Теория свободнорадикального старения.

Введение

Теория старения свободных радикалов

Теория старения свободных радикалов утверждает, что организмы стареют, поскольку клетки со временем накапливают повреждения, вызванные свободными радикалами. Свободный радикал – это любой атом или молекула, имеющий один неспаренный электрон во внешней оболочке. Хотя некоторые свободные радикалы, такие как меланин, не являются химически реактивными, большинство биологически значимых свободных радикалов обладают высокой реакционной способностью. Для большинства биологических структур повреждение свободными радикалами тесно связано с окислительным повреждением. Антиоксиданты являются восстановителями и ограничивают окислительное повреждение биологических структур, нейтрализуя свободные радикалы. Строго говоря, теория свободных радикалов изначально касалась только свободных радикалов, таких как супероксид (O2−), но впоследствии была расширена, чтобы охватить окислительное повреждение, вызываемое другими реактивными формами кислорода (ROS), такими как перекись водорода (H2O2) или пероксинитрит (OONO−). В 1970-х годах эта идея была расширена, чтобы включить митохондриальное производство ROS. В некоторых модельных организмах, таких как дрожжи и дрозофилы, имеются данные о том, что снижение окислительного повреждения может увеличить продолжительность жизни. Однако у мышей только 1 из 18 генетических изменений (делеция SOD 1), блокирующих антиоксидантную защиту, сократила продолжительность жизни. Аналогично, у круглых червей (Caenorhabditis elegans) было показано, что блокирование производства естественного антиоксиданта супероксиддисмутазы увеличивает продолжительность жизни. Вопрос о том, достаточно ли снижения окислительного повреждения ниже нормального уровня для увеличения продолжительности жизни, остается открытым и вызывает споры.

Предыстория

Теория старения, связанная со свободными радикалами, была предложена Денэмом Харманом в 1950-х годах, когда преобладающее научное мнение считало свободные радикалы слишком нестабильными для существования в биологических системах. До этого момента свободные радикалы не рассматривались как причина дегенеративных заболеваний. Хармана вдохновили два источника: 1) теория зависимости продолжительности жизни от скорости метаболизма, согласно которой продолжительность жизни обратно пропорциональна скорости метаболизма, которая, в свою очередь, пропорциональна потреблению кислорода, и 2) наблюдение Ребеки Гершман о том, что гипербарическая кислородная токсичность и радиационная токсичность могут быть объяснены одним и тем же основным механизмом: кислородными свободными радикалами. Отметив, что радиация вызывает "мутации, рак и старение", Харман предположил, что кислородные свободные радикалы, образующиеся в процессе нормального дыхания, вызывают кумулятивное повреждение, которое в конечном итоге приводит к потере функциональности организма и, в конечном итоге, к смерти. Существуют данные, свидетельствующие о том, что свободные радикалы и некоторые реактивные формы азота запускают и усиливают механизмы гибели клеток в организме, такие как апоптоз, а в крайних случаях – некроз. В 1972 году Харман модифицировал свою первоначальную теорию, предположив, что это повреждение вызывает мутации, которые приводят к увеличению продукции ROS и значительно усиливают накопление свободных радикалов в клетках. С момента первоначального предложения теории старения, связанной со свободными радикалами, Харманом, в нее постоянно вносились изменения и дополнения. Свободные радикалы, содержащие только один электрон на любой орбитали, обычно нестабильны и склонны к потере или приобретению дополнительного электрона, чтобы все электроны в атоме или молекуле образовали пары. Свободные радикалы, образующиеся в таких реакциях, часто нейтрализуются путем изъятия электрона из молекулы, что приводит к ее изменению или потере способности функционировать, особенно в биологических системах. Это вызывает повреждение молекулы, а следовательно, и клетки, которая ее содержит (поскольку молекула часто становится нефункциональной). Цепная реакция, вызванная свободными радикалами, может приводить к образованию перекрестных связей между атомными структурами. В случаях, когда цепная реакция, индуцированная свободными радикалами, затрагивает молекулы оснований в цепи ДНК, ДНК может образовывать перекрестные связи. Окислительные свободные радикалы, такие как гидроксильный радикал и супероксидный радикал, могут вызывать повреждение ДНК, и считается, что такие повреждения играют ключевую роль в старении важных тканей. Повреждение ДНК может приводить к снижению экспрессии генов, гибели клеток и, в конечном итоге, к дисфункции тканей. Другие перекрестные связи могут образовываться между молекулами жиров и белков, что приводит к образованию морщин. Свободные радикалы могут окислять ЛПНП, что является ключевым событием в образовании бляшек в артериях, приводящих к сердечным заболеваниям и инсульту. Это примеры того, как теория старения, связанная со свободными радикалами, использовалась для объяснения происхождения многих хронических заболеваний. Считается, что супероксид и оксид азота участвуют в процессе старения. В частности, увеличение содержания супероксида влияет на старение, в то время как снижение образования оксида азота или его биодоступности оказывает аналогичное воздействие. Два года спустя была предложена митохондриальная теория старения, связанная со свободными радикалами. Эта теория предполагает, что митохондрии являются основной мишенью для радикального повреждения, поскольку существует известный химический механизм, посредством которого митохондрии могут производить ROS, митохондриальные компоненты, такие как мтДНК, защищены хуже, чем ядерная ДНК, и исследования, сравнивающие повреждение ядерной и мтДНК, демонстрируют более высокий уровень радикального повреждения митохондриальных молекул. Электроны могут выходить из метаболических процессов в митохондриях, таких как цепь переноса электронов, и эти электроны могут, в свою очередь, реагировать с водой, образуя ROS, такие как супероксидный радикал, или, косвенным путем, гидроксильный радикал. Эти радикалы затем повреждают ДНК и белки митохондрий, а эти поврежденные компоненты, в свою очередь, более склонны к образованию побочных продуктов ROS. Таким образом, устанавливается положительная обратная связь окислительного стресса, которая со временем может привести к деградации клеток, а затем органов и всего организма. Эта теория широко обсуждается, и до сих пор неясно, как ROS-индуцированные мутации мтДНК развиваются. Афанасьев предполагает, что супероксиддисмутазная активность CuZnSOD демонстрирует важную связь между продолжительностью жизни и свободными радикалами. Связь между CuZnSOD и продолжительностью жизни была продемонстрирована Пересом и др., которые показали, что продолжительность жизни мышей изменяется при делеции гена Sod1, кодирующего CuZnSOD. Вопреки обычно наблюдаемой ассоциации между митохондриальными ROS (mtROS) и снижением продолжительности жизни, Йи и др. недавно наблюдали увеличение продолжительности жизни, опосредованное сигнализацией mtROS в пути апоптоза. Это подтверждает возможность того, что наблюдаемые корреляции между повреждением ROS и старением не обязательно указывают на причинно-следственную роль ROS в процессе старения, а скорее связаны с их модуляцией сигнальных путей, которые являются частью клеточных ответов на процесс старения.

The free radical theory of aging was conceived by Denham Harman in the 1950s, when prevailing scientific opinion held that free radicals were too unstable to exist in biological systems. This was also before anyone invoked free radicals as a cause of degenerative diseases. Two sources inspired Harman: 1) the rate of living theory, which holds that lifespan is an inverse function of metabolic rate which in turn is proportional to oxygen consumption, and 2) Rebeca Gerschman's observation that hyperbaric oxygen toxicity and radiation toxicity could be explained by the same underlying phenomenon: oxygen free radicals. Noting that radiation causes "mutation, cancer and aging", Harman argued that oxygen free radicals produced during normal respiration would cause cumulative damage which would eventually lead to organismal loss of functionality, and ultimately death. There has been some evidence to suggest that free radicals and some reactive nitrogen species trigger and increase cell death mechanisms within the body such as apoptosis and in extreme cases necrosis. In 1972, Harman modified his original theory. This damage then causes mutations which lead to an increase of ROS production and greatly enhance the accumulation of free radicals within cells. Since Harman first proposed the free radical theory of aging, there have been continual modifications and extensions to his original theory. Free radicals, which contain only a single electron in any orbital, are usually unstable toward losing or picking up an extra electron, so that all electrons in the atom or molecule will be paired. The free radicals produced in such reactions often terminate by removing an electron from a molecule which becomes changed or cannot function without it, especially in biology. Such an event causes damage to the molecule, and thus to the cell that contains it (since the molecule often becomes dysfunctional). The chain reaction caused by free radicals can lead to cross linking of atomic structures. In cases where the free radical induced chain reaction involves base pair molecules in a strand of DNA, the DNA can become cross linked. Oxidative free radicals, such as the hydroxyl radical and the superoxide radical, can cause DNA damages, and such damages have been proposed to play a key role in the aging of crucial tissues. DNA damage can result in reduced gene expression, cell death and ultimately tissue dysfunction. Other cross linking can occur between fat and protein molecules, which leads to wrinkles. Free radicals can oxidize LDL, and this is a key event in the formation of plaque in arteries, leading to heart disease and stroke. These are examples of how the free radical theory of aging has been used to neatly "explain" the origin of many chronic diseases. Free radicals that are thought to be involved in the process of aging include superoxide and nitric oxide. Specifically, an increase in superoxide affects aging whereas a decrease in nitric oxide formation, or its bioavailability, does the same. and two years later, the mitochondrial free radical theory of aging was introduced. The theory implicates the mitochondria as the chief target of radical damage, since there is a known chemical mechanism by which mitochondria can produce ROS, mitochondrial components such as mtDNA are not as well protected as nuclear DNA, and by studies comparing damage to nuclear and mtDNA that demonstrate higher levels of radical damage on the mitochondrial molecules. Electrons may escape from metabolic processes in the mitochondria like the Electron transport chain, and these electrons may in turn react with water to form ROS such as the superoxide radical, or via an indirect route the hydroxyl radical. These radicals then damage the mitochondria's DNA and proteins, and these damage components in turn are more liable to produce ROS byproducts. Thus a positive feedback loop of oxidative stress is established that, over time, can lead to the deterioration of cells and later organs and the entire body. This theory has been widely debated and it is still unclear how ROS induced mtDNA mutations develop. Afanas'ev suggests the superoxide dismutation activity of CuZnSOD demonstrates an important link between life span and free radicals. The link between CuZnSOD and life span was demonstrated by Perez et al. who indicated mice life span was affected by the deletion of the Sod1 gene which encodes CuZnSOD. Contrary to the usually observed association between mitochondrial ROS (mtROS) and a decline in longevity, Yee et al. recently observed increased longevity mediated by mtROS signaling in an apoptosis pathway. This serves to support the possibility that observed correlations between ROS damage and aging are not necessarily indicative of the causal involvement of ROS in the aging process but are more likely due to their modulating signal transduction pathways that are part of cellular responses to the aging process.

Эпигенетический окислительно-восстановительный сдвиг

Брюер предложил теорию, объединяющую теорию старения, основанную на свободных радикалах, с эффектами инсулиновой сигнализации в процессе старения. Теория Брюера предполагает, что "малоподвижный образ жизни, связанный с возрастом, вызывает окислительный сдвиг и ухудшение функции митохондрий". Эта теория критикует теорию свободных радикалов за то, что она не учитывает, что ROS являются специфическими сигнальными молекулами, необходимыми для поддержания нормальных клеточных функций. У млекопитающих вопрос о конечном влиянии реактивных видов кислорода на старение остается еще менее ясным. Недавние эпидемиологические данные подтверждают процесс митогормеза у людей и даже позволяют предположить, что употребление экзогенных антиоксидантов может повысить заболеваемость (согласно теории, поскольку они препятствуют стимуляции естественной реакции организма на окислители, которая не только нейтрализует их, но и обеспечивает другие преимущества).

Птицы

Среди птиц попугаи живут примерно в пять раз дольше перепелов. Выработка активных форм кислорода (АФК) в сердце, скелетных мышцах, печени и цельных эритроцитах оказалась сходной у попугаев и перепелов и не коррелировала с разницей в продолжительности жизни. Эти данные заставляют усомниться в обоснованности теории окислительного стресса как причины старения.