Биогеронтология: Исследование биологического старения и возможности продления жизни

Введение

Подполе геронтологии

Биогеронтология – это подполе геронтологии, изучающее биологический процесс старения, его эволюционные корни и возможные способы вмешательства в него. Термин "биогеронтология" был предложен С. Раттаном и получил широкое распространение с момента основания журнала BIOGERONTOLOGY в 2000 году. Она охватывает междисциплинарные исследования причин, последствий и механизмов биологического старения. Биогеронтолог Леонард Хейфлик утверждал, что естественная средняя продолжительность жизни человека составляет около 92 лет, и если не будут разработаны новые подходы к лечению старения, человечество останется на этом уровне. Джеймс Воупель предсказал, что ожидаемая продолжительность жизни детей, рожденных после 2000 года, в индустриально развитых странах достигнет 100 лет. Многие биогеронтологи, опрошенные в ходе исследований, прогнозируют, что продолжительность жизни людей, рожденных после 2100 года, превысит три столетия. Другие ученые, высказываясь более радикально, допускают возможность неограниченной продолжительности жизни для ныне живущих. Например, Обри де Грей предлагает "предварительные сроки", согласно которым при достаточном финансировании исследований по разработке вмешательств в процесс старения, таких как стратегии достижения пренебрежимо малого старения, "у нас есть 50-процентная вероятность разработки технологий в течение примерно 25-30 лет, которые, при разумных предположениях о скорости дальнейшего улучшения этих технологий, позволят остановить смерть людей от старости в любом возрасте". Суть этого подхода заключается в использовании современных технологий для продления жизни ныне живущих людей до тех пор, пока будущий технологический прогресс не решит оставшиеся проблемы, связанные со старением. Эта концепция получила название "скорость ухода от старения" (или "скорость побега к долголетию"). Биомедицинская геронтология, также известная как экспериментальная геронтология и увеличение продолжительности жизни, является поддисциплиной биогеронтологии, направленной на замедление, предотвращение и даже обращение процесса старения у людей и животных.

Подходы к старению

Биогеронтологи различаются по степени сосредоточенности на изучении процесса старения с целью смягчения болезней, связанных со старением, или как способа продления жизни. Относительно новая междисциплинарная область, называемая геронаукой, фокусируется на предотвращении болезней старения и увеличении "здорового периода жизни" – времени, в течение которого человек живет без серьезных заболеваний. Биогеронтологи исходят из того, что старение само по себе является болезнью и должно лечиться напрямую, с конечной целью сделать вероятность смерти индивидуума независимой от его возраста (при условии постоянства внешних факторов). Это отличается от мнения о том, что максимальную продолжительность жизни нельзя или не следует изменять. Биогеронтологию не следует путать с гериатрией – областью медицины, изучающей лечение уже существующих заболеваний у пожилых людей, а не само старение. Существует множество теорий старения, и ни одна из них не получила всеобщего признания. В своей основе широкий спектр этих теорий можно разделить на теории программирования, предполагающие, что старение подчиняется биологическим часам, и теории повреждений, утверждающие, что старение возникает из-за кумулятивного ущерба, наносимого организмам.

Стохастические теории

Стохастические теории старения – это теории, предполагающие, что старение вызывается небольшими изменениями, происходящими в организме со временем, и неспособностью организма восстанавливать систему и устранять повреждения. Клетки и ткани повреждаются в результате накопления повреждений с течением времени, что приводит к ухудшению функционирования органов. Идея накопленных повреждений была впервые предложена в 1882 году биологом доктором Августом Вейсманом в виде теории "износа".

Теории износа

Теории старения, основанные на износе, начали появляться ещё в 19 веке.

Накопление

Теории накопления, объясняющие старение, предполагают, что старение – это ухудшение функций организма, вызванное накоплением различных веществ, поступающих из внешней среды или образующихся в процессе клеточного метаболизма. Согласно этой теории, вредные мутации, проявляющиеся лишь в позднем возрасте, когда репродуктивная функция прекращена и шансы на дальнейшее выживание невелики, с большой вероятностью будут передаваться потомству, оставаясь незамеченными. В такой ситуации сила естественного отбора ослабевает и оказывается недостаточной для постоянного устранения этих мутаций. Медавар предположил, что со временем эти мутации будут накапливаться под действием генетического дрейфа, что приведет к эволюции процесса, который мы сейчас называем старением.

Теория свободных радикалов

Свободные радикалы – это реактивные молекулы, образующиеся в результате клеточных и внешних процессов, которые могут повреждать компоненты клетки, такие как клеточная мембрана и ДНК, вызывая необратимые повреждения. Теория старения, основанная на свободных радикалах, предполагает, что это повреждение кумулятивно ухудшает биологическую функцию клеток и влияет на процесс старения. Идея о том, что свободные радикалы являются токсичными агентами, была впервые предложена Ребеккой Гершман и ее коллегами в 1945 году, но получила широкое признание в 1956 году, когда Денхам Харман сформулировал теорию старения свободных радикалов и даже продемонстрировал, что реакции свободных радикалов способствуют деградации биологических систем. С возрастом накапливаются различные виды окислительных повреждений, такие как окислительный стресс, вызванный кислородными свободными радикалами, поскольку теория старения свободных радикалов утверждает, что старение является результатом повреждений, вызванных реактивными формами кислорода (РФК). РФК – это небольшие, высокореактивные молекулы, содержащие кислород, которые могут повреждать различные клеточные компоненты, такие как жиры, белки или ДНК; они естественным образом образуются в небольших количествах в ходе метаболических реакций организма. Эти состояния становятся более распространенными с возрастом и включают заболевания, связанные со старением, такие как деменция, рак и сердечно-сосудистые заболевания. Количество свободных радикалов в клетке можно уменьшить с помощью антиоксидантов. Однако существует проблема в том, что некоторые свободные радикалы используются организмом в качестве сигнальных молекул, и чрезмерное общее снижение уровня свободных радикалов может нанести организму больше вреда, чем пользы. В прошлом идея замедления старения с помощью антиоксидантов была очень популярна, но сейчас высокие дозы антиоксидантов считаются вредными. В настоящее время некоторые ученые пытаются разработать методы локального подавления свободных радикалов только в определенных участках клеток. Эффективность такого подхода пока неясна, исследования продолжаются.

Теории повреждения ДНК

Повреждение ДНК является одной из основных причин заболеваний, связанных со старением. Стабильность генома определяется клеточными механизмами репарации, толерантности к повреждениям и контрольными путями, противодействующими повреждению ДНК. Гипотеза, предложенная физиком Джоаккино Файейлой в 1958 году, заключается в том, что накопление повреждений в ДНК вызывает старение. Вскоре эту гипотезу развил физик Лео Силард. Эта теория претерпела изменения с годами, поскольку новые исследования выявили новые типы повреждений ДНК и мутаций, и ряд теорий старения утверждают, что повреждение ДНК, с мутациями или без них, является причиной старения. Повреждение ДНК принципиально отличается от мутации, хотя оба явления представляют собой ошибки в ДНК. Повреждение ДНК – это аномальная химическая структура ДНК, в то время как мутация – это изменение последовательности стандартных пар оснований. Теория о том, что повреждение ДНК является основной причиной старения, частично основана на данных, полученных на людях и мышах, свидетельствующих о том, что унаследованные дефекты в генах репарации ДНК часто приводят к ускоренному старению. Исследователи измерили способность клеток семи различных видов млекопитающих осуществлять репарацию ДНК. Они обнаружили, что способность к нуклеотидной эксцизионной репарации систематически возрастает с увеличением продолжительности жизни вида. Эта корреляция была поразительной и стимулировала проведение в последующие годы серии из 11 дополнительных экспериментов в разных лабораториях, посвященных взаимосвязи между нуклеотидной эксцизионной репарацией и продолжительностью жизни у млекопитающих (обзор Бернштейна и Бернштейна). В целом, результаты этих исследований показали хорошую корреляцию между способностью к нуклеотидной эксцизионной репарации и продолжительностью жизни. Дополнительное подтверждение теории о том, что повреждение ДНК является основной причиной старения, поступает из исследований поли(АДФ-рибозо)полимераз (ПАРП). ПАРП – это ферменты, которые активируются при разрывах цепей ДНК и играют роль в репарации ДНК по механизму удаления основания. Беркл и др. проанализировали данные, свидетельствующие о том, что ПАРП, и особенно ПАРП 1, участвуют в поддержании долголетия млекопитающих. Продолжительность жизни 13 видов млекопитающих коррелировала со способностью к поли(АДФ-рибозилированию), измеренной в мононуклеарных клетках. Кроме того, лимфобластоидные клеточные линии, полученные из лимфоцитов периферической крови людей старше 100 лет, демонстрировали значительно более высокую способность к поли(АДФ-рибозилированию), чем контрольные клеточные линии из более молодых людей.

Теория перекрестных связей

Теория перекрестных связей предполагает, что конечные продукты гликирования (стабильные связи, образующиеся при связывании глюкозы с белками) и другие аномальные перекрестные связи, накапливающиеся в стареющих тканях, являются причиной старения. Перекрестное сшивание белков нарушает их биологические функции. Уплотнение соединительной ткани, заболевания почек и увеличение сердца связаны с перекрестным сшиванием белков. Перекрестное сшивание ДНК может вызывать ошибки репликации, что приводит к деформированным клеткам и повышает риск развития рака. Самые известные эпигенетические часы – часы Хорвата, но сейчас появились более точные аналоги.

Общий дисбаланс

Теории общего дисбаланса при старении предполагают, что системы организма, такие как эндокринная, нервная и иммунная, постепенно ухудшаются и в конечном итоге перестают функционировать. Скорость ухудшения различается для каждой системы.

Иммунологическая теория

Иммунологическая теория старения предполагает, что иммунная система ослабевает по мере старения организма. Это делает организм неспособным бороться с инфекциями и менее эффективно удалять старые и новообразованные клетки. Это приводит к старению и, в конечном итоге, к смерти. Эта теория старения была разработана Роем Уолфордом в 1969 году. По мнению Уолфорда, ошибочные иммунологические процессы являются причиной старения. Уолфорд, утверждавший, что его оптимизированный режим здоровья позволит ему прожить до 120 лет, умер от бокового амиотрофического склероза в возрасте 79 лет.