарство. В случае структуры дендримера-пролекарства, связывание лекарственного средства с дендримером может быть прямым или опосредованным линкером, в зависимости от желаемой кинетики высвобождения. Такой линкер может быть чувствительным к pH, катализируемым ферментом или представлять собой дисульфидный мостик. Широкий спектр терминальных функциональных групп, доступных для дендримеров, позволяет использовать различные типы линкерной химии, предоставляя еще один настраиваемый компонент системы. Ключевые параметры, которые следует учитывать при выборе линкерной химии, включают: (1) механизм высвобождения при достижении целевого участка, будь то внутри клетки или в определенной системе органов, (2) расстояние между дендримером и лекарственным средством для предотвращения сворачивания липофильных лекарств внутрь дендримера, и (3) разлагаемость линкера и следовые модификации лекарственного средства после высвобождения. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) является распространенной модификацией дендримеров для изменения их поверхностного заряда и времени циркуляции. Поверхностный заряд может влиять на взаимодействие дендримеров с биологическими системами, например, аминотерминально модифицированные дендримеры склонны взаимодействовать с клеточными мембранами, несущими анионный заряд. Некоторые исследования in vivo показали, что поликатионные дендримеры проявляют цитотоксичность посредством пермеабилизации мембран, что можно частично смягчить добавлением ПЭГ-колпачков к аминогруппам, что приводит к снижению цитотоксичности и гемолизу эритроцитов. Кроме того, исследования показали, что ПЭГилирование дендримеров приводит к более высокой загрузке лекарственным средством, более медленному высвобождению лекарственного средства, более длительному времени циркуляции in vivo и снижению токсичности по сравнению с аналогами без ПЭГ-модификаций. Таргетирование дендримеров на клеточные мишени с помощью антител также показало перспективность для целевой доставки лекарств. Поскольку рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) часто сверхэкспрессируются в опухолях головного мозга, EGFR являются удобной мишенью для доставки лекарств в определенные участки. Доставка бора к раковым клеткам важна для эффективной терапии захвата нейтронов – метода лечения рака, требующего высокой концентрации бора в раковых клетках и низкой концентрации в здоровых клетках. Боросодержащий дендример, конъюгированный с моноклональным антителом, нацеленным на EGFR, был успешно использован у крыс для доставки бора к раковым клеткам. Модификация наночастиц дендримеров пептидами также оказалась эффективной для целенаправленного уничтожения колоректальных (HCT 116) раковых клеток в условиях совместной культуры. Таргетирующие пептиды могут использоваться для достижения специфической доставки в определенное место или клетку, и было показано, что в сочетании с дендримерами они повышают специфичность таргетинга. В частности, гемцитабин, нагруженный YIGSR CMCht/PAMAM – уникальным типом дендримерных наночастиц, индуцирует целенаправленную гибель этих раковых клеток посредством селективного взаимодействия дендримера с ламининовыми рецепторами. В будущем пептидные дендримеры могут быть использованы для точного нацеливания на раковые клетки и доставки химиотерапевтических агентов. Механизм клеточного поглощения дендримеров также можно регулировать с помощью химических модификаций, обеспечивающих таргетинг. Немодифицированный дендример PAMAM G4 поглощается активированными микроглиальными клетками посредством флюидной фазовой эндоцитозы. В то же время, модификация манозой гидроксильных дендримеров PAMAM G4 позволила изменить механизм интернализации на эндоцитоз, опосредованный рецептором манозы (CD206). Кроме того, модификация манозой изменила биораспределение в остальном теле у кроликов.

Dendrimers are particularly versatile drug delivery devices due to the wide range of chemical modifications that can be made to increase in vivo suitability and allow for site specific targeted drug delivery. Drug attachment to the dendrimer may be accomplished by (1) a covalent attachment or conjugation to the external surface of the dendrimer forming a dendrimer prodrug, (2) ionic coordination to charged outer functional groups, or (3) micelle like encapsulation of a drug via a dendrimer drug supramolecular assembly. In the case of a dendrimer prodrug structure, linking of a drug to a dendrimer may be direct or linker mediated depending on desired release kinetics. Such a linker may be pH sensitive, enzyme catalyzed, or a disulfide bridge. The wide range of terminal functional groups available for dendrimers allows for many different types of linker chemistries, providing yet another tunable component on the system. Key parameters to consider for linker chemistry are (1) release mechanism upon arrival to the target site, whether that be within the cell or in a certain organ system, (2) drug dendrimer spacing so as to prevent lipophilic drugs from folding into the dendrimer, and (3) linker degradability and post release trace modifications on drugs. Polyethylene glycol (PEG) is a common modification for dendrimers to modify their surface charge and circulation time. Surface charge can influence the interactions of dendrimers with biological systems, such as amine terminal modified dendrimers which have a propensity to interact with cell membranes with anionic charge. Certain in vivo studies have shown polycationic dendrimers to be cytotoxic through membrane permeabilization, a phenomenon that could be partially mitigated via addition of PEGylation caps on amine groups, resulting in lower cytotoxicity and lower red blood cell hemolysis. Additionally, studies have found that PEGylation of dendrimers results in higher drug loading, slower drug release, longer circulation times in vivo, and lower toxicity in comparison to counterparts without PEG modifications. Antibody mediated targeting of dendrimers to cell targets has also shown promise for targeted drug delivery. As epidermal growth factor receptors (EGFRs) are often overexpressed in brain tumors, EGFRs are a convenient target for site specific drug delivery. The delivery of boron to cancerous cells is important for effective neutron capture therapy, a cancer treatment which requires a large concentration of boron in cancerous cells and a low concentration in healthy cells. A boronated dendrimer conjugated with a monoclonal antibody drug that targets EGFRs was used in rats to successfully deliver boron to cancerous cells. Modifying nanoparticle dendrimers with peptides has also been successful for targeted destruction of colorectal (HCT 116) cancer cells in a co culture scenario. Targeting peptides can be used to achieve site or cell specific delivery, and it has been shown that these peptides increase in targeting specificity when paired with dendrimers. Specifically, gemcitabine loaded YIGSR CMCht/PAMAM, a unique kind of dendrimer nanoparticle, induces a targeted mortality on these cancer cells. This is performed via selective interaction of the dendrimer with laminin receptors. Peptide dendrimers may be employed in the future to precisely target cancer cells and deliver chemotherapeutic agents. The cellular uptake mechanism of dendrimers can also be tuned using chemical targeting modifications. Non modified PAMAM G4 dendrimer is taken up into activated microglia by fluid phase endocytosis. Conversely, mannose modification of hydroxyl PAMAM G4 dendrimers was able to change the mechanism of internalization to mannose receptor (CD206) mediated endocytosis. Additionally, mannose modification was able to change the biodistribution in the rest of the body in rabbits.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Дендримеры обладают потенциалом полностью изменить фармакокинетические и фармакодинамические (ПК/ФД) профили лекарственного средства. В качестве носителей, параметры ПК/ФД больше не определяются самим лекарственным средством, а локализацией дендримера, высвобождением лекарства и экскрецией дендримера. Свойства ADME можно очень точно регулировать, изменяя размер, структуру и поверхностные характеристики дендримера. Дендримеры G9 сильно биораспределяются в печени и селезенке, в то время как дендримеры G6 склонны к более широкому биораспределению. С увеличением молекулярной массы снижаются почечный и плазменный клиренс, а увеличивается период полувыведения. Биодоступность дендримеров PAMAM, конъюгированных с химиотерапевтическим препаратом, изучалась на мышах; было обнаружено, что около 9% дендримера, введенного перорально, оставалось неповрежденным в кровотоке, и что деградация дендримера в кишечнике была минимальной. Внутривенная доставка дендримеров перспективна в качестве генных векторов для доставки генов в различные органы и даже в опухоли. Одно исследование показало, что внутривенное введение комбинации дендримеров PPI и генных комплексов приводило к экспрессии генов в печени, а другое исследование продемонстрировало, что аналогичная инъекция способствовала регрессии роста опухолей у наблюдаемых животных. Основным препятствием для трансдермальной доставки лекарств является эпидермис. Гидрофобным препаратам очень трудно проникать через кожный барьер, поскольку они сильно распределяются в липидах кожи. В последнее время дендримеры PAMAM используются в качестве носителей НПВС для повышения гидрофильности, что обеспечивает лучшее проникновение лекарственного средства. Эти модификации действуют как полимерные трансдермальные усилители, облегчая проникновение лекарств через кожу. Дендримеры также могут служить новыми офтальмологическими носителями для доставки лекарств, отличающимися от полимеров, используемых в настоящее время для этих целей. В исследовании Вандамме и Бобека дендримеры PAMAM использовались в качестве офтальмологических носителей у кроликов для двух модельных препаратов, и время контакта с глазом при такой доставке оказалось сопоставимым, а в некоторых случаях и превышающим показатели современных биоадгезивных полимеров, применяемых для доставки лекарств в глаз. Этот результат указывает на то, что вводимые препараты были более активными и обладали повышенной биодоступностью при доставке с помощью дендримеров по сравнению со свободными формами лекарств. Кроме того, фотоотверждаемые, элюирующие лекарственные средства дендримерные гидрогели на основе гиалуроновой кислоты использовались в качестве швов роговицы, наносимых непосредственно на глаз. Эти гидрогелевые швы продемонстрировали эффективность в качестве медицинского устройства в моделях на кроликах, превосходящую традиционные швы и минимизирующую рубцевание роговицы.

Dendrimers have the potential to completely change the pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) profiles of a drug. As carriers, the PK/PD is no longer determined by the drug itself but by the dendrimer’s localization, drug release, and dendrimer excretion. ADME properties are very highly tunable by varying dendrimer size, structure, and surface characteristics. While G9 dendrimers biodistribute very heavily to the liver and spleen, G6 dendrimers tend to biodistribute more broadly. As molecular weight increases, urinary clearance and plasma clearance decrease while terminal half life increases. The bioavailability of PAMAM dendrimers conjugated to a chemotherapeutic has been studied in mice; it was found that around 9% of dendrimer administered orally was found intact in circulation and that minimal dendrimer degradation occurred in the gut. Intravenous dendrimer delivery shows promise as gene vectors to deliver genes to various organs in the body, and even tumors. One study found that through intravenous injection, a combination of PPI dendrimers and gene complexes resulted in gene expression in the liver, and another study showed that a similar injection regressed the growth of tumors in observed animals. The primary obstacle to transdermal drug delivery is the epidermis. Hydrophobic drugs have a very difficult time penetrating the skin layer, as they partition heavily into skin oils. Recently, PAMAM dendrimers have been used as delivery vehicles for NSAIDS to increase hydrophilicity, allowing greater drug penetration. These modifications act as polymeric transdermal enhancers allowing drugs to more easily penetrate the skin barrier. Dendrimers may also act as new ophthalmic vehicles for drug delivery, which are different from the polymers currently used for this purpose. A study by Vanndamme and Bobeck used PAMAM dendrimers as ophthalmic delivery vehicles in rabbits for two model drugs and measured the ocular residence time of this delivery to be comparable and in some cases greater than current bioadhesive polymers used in ocular delivery. This result indicates that administered drugs were more active and had increased bioavailability when delivered via dendrimers than their free drug counterparts. Additionally, photo curable, drug eluting dendrimer hyaluronic acid hydrogels have been used as corneal sutures applied directly to the eye. These hydrogel sutures have shown efficacy as a medical device in rabbit models that surpasses traditional sutures and minimizes corneal scarring.

Доставка лекарств мозгу

Доставка лекарств с помощью дендримеров также продемонстрировала значительный потенциал как возможное решение многих традиционно сложных проблем доставки лекарственных средств. В случае доставки лекарств в мозг, дендримеры способны использовать эффект EPR и нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для эффективного преодоления ГЭБ in vivo. Например, PAMAM дендримеры, завершенные гидроксильными группами, обладают внутренней способностью к нацеливанию на воспаленные макрофаги в мозге, что было подтверждено при использовании флуоресцентно меченых дендримеров нейтрального поколения на кроличьей модели церебрального паралича. Эта внутренняя таргетированность позволила осуществлять доставку лекарств при различных состояниях, от церебрального паралича и других нейровоспалительных заболеваний до травматических повреждений головного мозга и гипотермической остановки кровообращения, используя различные модели животных, включая мышей, кроликов и собак. Поглощение дендримеров в мозге коррелирует со степенью выраженности воспаления и нарушением ГЭБ, и считается, что нарушение ГЭБ является ключевым фактором, обеспечивающим проникновение дендримеров.

Подача генов и трансфекция

Способность доставлять фрагменты ДНК в необходимые части клетки сопряжена со многими трудностями. В настоящее время проводятся исследования, направленные на поиск способов использования дендримеров для доставки генов в клетки без их повреждения или деактивации. Для сохранения активности ДНК при обезвоживании комплексы дендример/ДНК были инкапсулированы в водорастворимый полимер, а затем осаждены на или внедрены в функциональные полимерные пленки с высокой скоростью деградации для обеспечения трансфекции генов. На основе этого метода комплексы дендримеров PAMAM/ДНК использовались для инкапсулирования функциональных биоразлагаемых полимерных пленок для доставки генов, опосредованной субстратом. Исследования показали, что быстро деградирующий функциональный полимер обладает значительным потенциалом для локальной трансфекции.

Датчики

Дендримеры обладают потенциалом для применения в сенсорах. Изучаемые системы включают протоновые или pH-сенсоры на основе полипропиленимина, композиты из сульфида кадмия и тетрагексаконтамина полипропиленимина для обнаружения гашения флуоресценции, а также дендримеры первого и второго поколения полипропиленамина для фотодетекции ионов металлов, среди прочего. Исследования в этой области обширны и продолжаются благодаря потенциалу наличия множественных мест для детектирования и связывания в дендритных структурах.

Наночастицы

Дендримеры также используются в синтезе монодисперсных металлических наночастиц. Поли(амидоамид), или ПАМАМ, дендримеры применяются благодаря наличию третичных аминогрупп в точках ветвления внутри дендримерной структуры. Ионы металлов вводятся в водный раствор дендримера, где они образуют комплекс с неподеленной электронной парой третичных аминов. После образования комплекса ионы восстанавливаются до нулевой валентности, формируя наночастицу, заключенную внутрь дендримера. Ширина этих наночастиц варьируется от 1,5 до 10 нанометров, и они называются дендримерно-инкапсулированными наночастицами.

Другие применения

Учитывая широкое использование пестицидов, гербицидов и инсектицидов в современном сельском хозяйстве, дендримеры также используются компаниями для повышения эффективности доставки агрохимикатов, что способствует более здоровому росту растений и борьбе с болезнями растений. Также исследуется возможность применения дендримеров в качестве заменителей крови. Значительный стерический объем вокруг гемомиметического центра существенно замедляет деградацию по сравнению со свободной гемой и предотвращает цитотоксичность, проявляемую последней. Дендритный функциональный полимер полиамидоамин (PAMAM) используется для создания структур типа «ядро-оболочка», то есть микрокапсул, и применяется в разработке самовосстанавливающихся покрытий как на основе традиционных, так и возобновляемых материалов. Различные поколения полиамидоаминовых дендримеров недавно стали использоваться в качестве селективных контактов в фотоэлектрических устройствах.

Доставка лекарств

Дэндримеры в системах доставки лекарств являются примером различных взаимодействий типа «хозяин-гость». Взаимодействие между «хозяином» и «гостем», то есть дендримером и лекарственным препаратом соответственно, может быть гидрофобным или ковалентным. Гидрофобное взаимодействие между «хозяином» и «гостем» рассматривается как инкапсуляция, а ковалентное – как конъюгация. Использование дендримеров в медицине улучшает доставку лекарств за счет повышения их растворимости и биодоступности. Кроме того, дендримеры могут увеличивать клеточное поглощение и способность к таргетированию, а также снижать лекарственную устойчивость. Растворимость различных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) возрастает при их инкапсуляции в дендримеры PAMAM. Данное исследование показывает, что увеличение растворимости НПВП обусловлено электростатическими взаимодействиями между поверхностными аминогруппами PAMAM и карбоксильными группами, содержащимися в НПВП. В повышение растворимости также вносят вклад гидрофобные взаимодействия между ароматическими группами в препаратах и внутренними полостями дендримера. При инкапсуляции лекарственного препарата в дендример его физические и физиологические свойства, включая неспецифичность и токсичность, остаются без изменений. Однако, при ковалентном связывании дендримера и лекарственного препарата становится возможным специфическое таргетирование тканей и контролируемая скорость высвобождения. Ковалентная конъюгация нескольких лекарственных препаратов на поверхности дендримеров может вызывать проблему нерастворимости. Этот принцип также изучается в контексте применения для лечения рака. Ряд исследовательских групп осуществили инкапсуляцию противораковых препаратов, таких как камптотецин, метотрексат и доксорубицин. Результаты этих исследований показали, что дендримеры повышают растворимость в воде, замедляют скорость высвобождения и, возможно, контролируют цитотоксичность препаратов.