Теломераларды қалпына келтіретін фермент ең жылдам бөлінетін жасушаларда белсенді

Кіріспе

Теломерді қалпына келтіретін ақуыз ең жылдам бөлінетін жасушаларда белсенді.

Теломераза, сондай-ақ терминалды трансфераза деп аталады, ол теломерлердің 3' ұшына түрге тәуелді теломерлік қайталау тізбегін қосатын рибонуклеопротеин. Теломер – эукариоттардың хромосомаларының екі басындағы қайталанатын тізбектер аймағы. Теломерлер хромосома ұшының ДНК зақымдануынан немесе көршілес хромосомалармен бірігуінен қорғайды. Жеміс шыбығы (Drosophila melanogaster) теломеразаға ие емес, бірақ оның орнына ретротранспозонды пайдаланып теломерлерді сақтайды. Теломераза – кері транскриптаза ферменті, ол өзімен бірге РНК молекуласын (мысалы, Trypanosoma brucei-де 3′ CCCAAUCCC 5′ тізбегін) алып жүреді, ол теломерлерді ұзартатын кезде қалып ретінде қолданылады. Теломераза гаметаларда және көптеген қатерлі жасушаларда белсенді, бірақ әдетте көптеген соматикалық жасушаларда кездеспейді.

Тарих

Теломерлердің қысқаруын толықтыратын механизмнің бар екендігін алғаш рет 1973 жылы совет биологы Алексей Оловников ашты, ол сонымен қатар қартаюдың теломерлік гипотезасын және теломерлердің қатерлі ісікке және, мүмкін, кейбір нейродегенеративті ауруларға байланысты екенін ұсынды. Джек В. Шостакпен бірге Грейдер мен Блэкбернге осы жаңалықтары үшін 2009 жылы физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығы табысталды. Кейіннен теломеразаның криоэлектрондық микроскопия (криоЭМ) құрылымы алғаш рет T. thermophila-да, ал бірнеше жылдан кейін адам теломеразасының криоэлектрондық микроскопия (криоЭМ) құрылымы жарияланды. Теломерлер мен теломеразаның жасуша қартаюы мен қатерлі ісіктегі рөлін биотехнологиялық компания Geron ғалымдары адам теломеразасының РНК және каталитикалық компоненттерін клондау және теломераза белсенділігін анықтау үшін полимераза тізбектік реакциясы (ПЦР) негізіндегі ТРАП тестісін әзірлеу арқылы анықтады. Адам және Tetrahymena теломеразаларының теріс бояумен электрондық микроскопия (ЕМ) құрылымдары 2013 жылы сипатталды. Екі жыл өткен соң, алғашқы криоэлектрондық микроскопия (криоЭМ) теломераза холоферментінің (Tetrahymena) құрылымы анықталды. 2018 жылы UC Berkeley ғалымдары криоэлектрондық микроскопия (криоЭМ) арқылы адам теломеразасының құрылымын анықтады.

Адамның теломераза құрылымы

Адамның теломераза кешенінің молекулалық құрамын Скотт Коэн және оның балалар медициналық зерттеу институтындағы (Сидней, Австралия) тобы анықтады, және ол екі молекуладан тұрады: адам теломеразасының кері транскриптазасы (TERT), теломераза РНК компоненті (TR немесе TERC) және дискерин (DKC1). Теломеразаның кіші бірліктерінің гендері, оның ішінде TERT, TERC, DKC1 және TEP1, әртүрлі хромосомаларда орналасқан. Адамның TERT (hTERT) гені 1132 аминқышқылынан тұратын белокқа трансляцияланады. TERT полипептиді кодтамайтын РНК-мен (451 нуклеотид ұзындығы) бүктеледі (және алып жүреді). TERT-тің "қолғап" тәрізді құрылымы бар, ол хромосоманың айналасына оралып, бір тізбекті теломер қайталауларын қосуға мүмкіндік береді. TERT – кері транскриптаза, бұл бір тізбекті РНК-ны қалыптық ретінде пайдаланып, бір тізбекті ДНК-ны жасайтын ферменттер класы. Белок төрт сақталған доменнен (РНК байланыстыру домені (TRBD), саусақ, алақан және бас бармақ) тұрады, олар ретровирустық кері транскриптазалармен, вирус РНК репликазаларымен және бактериофаг В отбасы ДНК полимеразаларымен ортақ ерекшеліктерді бөлісетін "оң қол" сақинасы түрінде ұйымдастырылған. Көптеген эукариоттардың TERT протеиндерінің тізбегі анықталды.

Механизм

Телмераза ферментін теломерлерге тарту үшін TPP1 Shelterin ақуызы қажетті де, жеткілікті, және ол теломеразамен тікелей байланыста болатын жалғыз Shelterin ақуызы. TERC-ді пайдалана отырып, TERT хромосомалардың 3' шетіне 6 нуклеотидтен тұратын қайталанатын 5' TTAGGG (омыртқалыларда; басқа организмдерде бұл тізбек өзгеше) тізбегін қоса алады. Осы TTAGGG қайталанулары (олардың әртүрлі белок байланысушы серіктестерімен бірге) теломерлер деп аталады. TERC-тің матрицалық аймағы 3' CAAUCCCAAUC 5'. Теломераза матрицаның алғашқы бірнеше нуклеотидтерін хромосомадағы соңғы теломерлік тізбекке байланыстыра алады, жаңа теломерлік қайталану (5' GGTTAG 3') тізбегін қосады, босап, теломердің жаңа 3' ұшын матрицаға қайта бағыттайды және процесті қайталайды. Теломераза теломерлердің қысқаруын болдырмайды.

Қартаю

Теломераза митоз арқылы жасушаның қайта-қайта бөлінуі нәтижесінде қысқаратын, теломерлер деп аталатын ДНК-ның қысқа бөліктерін қалпына келтіреді. Теломераза болмаған жағдайда, егер жасуша рекурсивті бөлінсе, бір кезде ұрпақтары Хейфлик шегіне жетеді, ол шамамен 50-ден 70 жасушалық бөліну аралығында болады деп есептеледі. Осы шекте жасушалар қарттанып, бөлінуі тоқтатылады. Теломераза әр ұрпаққа жоғалған ДНК бөлігін толықтыруға мүмкіндік береді, соның арқасында жасушалар шекке жетпей бөліне береді. Мұндай шексіз өсу – қатерлі ісіктің белгісі. Эмбриондық шектес жасушалар теломеразаны өндіреді, бұл оларға қайта-қайта бөлініп, дербес организмді құруға мүмкіндік береді. Ересектерде теломераза тек үнемі бөлінуі қажетті жасушаларда ғана жоғары деңгейде өндіріледі, әсіресе еркек сперматозоидтарында, сондай-ақ эпидермалық жасушаларда, белсенді Т және В лимфоциттерінде, және кейбір ересек шектес жасушаларда, бірақ көп жағдайда соматикалық жасушалар теломераза өндірмейді. Сүтқоректілердің теломерлерін салыстырып зерттеу көрсеткендей, кейбір түрлерде теломер ұзындығы мен өмір сүру ұзақтығы арасында тікелей емес, кері байланыс бар, және теломер ұзындығының өмір сүруге қосқан үлесі әлі де анықталған жоқ. Кейбір митоздан кейінгі тіндерде, мысалы, егеуқұйрықтың миында, жасқа байланысты теломерлер қысқара қоймайды. Адамдарда 23-74 жас аралығындағы қаңқа бұлшық еттерінің теломер ұзындығы өзгермейді. Бабиондардың қаңқа бұлшық еттері, толыққанды дифференциацияланған постмитоздық жасушалардан тұрады, онда мионуклеондардың 3%-дан азы ғана зақымдалған теломерлерді қамтиды, және бұл көрсеткіш жасқа байланысты өспейді. Осылайша, мидың немесе қаңқа бұлшық еттерінің дифференциацияланған жасушаларының қартаюында теломерлердің қысқаруы маңызды рөл атқара қоймайды. Адамның бауырында холангиоциттер мен гепатоциттерде жасқа байланысты теломерлердің қысқаруы байқалмайды. Тағы бір зерттеуде адамдарда теломер ұзындығының маңызды когнитивтік және физикалық қабілеттерге қатысты қалыпты қартаюдың маңызды биомаркері екенін көрсететін дәлелдер аз болды. Кейбір тәжірибелер теломеразаны қартаюға қарсы терапия ретінде қолдану мүмкіндігіне күмән тудырды, атап айтқанда, теломераза деңгейі жоғары тышқандарда қатерлі ісік жиілігі артады, сондықтан олар ұзақ өмір сүрмейді. Алайда, бір зерттеуде қатерлі ісікке төзімді тышқандарда теломеразаның каталитикалық бөлімін артық өндіру арқылы өмір сүру ұзақтығын арттыруға қол жеткізілді. Бір зерттеуде ұзақ өмір сүрген адамдардың теломеразаның жоғары белсенді нұсқасын мұра еткені анықталды.

Telomerase restores short bits of DNA known as telomeres, which are otherwise shortened after repeated division of a cell via mitosis. In normal circumstances, where telomerase is absent, if a cell divides recursively, at some point the progeny reach their Hayflick limit, which is believed to be between 50 and 70 cell divisions. At the limit the cells become senescent and cell division stops. Telomerase allows each offspring to replace the lost bit of DNA, allowing the cell line to divide without ever reaching the limit. This same unbounded growth is a feature of cancerous growth. Embryonic stem cells express telomerase, which allows them to divide repeatedly and form the individual. In adults, telomerase is highly expressed only in cells that need to divide regularly, especially in male sperm cells, but also in epidermal cells, in activated T cell and B cell lymphocytes, as well as in certain adult stem cells, but in the great majority of cases somatic cells do not express telomerase. A comparative biology study of mammalian telomeres indicated that telomere length of some mammalian species correlates inversely, rather than directly, with lifespan, and concluded that the contribution of telomere length to lifespan is unresolved. Telomere shortening does not occur with age in some postmitotic tissues, such as in the rat brain. In humans, skeletal muscle telomere lengths remain stable from ages 23 –74. In baboon skeletal muscle, which consists of fully differentiated postmitotic cells, less than 3% of myonuclei contain damaged telomeres and this percentage does not increase with age. Thus, telomere shortening does not appear to be a major factor in the aging of the differentiated cells of brain or skeletal muscle. In human liver, cholangiocytes and hepatocytes show no age related telomere shortening. Another study found little evidence that, in humans, telomere length is a significant biomarker of normal aging with respect to important cognitive and physical abilities. Some experiments have raised questions on whether telomerase can be used as an anti aging therapy, namely, the fact that mice with elevated levels of telomerase have higher cancer incidence and hence do not live longer. On the other hand, one study showed that activating telomerase in cancer resistant mice by overexpressing its catalytic subunit extended lifespan. A study found that long lived subjects inherited a hyperactive version of telomerase.

Ерте қартаю

Уернер синдромы, прогерия, атаксиялы телангиектазия, атаксиялы телангиектазияға ұқсас синдром, Блум синдромы, Фанкони анемиясы және Ниймеген бұзылу синдромы сияқты ерте қартаю синдромдары қысқа теломерлермен байланысты. Дегенмен, осы ауруларда мутацияға ұшыраған гендердің бәрі ДНК зақымдарын жөндеуде қатысады, ал ДНК зақымдануының күшеюі ерте қартаюдың өзіндік факторы болуы мүмкін (қартаюдың ДНК зақымдану теориясына қараңыз). Теломер ұзындығын сақтаудағы қосымша рөлді зерттеу қазіргі таңда белсенді түрде жүріп жатыр.

Қатерлі ісік

In vitro, жасушалар Хейфлик лимитіне жақындағанда, ақау пайда болу уақытын ісікке қарсы протеиндер p53 және ретинобластома протеіні (pRb) белсенділігін жоғалту арқылы ұзартуға болады. Осылайша өзгертілген жасушалар ақырында "кризис" деп аталатын жағдайға ұшырайды, онда мәдениеттегі жасушалардың көп бөлігі өледі. Кейде жасуша кризиске жеткеннен кейін бөлінуін тоқтатпайды. Әдетте, теломерлер қысқарады және хромосомалық тұрақсыздық әрбір жасуша бөлінуімен төмендейді. Ашық хромосома ұштары ДНК-дағы екі жіпті үзілістер (DSB) ретінде қабылданады; мұндай зақым әдетте үзілген ұштарды қайта біріктіру арқылы жөнделеді. Жасуша теломерлердің қысқаруына байланысты мұны істегенде, әртүрлі хромосомалардың ұштары бір-біріне жалғануы мүмкін. Бұл теломерлердің жетіспеушілігін шешеді, бірақ жасуша бөлінуінің анафазасы кезінде біріккен хромосомалар кездейсоқ жыртылып, көптеген мутациялар мен хромосомалық аномалияларға әкеледі. Бұл процесс жалғасқан сайын жасушаның геномы тұрақсыз болады. Ақырында, жасушаның хромосомаларына қайтымсыз зақым келеді (апоптоз арқылы өлімге әкеледі) немесе теломеразаны белсендіретін қосымша мутация пайда болады. Сондықтан олар ісіктерді құрайды. Өміршең қатерлі ісік жасушаларының жақсы мысалы – 1951 жылдан бері зертханаларда модельдік жасуша ретінде қолданылып келе жатқан HeLa жасушалары. Адамның қатерлі ісігін жасуша мәдениетінде модельдеу әдісі тиімді және ғалымдар көп жылдар бойы қолданғанмен, ол өте дәл емес. Жоғарыда сипатталған экспериментте ісіктік клондардың пайда болуына мүмкіндік беретін нақты өзгерістер белгісіз. Ғалымдар бұл мәселені адамның әртүрлі қатерлі ісіктерінен алынған бірнеше мутацияларды тізбектеп енгізу арқылы шешті. Бұл түрлі жасуша түрлерінде ісіктік жасушаларды құрайтын мутациялық комбинацияларды анықтауға мүмкіндік берді. Комбинация жасуша түріне қарай өзгереді, бірақ барлық жағдайларда келесі өзгерістер қажет: TERT белсенділігі, p53 жолының функциясын жоғалту, pRb жолының функциясын жоғалту, Ras немесе myc протоонкогендерінің белсенділігі және PP2A белок фосфатазасының бұзылуы. Яғни, жасушада теломераза белсендіріледі, хромосомалық тұрақсыздық немесе жоғалу арқылы өлім процесін жояды, апоптозды индукциялау жолдарының болмауы және митозды белсендірудің жалғасуы. Бұл жасуша мәдениетіндегі қатерлі ісік моделі нақты адам ісіктеріндегі теломеразаның рөлін дәл сипаттайды. Теломераза белсенділігі барлық адам ісіктерінің шамамен 90%-ында байқалады, бұл теломеразаның өміршеңдігі қатерлі ісік дамуында маңызды рөл атқарады дегенді көрсетеді. TERT белсендірілмейтін ісіктердің көпшілігі теломер ұзындығын сақтау үшін теломерлердің баламалы ұзартылуы (ALT) деп аталатын басқа жолды қолданады. ALT жолындағы теломерлерді сақтау механизмі толыққанды түсініксіз, бірақ, бәлкім, теломерлерде бірнеше рекомбинациялық оқиғаларды қамтиды. Элизабет Блэкберн және оның әріптестері қатерлі ісіктің өсуіне және дененің бойымен таралуына қатысты немесе күдіктелген 70 геннің жоғары реттелуін және гликолиздің белсендірілуін анықтады, бұл қатерлі жасушаларға қантты жылдам пайдаланып, бағдарланған өсу жылдамдығын (шамамен ұрықтың өсу жылдамдығы) жеңілдетуге мүмкіндік береді. Теломераза мен теломерлерді қатерлі ісік терапиясы үшін бақылауға бағытталған тәсілдерге гендік терапия, иммунотерапия, кішкентай молекулалық және сигналдық жолдардың ингибиторлары кіреді. Теломераза белсенділігі көптеген қатерлі ісік түрлерін сақтау үшін қажет және соматикалық жасушаларда белсенді емес, сондықтан теломеразаның ингибициясы қатерлі ісік жасушаларының өсуін таңдамалы түрде минималды жанама әсерлермен басуы мүмкін. Егер дәрілік зат қатерлі жасушалардағы теломеразаны тежесе, келесі ұрпақтардың теломерлері біртіндеп қысқарады, бұл ісіктің өсуін шектейді. Теломераза – қатерлі ісіктерді анықтау үшін жақсы биомаркер, өйткені көптеген адам қатерлі ісік жасушалары оның жоғары деңгейін білдіреді. Теломераза белсенділігін оның каталитикалық белок доменінен (hTERT) анықтауға болады. - теломераза белсенділігін шектейтін кезең. Ол көптеген қатерлі ісіктерге байланысты. Әртүрлі қатерлі ісік жасушалары мен hTERT cDNA-мен трансформацияланған фибробластарда теломераза белсенділігі жоғары, ал соматикалық жасушаларда жоқ. hTERT-ке оң нәтиже берген жасушаларда оң ядролық сигнал байқалады. Эпителийлік діңгек жасушалар тіндері мен оның ерте ұрпақ жасушалары hTERT-ті анықтауға болатын жалғыз қатерлі емес жасушалар болып табылады. hTERT экспрессиясы тек үлгідегі ісіктік жасушалардың санына байланысты болғандықтан, hTERT мөлшері қатерлі ісіктің ауырлығын көрсетеді. hTERT экспрессиясын қатерлі және қатерлі емес ісіктерді ажырату үшін де пайдалануға болады. Қатерлі ісіктер қатерлі емес ісіктерге қарағанда жоғары hTERT экспрессиясын көрсетеді. Әртүрлі ісік үлгілеріндегі hTERT экспрессиясын сандық бағалау үшін нақты уақыт кері транскрипциялық полимераза тізбектік реакциясы (RT PCR) осы экспрессияның өзгеруін растады. Теломеразаның жоқтығы жасушалардың өсуіне әсер етпейді, олардың теломерлері өліміне немесе өсудің тоқтауына себеп болатынша қысқарады. Алайда, теломеразаны ғана тежеу үлкен ісіктерді жою жеткіліксіз. Оны хирургия, сәулелік терапия, химиотерапия немесе иммунотерапиямен бірге қолдану қажет. Теломераза белсендіргіші TA 65 коммерциялық түрде қол жетімді және қартаюды баяулатуға және белгілі бір аурулардың жеңілдетуіне көмектеседі деп мәлімдейді. Бұл құралымда құрамында Astragalus membranaceus бұршағынан алынған циклоастрагенол бар. Басқа бірнеше қосылыстар теломераза белсенділігін арттыратыны анықталды: Centella asiatica экстракты 8,8 есе, олеаноль қышқылы 5,9 есе, астрагал экстракты 4,3 есе, TA 65 2,2 есе және маслин қышқылы 2 есе.

In vitro, when cells approach the Hayflick limit, the time to senescence can be extended by inactivating the tumor suppressor proteins p53 and Retinoblastoma protein (pRb). Cells that have been so altered eventually undergo an event termed a "crisis" when the majority of the cells in the culture die. Sometimes, a cell does not stop dividing once it reaches a crisis. In a typical situation, the telomeres are shortened and chromosomal integrity declines with every subsequent cell division. Exposed chromosome ends are interpreted as double stranded breaks (DSB) in DNA; such damage is usually repaired by reattaching the broken ends together. When the cell does this due to telomere shortening, the ends of different chromosomes can be attached to each other. This solves the problem of lacking telomeres, but during cell division anaphase, the fused chromosomes are randomly ripped apart, causing many mutations and chromosomal abnormalities. As this process continues, the cell's genome becomes unstable. Eventually, either fatal damage is done to the cell's chromosomes (killing it via apoptosis), or an additional mutation that activates telomerase occurs. is why they can form tumors. A good example of immortal cancer cells is HeLa cells, which have been used in laboratories as a model cell line since 1951. While this method of modelling human cancer in cell culture is effective and has been used for many years by scientists, it is also very imprecise. The exact changes that allow for the formation of the tumorigenic clones in the above described experiment are not clear. Scientists addressed this question by the serial introduction of multiple mutations present in a variety of human cancers. This has led to the identification of mutation combinations that form tumorigenic cells in a variety of cell types. While the combination varies by cell type, the following alterations are required in all cases: TERT activation, loss of p53 pathway function, loss of pRb pathway function, activation of the Ras or myc proto oncogenes, and aberration of the PP2A protein phosphatase. That is to say, the cell has an activated telomerase, eliminating the process of death by chromosome instability or loss, absence of apoptosis induction pathways, and continued mitosis activation. This model of cancer in cell culture accurately describes the role of telomerase in actual human tumors. Telomerase activation has been observed in ~90% of all human tumors, suggesting that the immortality conferred by telomerase plays a key role in cancer development. Of the tumors without TERT activation, most employ a separate pathway to maintain telomere length termed Alternative Lengthening of Telomeres (ALT). The exact mechanism behind telomere maintenance in the ALT pathway is unclear, but likely involves multiple recombination events at the telomere. Elizabeth Blackburn et al., identified the upregulation of 70 genes known or suspected in cancer growth and spread through the body, and the activation of glycolysis, which enables cancer cells to rapidly use sugar to facilitate their programmed growth rate (roughly the growth rate of a fetus). Approaches to controlling telomerase and telomeres for cancer therapy include gene therapy, immunotherapy, small molecule and signal pathway inhibitors. Telomerase activity is necessary to preserve many cancer types and is inactive in somatic cells, creating the possibility that telomerase inhibition could selectively repress cancer cell growth with minimal side effects. If a drug can inhibit telomerase in cancer cells, the telomeres of successive generations will progressively shorten, limiting tumor growth. Telomerase is a good biomarker for cancer detection because most human cancer cells express high levels of it. Telomerase activity can be identified by its catalytic protein domain (hTERT). is the rate limiting step in telomerase activity. It is associated with many cancer types. Various cancer cells and fibroblasts transformed with hTERT cDNA have high telomerase activity, while somatic cells do not. Cells testing positive for hTERT have positive nuclear signals. Epithelial stem cell tissue and its early daughter cells are the only noncancerous cells in which hTERT can be detected. Since hTERT expression is dependent only on the number of tumor cells within a sample, the amount of hTERT indicates the severity of cancer. The expression of hTERT can also be used to distinguish benign tumors from malignant tumors. Malignant tumors have higher hTERT expression than benign tumors. Real time reverse transcription polymerase chain reaction (RT PCR) quantifying hTERT expression in various tumor samples verified this varying expression. The lack of telomerase does not affect cell growth until the telomeres are short enough to cause cells to "die or undergo growth arrest". However, inhibiting telomerase alone is not enough to destroy large tumors. It must be combined with surgery, radiation, chemotherapy or immunotherapy. A telomerase activator TA 65 is commercially available and is claimed to delay aging and to provide relief from certain disease conditions. This formulation contains a molecule called cycloastragenol derived from a legume Astragalus membranaceus. Several other compounds have been found to increase telomerase activity: Centella asiatica extract 8.8 fold, oleanolic acid 5.9 fold, astragalus extract 4.3 fold, TA 65 2.2 fold, and maslinic acid 2 fold.

Иммунотерапия

Иммунотерапия кейбір қатерлі ісіктерді, мысалы, меланоманы сәтті емдейді. Бұл емдеу адамның иммундық жүйесін манипуляциялау арқылы қатерлі жасушаларды жоюға бағытталған. Адамдарда екі негізгі антигенді танитын лимфоциттер бар: CD8+ цитотоксикалық Т лимфоциттері (CTL) және жасушаларды жоя алатын CD4+ көмекші Т лимфоциттері. CTL-дегі антиген рецепторлары ірі гистоқоспалық кешен (MHC) арқылы ұсынылған 9-10 аминоқышқылдық тізбекке байланыса алады, бұл 4-суретте көрсетілген. HTERT – потенциалды мақсатты антиген. Иммунотаргеттеу салыстырмалы түрде аз жанама әсерлерге алып келуі мүмкін, себебі hTERT экспрессиясы тек теломеразамен байланысты және дерлік барлық соматикалық жасушаларда маңызды емес. GV1001 осы механизмді пайдаланады. Теломеразаның қатерлі ісікке байланысты зиянды әсерлерінің көп бөлігі толыққанды РНК матрицасына тәуелді. Теломерлерді сақтаудың басқа тәсілін қолданатын қатерлі ісік түбір жасушалары да теломеразаның РНК матрицасы бұғатталғанда немесе зақымдалғанда өлтіріледі.

Теломеразаға қарсы вакциналар

Екі теломеразалық вакцина әзірленді: GRNVAC1 және GV1001. GRNVAC1 дендриттік жасушаларды және теломераза ақуызын кодтайтын РНК-ны бөліп алып, оларды пациентке қайта енгізеді, бұл теломераза белсенді жасушаларды өлтіретін цитотоксикалық Т-жасушаларын жасауға көмектеседі. GV1001 – hTERT белсенді ортасынан алынған пептид, ол иммундық жүйеге танылады және теломераза белсенді жасушаларды жоюға реакция жасайды.

Нысаналы апоптоз

Басқа тәуелсіз тәсіл – теломераза РНК-ны нысанаға алу үшін олигоаденилденген антителомераза антисенс олигонуклеотидтері мен рибозимдерді пайдалану, бұл диссоциацияны және апоптозды азайтуға көмектеседі (5-сурет). Антисенс байланысу арқылы апоптоздың жылдам индукциясы, теломерлердің баяу қысқаруына қарағанда тиімді балама болуы мүмкін. СиРНК және сәулеленумен бірге емдеу, тек сәулеленумен емдеуге қарағанда егешқұйрықтарда ісіктің көлемін қатты азайтты, бұл теломеразаны нысанаға алу терапиясы сәулеленуге төзімді ісіктерді емдеуде сәулеленудің тиімділігін арттыруға мүмкіндік беретінін көрсетеді.

Жүрек аурулары, қант диабеті және өмір сүру сапасы

Блэкберн сонымен қатар, өте ауыр сырқаттанған балаларын күтіп жүрген аналардың теломерлері қысқа екенін анықтады, олар эмоциялық стрестің ең жоғары деңгейде екенін хабарлады және теломераза коронарлық артерия тініндегі бітелу орындарында белсенді болды, бұл жүрек шабуылын жеделдетуі мүмкін. 2009 жылы психологиялық стрестен кейін теломераза белсенділігінің айтарлықтай жоғарылағаны көрсетілді. Пациенттердің үлгілері бойынша стресс аяқталғаннан кейін бір сағаттан соң перифериялық қан мононуклеарлық жасушаларындағы теломераза белсенділігі 18%-ға артты. 2010 жылы жүргізілген зерттеуде үш айлық медитациядан кейін қатысушылардың теломераза белсенділігі бақылау тобына қарағанда "қолданысқа жарайтын деңгейде жоғары" екені анықталды. Теломераза жетіспеушілігі егеуқыр диабетімен және инсулин секрециясының бұзылуымен байланысты, бұл панкреатикалық инсулин өндіретін жасушалардың жоғалуына байланысты.

Адамның сирек кездесетін аурулары

TERT-тің мутациялары 2005 жылы пациенттерді апластикалық анемияға, яғни сүйек кемігінің қан жасушаларын өндіре алмайтын ауруына ұшыратуы мүмкін екендігі анықталды. Кри ду чат синдромы (CdCS) – 5-хромосоманың қысқа қолдың дистальды бөлігінің жоғалуымен байланысты күрделі ауру. TERT жоғалып кеткен аймақта орналасқан, ал TERT-тің бір көшірмесінің жоғалтылуы осы аурудың себебі немесе оған ықпал ететін фактор ретінде қарастырылады. Туа пайда болған дискератоз (DC) – теломеразаның кішібірліктеріндегі кейбір мутациялардың салдарынан туындайтын сүйек кемігінің ауруы. DC жағдайларының шамамен 35%-ы DKC1 локусында X-хромосомаға байланысты рецессивті, ал 5%-ы TERT және TERC локустарында аутосомалық доминантты болып табылады. DC синдромымен ауырған пациенттерде сүйек миының жеткіліксіздігі байқалады, бұл терінің түсінің өзгеруімен, лейкоплакиямен (ауыз қуысының шырыш қабығында ақ түсті қалыңдау) және тырнақ дистрофиясымен, сондай-ақ басқа да әртүрлі симптомдармен көрінеді. TERC немесе DKC1 мутациялары бар адамдардың теломералары бірдей жастағы басқа адамдармен салыстырғанда қысқа болады және теломераза белсенділігі бұзылған. Бір отбасыда аутосомалық доминантты DC гетерозиготалық TERT мутациясымен байланысты болды. Осы пациенттерде теломераның қысқару жылдамдығы жоғары болды және генетикалық алдын алу (яғни, DC фенотипі әр буынмен нашарлауы) байқалды.