Гликозилфосфатидилинозитол: Якорение белков и связанные заболевания.
Glycosylphosphatidylinositol
Гликозилфосфатидилинозитол (GPI): структура, функции и роль в прикреплении белков к мембране. Посттрансляционная модификация, сигнальные последовательности.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Фосфоглицерид, присоединенный к белкам.
Phosphoglyceride attached to proteins
Гликозилфосфатидиллинозитол или гликофосфатидиллинозитол (GPI) – это фосфоглицерид, который может присоединяться к C-концу белка в процессе посттрансляционной модификации. Образующиеся белки, закрепленные GPI, играют ключевую роль в широком спектре биологических процессов. GPI состоит из фосфатидиллинозитольной группы, связанной посредством углеводного линкера (глюкозамин и манноза, гликозидно связанные с остатком инозитола) и через мост этаноламинфосфата (EtNP) с C-терминальной аминокислотой зрелого белка. Две жирные кислоты в гидрофобной фосфатидилинозитольной группе закрепляют белок в клеточной мембране.
Glycosylphosphatidylinositol or glycophosphatidylinositol (GPI) is a phosphoglyceride that can be attached to the C terminus of a protein during posttranslational modification. The resulting GPI anchored proteins play key roles in a wide variety of biological processes. GPI is composed of a phosphatidylinositol group linked through a carbohydrate containing linker (glucosamine and mannose glycosidically bound to the inositol residue) and via an ethanolamine phosphate (EtNP) bridge to the C terminal amino acid of a mature protein. The two fatty acids within the hydrophobic phosphatidyl inositol group anchor the protein to the cell membrane.
Синтез
Гликозилированные (прикрепляемые GPI) белки содержат сигнальную последовательность, направляющую их в эндоплазматический ретикулум (ER). Белок ко-трансляционно встраивается в мембрану ER через транслокон и прикрепляется к мембране ER своим гидрофобным C-концевым участком; большая часть белка оказывается в просвете ER. Затем гидрофобная C-концевая последовательность отщепляется и заменяется GPI-якорем. По мере продвижения белка по секреторному пути он транспортируется через везикулы в аппарат Гольджи и, наконец, в плазматическую мембрану, где остается прикрепленным к одному из слоев клеточной мембраны. Поскольку глипирование является единственным способом прикрепления таких белков к мембране, расщепление этого якоря фосфолипазами приводит к контролируемому высвобождению белка из мембраны. Этот механизм используется in vitro, то есть мембранные белки, высвобождаемые из мембран в ферментативных анализах, являются глипированными белками.
Glycosylated (GPI anchored) proteins contain a signal sequence, thus directing them to the endoplasmic reticulum (ER). The protein is co translationally inserted in the ER membrane via a translocon and is attached to the ER membrane by its hydrophobic C terminus; the majority of the protein extends into the ER lumen. The hydrophobic C terminal sequence is then cleaved off and replaced by the GPI anchor. As the protein processes through the secretory pathway, it is transferred via vesicles to the Golgi apparatus and finally to the plasma membrane where it remains attached to a leaflet of the cell membrane. Since the glypiation is the sole means of attachment of such proteins to the membrane, cleavage of the group by phospholipases will result in controlled release of the protein from the membrane. The latter mechanism is used in vitro; i. e. membrane proteins released from membranes in enzymatic assays are glypiated proteins.
Разрез
Фосфолипаза C (ФЛК) — это фермент, известный своей способностью расщеплять фосфоглицериновый эфир в белках, связанных с GPI-якорем. Обработка ФЛК приводит к высвобождению белков, связанных с GPI, из внешней клеточной мембраны. Известно, что Т-клеточный маркер Thy-1, ацетилхолинестераза, а также кишечная и плацентарная щелочные фосфатазы связаны с GPI-якорем и высвобождаются под действием ФЛК. Предполагается, что белки, связанные с GPI-якорем, преимущественно локализуются в липидных плотах, что указывает на высокую степень организации в микродоменах плазматической мембраны.
Phospholipase C (PLC) is an enzyme known to cleave the phospho glycerol bond found in GPI anchored proteins. Treatment with PLC will cause release of GPI linked proteins from the outer cell membrane. The T cell marker Thy 1 and acetylcholinesterase, as well as both intestinal and placental alkaline phosphatases, are known to be GPI linked and are released by treatment with PLC. GPI linked proteins are thought to be preferentially located in lipid rafts, suggesting a high level of organization within plasma membrane microdomains.
У людей
Дефекты в синтезе GPI-анкеров возникают при редких приобретенных заболеваниях, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH) и врожденных заболеваниях, таких как гиперфосфатазия с синдромом умственной отсталости (HPMRS). При PNH соматический дефект в стволовых клетках крови, необходимый для синтеза GPI, приводит к нарушению присоединения GPI к фактору распада комплемента (DAF) и CD59 на поверхности эритроцитов. Наиболее частой причиной PNH являются соматические мутации в X-хромосомном гене PIGA. Однако также был описан случай PNH с мутацией в зародышевой линии аутосомного гена PIGT и последующим приобретенным соматическим поражением. Без этих белков, связанных с клеточной поверхностью, система комплемента может лизировать клетки, что приводит к разрушению большого количества эритроцитов и, как следствие, к гемоглобинурии. У пациентов с HPMRS были выявлены мутации в генах PIGV, PIGO, PGAP2 и PGAP3, вызывающие заболевание.
Defects in the GPI anchor synthesis occur in rare acquired diseases such as paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and congenital diseases such as hyperphosphatasia with mental retardation syndrome (HPMRS). In PNH a somatic defect in blood stem cells, which is required for GPI synthesis, results in faulty GPI linkage of decay accelerating factor (DAF) and CD59 in red blood cells. The most common cause of PNH are somatic mutations in the X chromosomal gene PIGA. However, a PNH case with a germline mutation in the autosomal gene PIGT and a second acquired somatic hit has also been reported. Without these proteins linked to the cell surface, the complement system can lyse the cell, and high numbers of RBCs are destroyed, leading to hemoglobinuria. For patients with HPMRS, disease causing mutations have been reported in the genes PIGV, PIGO, PGAP2 and PGAP3.
У других видов
Изменяющиеся поверхностные гликопротеины, присутствующие у простейшего, вызывающего сонную болезнь – Trypanosoma brucei, прикрепляются к плазматической мембране посредством GPI-якоря.
The variable surface glycoproteins from the sleeping sickness protozoan Trypanosoma brucei are attached to the plasma membrane via a GPI anchor.