Введение
Класс ферментов Фосфолипаза D (EC 3.1.4.4, липофосфодиэстераза II, лецитиназа D, холинфосфатаза, PLD; систематическое название фосфатидилхолинфосфатидиогидролаза) - фермент из суперсемейства фосфолипаз, который катализирует следующую реакцию: а фосфатидилхолин + H2O = холин + фосфатидат. Фосфолипазы широко распространены и могут быть обнаружены в широком диапазоне организмов, включая дрожжи, растения, животных и вирусы. Основным субстратом фосфолипазы D является фосфатидилхолин, который гидролизуется для получения сигнальной молекулы фосфатидной кислоты (ФА) и растворимого холина в процессе, зависящем от холестерина, называемом представлением субстрата. Растения содержат многочисленные гены, кодирующие различные изоферменты PLD, с молекулярными весами от 90 до 125 кДа. Клетки млекопитающих кодируют две изоформы фосфолипазы D: PLD1 и PLD2. Фосфолипаза D играет важную роль во многих физиологических процессах, включая мембранный трафик, цитоскелетную реорганизацию, рецепторно-посреднический эндоцитоз, экзоцитоз и миграцию клеток. Благодаря этим процессам он был дополнительно вовлечен в патофизиологию множества заболеваний: в частности, прогрессирование болезней Паркинсона и Альцгеймера, а также различных видов рака.
Phospholipase D (EC 3.1.4.4, lipophosphodiesterase II, lecithinase D, choline phosphatase, PLD; systematic name phosphatidylcholine phosphatidohydrolase) is an enzyme of the phospholipase superfamily that catalyses the following reaction
a phosphatidylcholine + H2O = choline + a phosphatidate
Phospholipases occur widely, and can be found in a wide range of organisms, including bacteria, yeast, plants, animals, and viruses. Phospholipase D's principal substrate is phosphatidylcholine, which it hydrolyzes to produce the signal molecule phosphatidic acid (PA), and soluble choline in a cholesterol dependent process called substrate presentation. Plants contain numerous genes that encode various PLD isoenzymes, with molecular weights ranging from 90 to 125 kDa. Mammalian cells encode two isoforms of phospholipase D: PLD1 and PLD2. Phospholipase D is an important player in many physiological processes, including membrane trafficking, cytoskeletal reorganization, receptor mediated endocytosis, exocytosis, and cell migration. Through these processes, it has been further implicated in the pathophysiology of multiple diseases: in particular the progression of Parkinson's and Alzheimer's, as well as various cancers.
Открытие
Активность типа PLD была впервые зарегистрирована в 1947 году Дональдом Ханаханом и И. Л. Чайкофом. Более полувека биохимических исследований показали, что активность фосфолипазы D и ПА связана с широким спектром физиологических процессов и заболеваний, включая воспаление, диабет, фагоцитоз, нейронную и сердечную сигнализацию и онкогенез.
Структура
Растительные и животные PLD имеют последовательную молекулярную структуру, характеризующуюся местами катализа, окруженными ассортиментом регуляторных последовательностей. фосфатидилсерин синтеза, бактериальных PLD и вирусных белков. Каждый из них, по-видимому, обладает дублированием домена, что видно по наличию двух мотивов HKD, содержащих хорошо сохранившиеся остатки гистидина, лизина и аспарагина, которые могут способствовать активному месту аспарагиновой кислоты. Эндонуклеаза (ядро) Escherichia coli и подобные белки, по-видимому, являются гомологами PLD, но обладают только одним из этих мотивов. Гены PLD дополнительно кодируют высококонсервативные регуляторные домены: последовательность консенсуса фокса (PX), домен гомологии плекстрина (PH) и сайт связывания для фосфатидиллинозитола 4,5 бисфосфата (PIP2). Повышение PIP2 или снижение уровня холестерина заставляет фермент транслокироваться в микродомены PIP2 вблизи его субстрата PC. Следовательно, PLD может быть активирована в основном локализацией внутри плазменной мембраны, а не конформационным изменением белка. Нарушение липидных доменов анестетиками. или механической силой. Каждый кодируется отдельными генами. PLD, регулируемые этими фосфолипидами, обычно участвуют в трансдукции внутриклеточного сигнала. И этаноловая трансфосфатидиляция была показана в алкоголиках и членах семей алкоголиков. Этот механизм трансфосфатидилизации этанола недавно появился как альтернативная теория воздействия алкоголя на ионные каналы. Многие ионные каналы регулируются анионными липидами. Считается, что в некоторых случаях эффект этанола на ионные каналы обусловлен конкуренцией PEtOH с эндогенными сигнальными липидами, а не прямым связыванием свободного этанола с каналом.
При раке
Фосфолипаза D является регулятором нескольких критических клеточных процессов, включая транспортировку везикулов, эндоцитоз, экзоцитоз, миграцию клеток и митоз.