Введение
Класс химических соединений; эфиры парагидроксибензойной кислоты
Парабены – это химические вещества, которые широко используются в качестве консервантов в косметических и фармацевтических продуктах. С химической точки зрения, они представляют собой ряд парагидроксибензоатов или эфиров парагидроксибензойной кислоты (также известной как 4-гидроксибензойная кислота). В настоящее время проводятся исследования для оценки потенциального влияния использования парабенов на здоровье.
Структура
Парабены — это сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, от которой и происходит их название. К наиболее распространенным парабенам относятся метилпарабен (E218), этилпарабен (E214), пропилпарабен (E216), бутилпарабен и гептилпарабен (E209). Менее распространенными являются изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен и их натриевые соли. Общая химическая структура парабена представлена в правом верхнем углу страницы, где R обозначает алкильную группу, например, метильную, этильную, пропильную или бутильную.
Синтез
Все коммерчески используемые парабены производятся синтетическим путем, хотя некоторые из них идентичны парабенам, встречающимся в природе. Они производятся посредством этерификации пара-гидроксибензойной кислоты соответствующим спиртом, таким как метанол, этанол или н-пропанол. Пара-гидроксибензойная кислота, в свою очередь, промышленно производится путем модификации реакции Колбе-Шмитта с использованием феноксида калия и углекислого газа.
Биологический способ действия
Парабены активны против широкого спектра микроорганизмов. Однако их антибактериальный механизм действия изучен недостаточно. Предполагается, что они действуют, нарушая процессы транспорта через мембрану или ингибируя синтез ДНК и РНК, либо некоторых ключевых ферментов, таких как АТФазы и фосфотрансферазы, у определенных видов бактерий. Пропилпарабен считается более активным против большего числа бактерий, чем метилпарабен. Более выраженное антибактериальное действие пропилпарабена может быть обусловлено его большей растворимостью в бактериальной мембране, что позволяет ему достигать цитоплазматических мишеней в более высоких концентрациях. Тем не менее, поскольку большинство исследований механизма действия парабенов указывают на связь их антибактериальной активности с мембраной, возможно, что его большая липидная растворимость нарушает структуру липидного бислоя, тем самым вмешиваясь в процессы транспорта через бактериальную мембрану и, возможно, вызывая утечку внутриклеточного содержимого.
Общее применение
Парабены являются эффективными консервантами во многих типах составов. Эти соединения и их соли используются главным образом благодаря своим бактерицидным и фунгицидным свойствам. Они содержатся в шампунях, коммерческих увлажняющих кремах, гелях для бритья, смазочных материалах, местных и парентеральных фармацевтических препаратах, средствах для загара, косметике и зубной пасте. Они также используются в качестве пищевых консервантов. Парабены также содержатся в фармацевтических продуктах, таких как местные средства для лечения ран. Эти средства способствуют заживлению ран, поддерживая влажность кожи и предотвращая инфицирование. Антимикробные свойства парабенов играют роль в эффективности лечения. Это особенно полезно для людей с хроническими ранами, которым необходимо максимально предотвратить инфекции.
Здравоохранение
Большинство доступных данных о токсичности парабенов получены в ходе исследований, связанных с однократным воздействием, то есть с использованием одного типа парабена в одном типе продукта. Согласно исследованиям парабенов, это считается относительно безопасным и представляет лишь пренебрежимо малый риск для эндокринной системы. Однако, поскольку в различных продуктах часто используются многие типы парабенов, необходима дальнейшая оценка аддитивного и кумулятивного риска многократного воздействия парабенов при ежедневном использовании нескольких косметических и/или средств личной гигиены. FDA заявляет, что не располагает информацией о каком-либо влиянии использования парабенов в косметике на здоровье. Они продолжают изучать отдельные вопросы и оценивать данные о возможных последствиях парабенов для здоровья.
Аллергические реакции
Парабены в большинстве случаев не вызывают раздражения и сенсибилизации. Среди людей с контактным дерматитом или экземой у менее 3% пациентов была выявлена чувствительность к парабенам. По крайней мере, об одном случае аллергической реакции на парабены было сообщено. Однако, недавнее исследование показало, что пренатальное воздействие парабенов может повысить восприимчивость ребенка к хроническому дерматиту.
Рак молочной железы
Американское онкологическое общество ссылалось на исследование 2004 года, в котором парабены были обнаружены в тканях молочной железы пациенток, перенесших мастэктомию, однако парабены не были признаны причиной развития рака. Майкл Тун из ACS заявил, что влияние парабенов было бы незначительным по сравнению с другими факторами риска, "такими как прием гормонов после менопаузы и избыточный вес". Обзор 2005 года пришел к выводу, что "биологически несостоятельно предположить, что парабены могут повысить риск каких-либо состояний, опосредованных эстрогеном, включая воздействие на мужскую репродуктивную систему или рак молочной железы".
Эстрогенная активность
Эксперименты на животных показали, что парабены обладают слабой эстрогенной активностью, действуя как ксеноэстрогены. В исследовании in vivo эффект бутилпарабена был определен примерно в 1/100 000 от эффекта эстрадиола и наблюдался только при дозе, примерно в 25 000 раз превышающей обычно используемую для консервирования продуктов. Исследование также показало, что эстрогенная активность парабенов in vivo примерно на три порядка величины ниже, чем in vitro. Эстрогенная активность парабенов возрастает с увеличением длины алкильной группы. Считается, что пропилпарабен также обладает определенной степенью эстрогенной активности, однако, благодаря своей меньшей липофильности, она, вероятно, ниже, чем у бутилпарабена. Поскольку можно заключить, что эстрогенная активность бутилпарабена при нормальном использовании пренебрежимо мала, аналогичный вывод следует сделать и в отношении более коротких аналогов, учитывая, что эстрогенная активность парабенов увеличивается с ростом длины алкильной группы.
Размер при рождении
Согласно исследованию 2023 года, опубликованному в журнале Science of the Total Environment, н-бутилпарабен связан со снижением веса новорожденных девочек. В этом исследовании анализировали мочу беременных женщин для измерения концентрации различных парабенов, таких как метилпарабен, этилпарабен, изопропилпарабен, н-пропилпарабен и бензилпарабен. При сопоставлении веса детей при рождении с концентрацией парабенов у матери, было установлено, что н-бутилпарабен ассоциирован с меньшим весом девочек при рождении. На мальчиков это не оказывало влияния, и другие исследованные парабены подобной связи не демонстрировали.
Противоречия
Опасения, связанные с эндокринными разрушителями, заставили потребителей и компании искать альтернативы, не содержащие парабенов. Распространенной альтернативой стал феноксиэтанол, однако он также имеет свои риски и привел к предупреждению FDA относительно его использования в кремах для сосков.
Регулирование
В 2013 году Европейский научный комитет по безопасности потребителей (SCCS) повторно заявил, что метилпарабен и этилпарабен безопасны при максимально допустимых концентрациях (до 0,4% для одного сложного эфира или 0,8% при использовании в комбинации). SCCS пришел к заключению, что использование бутилпарабена и пропилпарабена в качестве консервантов в готовой косметической продукции безопасно для потребителей, при условии, что сумма их индивидуальных концентраций не превышает 0,19%. Изопропилпарабен, изобутилпарабен, фенилпарабен, бензилпарабен и пентилпарабен были запрещены Регламентом Европейской комиссии (EU) № 358/2014.
Выброс в окружающую среду
Выброс парабенов в окружающую среду является распространенным явлением из-за их широкого использования в косметических продуктах. Исследование 2010 года средств личной гигиены, доступных потребителям, показало, что 44% протестированных продуктов содержат парабены. При смывании этих продуктов с тела человека они попадают в канализацию и далее – в городские сточные воды. После этого возникает потенциал для накопления парабенов в водных и твердых средах. Наиболее часто встречающиеся производные парабенов в окружающей среде включают метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. Парабены поступают в очистные сооружения (ОС) со сточными водами, где они либо удаляются, либо химически преобразуются, либо высвобождаются в окружающую среду с илом или очищенными сточными водами. Если использовать эти данные для оценки количества парабенов, попадающих на ОС от 8,5 миллионов жителей Нью-Йорка в течение года, то получается приблизительно 546 кг парабенов. Следовательно, уровни накопления парабенов оказываются значительными при длительном мониторинге. ОС удаляют от 92% до 98% производных парабенов; однако, значительная часть этого удаления обусловлена образованием продуктов деградации.
Хлорированные продукты
В дополнение к исходным парабенам, продукты деградации парабенов, образующиеся на всех стадиях очистных сооружений, представляют опасность для окружающей среды, включая моно- и дихлорированные парабены. Когда продукты, содержащие парабены, смываются в канализацию, парабены могут подвергаться реакциям хлорирования. Эта реакция может происходить со свободным хлором, присутствующим в водопроводной воде, или с гипохлоритом натрия, который часто используется на очистных сооружениях в качестве заключительной дезинфекции. Рамановская спектроскопия подтвердила, что в нейтральной воде хлор преимущественно присутствует в виде гипохлористой кислоты (HClO). Парабены могут реагировать с HClO с образованием моно- и дихлорированных продуктов посредством электрофильного ароматического замещения. Этот этап является эндотермическим из-за потери ароматичности, однако гидроксильная группа выступает в качестве активирующей группы, увеличивающей скорость реакции. Этот осадок концентрирует органические питательные вещества, что приводит к активному размножению микроорганизмов. Один из таких микроорганизмов – Enterobacter cloacae, который биологически метаболизирует парабены, содержащиеся в осадке, до PHBA.
Накопление продуктов разложения в окружающей среде
С помощью различных аналитических методов, таких как газовая хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография, были количественно определены точные уровни накопления производных парабенов и продуктов их разложения в окружающей среде. Все это указывает на способность парабенов адсорбироваться на органической фракции донных отложений и осадка, что способствует их устойчивости в окружающей среде. Хлорированные парабены удаляются в очистных сооружениях с эффективностью всего 40%, в то время как для исходных парабенов этот показатель составляет 92–98%. Поскольку pKa ниже значения pH, карбоновая кислота будет депротонирована, образуя карбоксилат-анион, который способен выступать в качестве сорбента на твердых матрицах окружающей среды, тем самым способствуя его агрегации в очищенных сточных водах, особенно в осадке сточных вод, который и является этой твердой матрицей. Вторая причина заключается в промежуточном увеличении концентрации PHBA в процессе вторичного отстаивания на очистных сооружениях в результате биологических процессов.
Опасения по поводу окружающей среды в связи с продуктами деградации парабенов
Многочисленные исследования связывают хлорированные парабены с нарушением функций эндокринной системы, в частности, с имитацией действия эстрогена, и считается, что хлорированные парабены в 3–4 раза токсичнее исходных парабенов. У *Daphnia magna* общая токсичность, обусловленная хлорированными парабенами, проявляется в неспецифическом нарушении функции клеточных мембран. Выброс третичных сточных вод в окружающую среду – в реки и ручьи – или использование осадка сточных вод в качестве удобрения представляет опасность для водных организмов. Особенно токсичны они для организмов, находящихся на нижних трофических уровнях, в частности, для различных видов водорослей. Фактически, установлено, что летальная концентрация (LC50) для конкретного вида водорослей, *Selenastrum capricornutum*, составляет 0,032 микрограмма на литр (мкг/л). Это значение ниже естественной концентрации PHBA в третичных сточных водах, которая составляет 0,045 мкг/л, что указывает на то, что текущие уровни PHBA в третичных сточных водах потенциально могут уничтожить более 50% *Selenastrum capricornutum*, с которыми они контактируют.
Удаление парабенов путем озонирования
Озонизация – это передовая технология очистки, рассматриваемая как потенциальный метод снижения концентрации парабенов, хлорированных парабенов и ПХБК, накапливающихся в окружающей среде. Благодаря электрофильным свойствам озона, он легко вступает в реакцию с ароматическим кольцом парабена, образуя гидроксилированные продукты. Озонизация обычно считается менее опасным методом дезинфекции, чем хлорирование, хотя она требует более тщательного экономического обоснования. Озонизация продемонстрировала высокую эффективность в удалении парабенов (98,8–100%) и несколько меньшую эффективность – 92,4% для ПХБК. Однако для хлорированных парабенов наблюдается умеренно более низкая скорость удаления (59,2–82,8%). Подробно описан предлагаемый механизм реакции удаления парабенов посредством озонизации.