Введение
Протеин-кодирующий ген вида Homo sapiens. Белок цинкового пальца GLI2, также известный как цинковый палец 2 семейства GLI, — это белок, кодируемый геном GLI2 у человека. Белок, кодируемый этим геном, является фактором транскрипции. GLI2 относится к подклассу белков цинковых пальцев типа C2H2 семейства Gli. Члены этого подкласса характеризуются как факторы транскрипции, связывающие ДНК посредством мотивов цинковых пальцев. Эти мотивы содержат консервативные связи H-C. Белки цинковых пальцев семейства Gli являются медиаторами сигнализации Sonic hedgehog (Shh) и участвуют в качестве мощных онкогенов в эмбриональных карциномных клетках. Белок, кодируемый этим геном, локализуется в цитоплазме и активирует экспрессию гена, гомологичного patched Drosophila (PTCH). Также считается, что он играет роль в процессе эмбриогенеза.
Zinc finger protein GLI2 also known as GLI family zinc finger 2 is a protein that in humans is encoded by the GLI2 gene. The protein encoded by this gene is a transcription factor. GLI2 belongs to the C2H2 type zinc finger protein subclass of the Gli family. Members of this subclass are characterized as transcription factors which bind DNA through zinc finger motifs. These motifs contain conserved H C links. Gli family zinc finger proteins are mediators of Sonic hedgehog (Shh) signaling and they are implicated as potent oncogenes in the embryonal carcinoma cell. The protein encoded by this gene localizes to the cytoplasm and activates patched Drosophila homolog (PTCH) gene expression. It is also thought to play a role during embryogenesis.
Структура
В Gli2 и Gli3 были идентифицированы C-концевые активаторные и N-концевые репрессорные области. Однако N-концевая часть человеческого Gli2 значительно меньше, чем у его мышиных или лягушачьих гомологов, что позволяет предположить отсутствие у него репрессорной функции.
Функция
Gli2 влияет на развитие вентропостериорной мезодермы, регулируя как минимум три различных гена: гены Wnt, участвующие в морфогенезе, гены Brachyury, участвующие в спецификации тканей, и гены Xhox3, участвующие в позиционной информации. Антиапоптотический белок BCL2 регулируется Gli2 и, в меньшей степени, Gli1, но не Gli3, что может привести к канцерогенезу. Кроме того, в модельном организме амфибий Xenopus laevis было показано, что Gli2 играет ключевую роль в индукции, спецификации, миграции и дифференцировке нейронного гребня. В этом контексте Gli2 реагирует на сигнальный путь Indian Hedgehog. В моделях мышей было показано, что Gli1 может компенсировать выключенную функцию Gli2 при экспрессии из локуса Gli2. Это указывает на то, что в эмбриогенезе мыши Gli1 и Gli2 регулируют аналогичный набор генов-мишеней. Мутации развиваются на более поздних стадиях развития, что предполагает контекстно-зависимую регуляцию транскрипции Gli1/Gli2. Исследования также показали, что GLI2 играет двойную роль как активатор пролиферации кератиноцитов и репрессор эпидермальной дифференцировки. Существует значительный уровень перекрестных взаимодействий и функционального перекрытия между Gli-факторами транскрипции. Показано, что Gli2 компенсирует потерю Gli1 у трансгенных мышей Gli1-/-, которые фенотипически нормальны. У эмбрионов мышей с нокаутом по Gli2 развиваются дефекты нервной трубки, которые могут быть устранены при сверхэкспрессии Gli1 (Jacob and Briscoe, 2003). Gli1 индуцирует две изоформы GLI2 α/β. Трансгенные мыши с двойным нокаутом по Gli1-/- и Gli2-/- демонстрируют серьезные дефекты центральной нервной системы и легких, имеют маленькие легкие, не опущенные яички, прыгающую походку, а также дополнительный постаксиальный нарост на конечностях. Трансгенные мыши Gli2-/- и Gli3-/- с двойным нокаутом нежизнеспособны и не выживают после эмбрионального периода. Эти исследования указывают на перекрывающиеся роли Gli1 с Gli2 и Gli2 с Gli3 в эмбриональном развитии. Трансгенные мыши Gli1-/- и Gli2-/- имеют схожий фенотип с трансгенными мышами с усиленной функцией Gli1. Этот фенотип включает в себя задержку роста, раннюю смерть и расширенный кишечник, хотя у трансгенных мышей Gli1-/- и Gli2-/- опухоли не формируются. Это может указывать на то, что сверхэкспрессия человеческого Gli1 у мыши привела к доминантному негативному, а не к усилению функции фенотипу. Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор транскрипции Gli2 под промотором K5 в кожных кератиноцитах, развивают множественные опухоли кожи на ушах, хвосте, туловище и дорсальной поверхности лапы, напоминающие базальноклеточную карциному (БКК). В отличие от трансгенных мышей Gli1, у трансгенных мышей Gli2 развивались только опухоли, подобные БКК. Трансгенные мыши с N-концевой делецией Gli2 развивали доброкачественные трихобластомы, цилиндромы и гамартомы, но редко развивали БКК. Gli2 экспрессируется в межфолликулярном эпидермисе и внешней оболочке волосяных фолликулов в нормальной коже человека. Это важно, поскольку Shh регулирует рост и морфогенез волосяных фолликулов. При ненадлежащей активации вызывает опухоли, происходящие из волосяных фолликулов, наиболее клинически значимыми из которых являются БКК. Из четырех изоформ Gli2 экспрессия Gli2beta мРНК была наиболее увеличена в БКК. Gli2beta является изоформой, сплайсированной в первом месте сплайсинга, которая содержит домен репрессии и состоит из неповрежденного домена активации. Сверхэкспрессия этого сплайс-варианта Gli2 может привести к повышению регуляции сигнального пути Shh, тем самым индуцируя БКК. В кератиноцитах человека активация Gli2 повышает регуляцию ряда генов, участвующих в прогрессии клеточного цикла, включая E2F1, CCND1, CDC2 и CDC45L. Gli2 способен индуцировать прогрессию из фазы G1 в S у кератиноцитов, ингибированных контактом, что может способствовать развитию опухоли.
epidermal differentiation. There is a significant level of crosstalk and functional overlap between the Gli TFs. Gli2 has been shown to compensate for the loss of Gli1 in transgenic Gli1 / mice which are phenotypically normal. Gli2 null mice embryos develop neural tube defects which, can be rescued by overexpression of Gli1 (Jacob and Briscoe, 2003). Gli1 has been shown to induce the two GLI2 α/β isoforms. Transgenic double homozygous Gli1 / and Gli2 / knockout mice display serious central nervous system and lung defects have small lungs, undescended testes, and a hopping gait as well as an extra postaxial nubbin on the limbs. Gli2 / and Gli3 / double homozygous transgenic mice are not viable and do not survive beyond embryonic level. These studies suggest overlapping roles for Gli1 with Gli2 and Gli2 with Gli3 in embryonic development. Transgenic Gli1 / and Gli2 / mice have a similar phenotype to transgenic Gli1 gain of function mice. This phenotype includes failure to thrive, early death, and a distended gut although no tumors form in transgenic Gli1 / and Gli2 / mice. This could suggest that overexpression of human Gli1 in the mouse may have led to a dominant negative rather than a gain of function phenotype. Transgenic mice over expressing the transcription factor Gli2 under the K5 promoter in cutaneous keratinocytes develop multiple skin tumours on the ears, tail, trunk and dorsal aspect of the paw, resembling those of basal cell carcinoma (BCC). Unlike Gli1 transgenic mice, Gli2 transgenic mice only developed BCC like tumors. Transgenic mice with N terminal deletion of Gli2, developed the benign trichoblastomas, cylindromas and hamartomas but rarely developed BCCs. Gli2 is expressed in the
interfollicular epidermis and the outer root sheath of hair follicles in normal human skin. This is significant as Shh regulates hair follicle growth and morphogenesis. When inappropriately activated causes hair follicle derived tumors, the most clinically significant being the BCC. Of the four Gli2 isoforms the expression of Gli2beta mRNA was increased the most in BCCs. Gli2beta is an isoform spliced at the first splicing site which contains a repression domain and consists of an intact activation domain. Overexpression of this Gli2 splice variant may lead to the upregulation of the Shh signalling pathway, thereby inducing BCCs. In human keratinocytes Gli2 activation upregulates a number of genes involved in cell cycle progression including E2F1, CCND1, CDC2 and CDC45L. Gli2 is able to induce G1–S phase progression in contact inhibited keratinocytes which may drive tumour development.