Кіріспе

Жергілікті жасушалық сигнализацияның түрі

Жасушалық биологияда паракриндік сигнализация – жасушалық сигнализацияның бір түрі, онда жасуша жақын орналасқан жасушаларда өзгерістер тудыратын сигнал шығарып, олардың мінез-құлқын өзгертеді. Паракриндік факторлар деп аталатын сигнализациялық молекулалар эндокриндік факторлар арқылы жасушалық сигнализацияға қарағанда, қан айналымы жүйесі арқылы айтарлықтай ұзақ қашықтыққа жететін гормондардан, жақын орналасқан жасушалар арасындағы өзара әрекеттесуден (юстакриндік өзара әрекеттесу) және автокриндік сигнализациядан өзгеше, салыстырмалы түрде қысқа қашықтықта (жергілікті әсер) таралады. Паракриндік факторларды өндіретін жасушалар оларды жасушадан тыс кеңістікке секрециялайды. Содан кейін факторлар жақын маңдағы жасушаларға жетеді, онда алынған фактор мөлшерінің градиенті қандай нәтижеге әкелетінін анықтайды. Дегенмен, паракриндік факторлардың қанша қашықтыққа жете алатыны нақты белгісіз. Паракриндік сигнализация тудырған жасушаларда әртүрлі жауаптар байқалатын болса да, көптеген паракриндік факторлар салыстырмалы түрде қарапайым рецепторлар мен жолдар жиынтығын пайдаланады. Шындығында, денедегі әртүрлі мүшелер, тіпті түрлі түрлер арасында да, даму процесінде паракриндік факторлардың ұқсас жиынтығы қолданылады. Өте сақталған рецепторлар мен жолдарды құрылымдық ұқсастықтары негізінде төрт негізгі отбасыға бөлуге болады: фибробласт өсу факторы (FGF) отбасы, Hedgehog отбасы, Wnt отбасы және TGF β суперотбасы. Паракриндік фактордың тиісті рецепторға байланысуы сигнал трандукциясы каскадаларын іске қосып, әртүрлі жауаптарға әкеледі.

Паракриндік факторлар құзырлы респонденттерді ынталандырады

Паракриндік факторлар қабылдаушы жасушада жауапты тиімді түрде тудыруы үшін, жасуша мембранасында сигналдарды қабылдауға қажетті рецепторлар болуы керек, бұл жасушаның қабілетті екенін көрсетеді. Сонымен қатар, жауап беретін жасушаның механикалық түрде өзгеріске ұшырауға бейімділігі болуы шарт.

Фибробласттық өсу факторы (FGF) туысы

Паракриндік факторлардың FGF туысының функциялары кең ауқымды болғанымен, негізгі зерттеулер олардың негізінен көбею және дифференциацияны ынталандырады деген пікірді қолдайды. Көптеген әртүрлі функцияларды орындау үшін FGF-тар баламалы тігілуге түсуі немесе тіпті жүздеген түрлі FGF изоформаларын құру үшін әртүрлі бастама кодондарына ие болуы мүмкін. FGF рецепторларының (FGFR) ең маңызды функцияларының бірі – аяқ-қолдың дамуы. Бұл сигнал беруде рецептордың 9 түрлі баламалы тігілген изоформалары қатысады. Fgf8 және Fgf10 аяқ-қолдың дамуындағы екі маңызды фактор. Тышқанның алдыңғы аяқ-қолдарының басталуы мен өсуінде аралық мезодермадан түсетін осьтік (ұзындық) сигналдар Tbx5-ті өндіреді, ол кейіннен сол мезодермаға Fgf10 өндіруге сигнал береді. Fgf10 одан әрі эктодермаға Fgf8 өндірісін бастауға сигнал береді, бұл Fgf10 өндірісін де ынталандырады. Fgf10-ды жою нәтижесінде аяқ-қолдары жоқ тышқан туылады. Сонымен қатар, Fgf-тің паракриндік сигнал беруі балапанның көзінің дамуында маңызды рөл атқарады. fgf8 мРНҚ оптикалық кеседегі нейрондық торлық қабыққа дифференциацияланатын жерде орналасады. Бұл жасушалар линзаға айналатын сыртқы эктодерма жасушаларымен байланыста болады. FGF-тің FGFR-мен байланысуы инерт киназаны фосфорилдеп, RTK жолын белсендіреді. Бұл жол жасуша мембранасының бетінен басталады, онда лиганд өзінің белгілі бір рецепторына байланысады. RTK-ге байланысатын лигандтарға фибробласт өсу факторлары, эпидермалық өсу факторлары, тромбоциттен туындаған өсу факторлары және дің жасушалар факторы жатады. Адапторлы ақуыз (мысалы, SOS) рецептордағы фосфорилденген тирозинды таниды. Бұл ақуыз RTK-ны аралық ақуызға (мысалы, GNRP) жалғайтын көпір ретінде қызмет етеді, осылайша клеткаішілік сигналды бастайды. Кезекпен, аралық ақуыз GDP-ге байланысқан Ras-ты белсенді ГТФ-ге байланысқан Ras-қа айналдырады. GAP соңында Ras-ты белсенді емес күйіне қайтарады. Ras-тың белсенділігі Ras-тың төменгі ағысындағы үш сигналдық жолды іске қосуға мүмкіндік береді: Ras→Raf→MAP киназа жолы, PI3 киназа жолы және Ral жолы. Әрбір жол ген экспрессиясын өзгерту үшін ядроға енетін транскрипция факторларын белсендіреді.

RTK рецепторлары мен қатерлі ісік

Жақын орналасқан жасушалар арасындағы өсу факторларының паракриндік сигналдауы канцерогенезді күшейтетіні көрсетілген. Шындығында, бір RTK-ның мутантты түрлері қатерлі ісіктің өте әртүрлі түрлерінің пайда болуына себеп болуы мүмкін. Kit протоонкогені тирозинкиназа рецепторын кодтайды, оның лиганды – қан жасушаларының қалыптасуында маңызды рөл атқаратын түбірлі жасушалар факторы (SCF) деп аталатын паракриндік ақуыз. Kit рецепторы және басқа тирозинкиназа рецепторлары іс-қимылды тежейді және рецептордың белсенділігін тиімді түрде басады. Лигандқа тәуелсіз және тұрақты түрде белсенді болатын Kit рецепторының мутантты түрлері әртүрлі қатерлі ауруларда кездеседі.

RTK жолы және қатерлі ісік

Қалқанша безінің қатерлі ісігін зерттеулер паракриндық сигналдаудың ісік микроортасын қалыптастыруға көмектесетін теорияны ашып көрсетті. Рас GTP байланысқан күйде болғанда хемокин транскрипциясы күшейеді. Содан кейін хемокиндер жасушадан шығып, жақын жердегі басқа жасушаға байланысуға мүмкіндік алады. Қарасты жасушалар арасындағы паракриндық сигналдау осы оң кері байланыс тізбегін құрайды. Осылайша, күшейтілген ақуыздардың тұрақты транскрипциясы ісіктердің пайда болуы үшін қолайлы жағдай жасайды. Лигандтардың RTK рецепторларына көп рет байланысуы Ras-Raf-MAPK жолын шамадан тыс стимуляциялайды, бұл жасушалардың митогендік және инвазивті қабілетін күшейтеді.

JAK- STAT жолдарының және сүйектердің ауытқуы

JAK STAT сигналдық жолы аяқ-қолдардың дамуында, әсіресе цитокиндердің паракриндік сигналы арқылы сүйек өсуін реттеу мүмкіндігінде маңызды рөл атқарады. Дегенмен, осы жолдағы мутациялар қалыңдық ауруының ауыр түрлеріне себеп болады: танатофоралық дисплазия (өлімге алып келетін) және ахондроплазиялық қалыңдық (өмір сүруге қабілетті). Бұл Fgf геніндегі мутацияға байланысты, ол Stat1 транскрипциялық факторының мерзімінен бұрын және тұрақты түрде белсендірілуіне әкеледі. Хондроциттердің жасушалық бөлінуі уақтылы емес тоқтатылады, нәтижесінде өлімге алып келетін қалыңдық пайда болады. Қабырға және аяқ сүйектерінің өсу аймағы жасушалары транскрипцияланбайды. Осылайша, қабырға қуысының кеңею мүмкін болмауы нәрестенің тыныс алуына кедергі келтіреді.

JAK-STAT жолы мен қатерлі ісік

JAK STAT жолы арқылы паракриндік сигнал беруді зерттеу жұмыртқалық эпителий жасушаларының инвазивті мінез-құлқын белсендіру мүмкіндігін көрсетті. Бұл эпителий-мезенхималық өту метастаз кезінде анық байқалады. JAK STAT жолы арқылы паракриндік сигнал беру стационарлық эпителий жасушаларының жылдам қозғалатын мезенхималық жасушаларға айналуы үшін қажет, олар қоршаған тіндерге енуге қабілетті. Қозғалыс жасайтын жасушаларды тек JAK STAT жолы ғана тудырады.

Қазықұмсық туысы

Hedgehog ақуыздар тұқымы жасуша түрлерін индукциялауға, тіндердің шекараларын және пішіндерін қалыптастыруға қатысады және барлық екі жақты симметриялы организмдерде кездеседі. Hedgehog ақуыздары алғаш рет Drosophila-да ашылып, зерттелді. Hedgehog ақуыздары жеміс шыбықтарының аяқтары мен дене құрылымын қалыптастыру үшін, сондай-ақ ересек тіндердің гомеостазын қамтамасыз етуге, кешкі эмбриогенез бен метаморфозаға қатысатын маңызды сигналдарды шығарады. Омыртқалы жануарларда "Drosophila" hedgehog-тың кем дегенде үш гомологы табылды: соник hedgehog, шөл hedgehog және үнді hedgehog. Соник hedgehog (SHH) омыртқаның дамуында әртүрлі рөлдер атқарады, орталық нерв жүйесінің, аяқтардың және сомиттердің полярлығын ұйымдастыру мен реттеуге қатысады. Шөл hedgehog (DHH) сперматогенезге қатысатын Sertoli жасушаларында экспрессияланады. Үнді hedgehog (IHH) ішек пен шеміршекте экспрессияланады, туғаннан кейінгі сүйек өсуінде маңызды рөл атқарады.

Есектің сигнал беру жолы

Hedgehog ақуыздар тобының мүшелері "Patched" трансмембраналық рецепторымен байланысу арқылы әрекет етеді, ол "Smoothened" ақуызына байланысты, осы арқылы Hedgehog сигналы беріледі. Hedgehog болмағанда, Patched рецепторы Smoothened-тің әрекетін тежейді. Smoothened-тің тежелуі микротубулаларға бекітілген Cubitus interruptus (Ci), Fused және Cos ақуыз кешенінің толық күйінде қалуына себеп болады. Осы құрылымда Ci ақуызы бөлінеді, нәтижесінде ақуыздың бір бөлігі ядроға еніп, транскрипциялық репрессор ретінде жұмыс істейді. Hedgehog болғанда, Patched енді Smoothened-ті тежемейді. Содан кейін белсенді Smoothened ақуызы PKA және Slimb-ті тежейді, осылайша Ci ақуызы бөлінбейді. Бұл толық Ci ақуызы ядроға еніп, CPB ақуызымен байланысып, транскрипциялық активатор ретінде әрекет етеді, Hedgehog-қа жауап беретін гендердің экспрессиясын күшейтеді.

Есектің сигнал беру жолы және қатерлі ісік

Hedgehog сигналдық жолы көптеген жануарлардың қалыпты дамуы кезінде тіндердің дұрыс қалыптасуы мен бағдарлануы үшін өте маңызды. Hedgehog протеиндері белгілі бір жасушаларда жасушалардың көбеюін және басқаларында дифференциациялануын қозғастырады. Hedgehog жолының бұзылған белсенділігі бірнеше түрдегі қатерлі ісіктерге, әсіресе базальды жасушалық карциномаға қатысты. Hedgehog протеиндерінің бақылаусыз белсендірілуі сигналдық жолдың лигандтан тәуелсіз мутацияларынан немесе Hedgehog протеинінің шамадан тыс экспрессиясына әкелетін мутациядан туындауы мүмкін, бұл лигандтан тәуелді болады. Сонымен қатар, терапиялық әсерден кейін Hedgehog жолының белсендірілуі андрогеннен айыру терапиясынан кейін простата қатерлі ісігінің прогрессиясы үшін қажет екені көрсетілді. Hedgehog сигналдық жолы мен адамның қатерлі ісіктері арасындағы бұл байланыс, мұндай ісіктерге ем ретінде терапиялық араласу мүмкіндігін ұсынуы мүмкін. Hedgehog сигналдық жолы сонымен қатар дің жасушалардың қалыпты реттелуіне қатысады және зақымдалған органдардың қалыпты өсуі мен жаңаруы үшін қажет. Бұл Hedgehog жолы арқылы ісік пайда болуының тағы бір мүмкін механизмін ұсынуы мүмкін.

Wnt отбасы

Wnt ақуыздар тұқымдасына цистеинге бай гликопротеиндердің көп саны кіреді. Wnt ақуыздары үш түрлі жол арқылы сигнал трандукция каскадтарын белсендіреді: каноникалық Wnt жолы, каноникалық емес жазық жасушалық полярлық (PCP) жолы және каноникалық емес Wnt/Ca2+ жолы. Wnt ақуыздары даму процестерінің кең ауқымын бақылайтындығы байқалады және олар көптеген түрлі организмдердегі шпінділ бағытын, жасушалық полярлықты, кадеринмен қатысты жабысуды және эмбриондардың ерте дамуын бақылау үшін қажетті болып көрінеді. Қазіргі зерттеулер Wnt сигналдауының бұзылуы ісік пайда болуына ықпал ететінін көрсетіп тұр, себебі жасушалық деңгейде Wnt ақуыздары көбінесе жасушалардың көбеюін, жасушалық морфологиясын, жасушалардың жылжуын және жасуша тағдырын реттейді.

Wnt-тің каноникалық сигналды беру жолы

Каноникалық жол бойынша Wnt ақуыздары Frizzled ақуыздар тұқымдасының трансмембраналық рецепторымен байланысады. Wnt-тің Frizzled ақуызға байланысуы Dishevelled ақуызын белсендіреді. Белсенді күйінде Dishevelled ақуызы гликоген синтезакиназа 3 (GSK3) ферментінің активтілігін тежейді. Қалыпты жағдайда активті GSK3 β-катениннің APC ақуызынан бөлінуіне кедергі келтіреді, нәтижесінде β-катенин ыдырайды. Осылайша тежелген GSK3, β-катениннің APC-дан бөлініп, жинақталуына және ядроға өтуіне мүмкіндік береді. Ядрода β-катенин Lef/Tcf транскрипциялық факторымен байланысады, ол ДНҚ-да репрессор ретінде жұмыс істейді, байланысқан гендердің транскрипциясын тежейді. β-катениннің Lef/Tcf-ке байланысуы транскрипция активаторы ретінде жұмыс істейді, Wnt-қа жауап беретін гендердің транскрипциясын белсендіреді.

Каноникалық емес Wnt сигналды жолдар

Қалыпты емес Wnt жолдары β-катенинді қатыстырмайтын Wnt сигналдарын жеткізу механизмін ұсынады. Бұл жолдарда Wnt актин және микротүтікше цитоскелетіне, сондай-ақ гендердің транскрипциясына әсер етеді.

Қалыпты емес жазық жасушалық полярлық (PCP) жолы

Қалыпты емес ПКП жолы жасуша морфологиясын, бөлінуін және қозғалысын реттейді. Wnt ақуыздары тағы да Frizzled-ке байланысып, оны белсендіреді, содан кейін Frizzled плазма мембранасына Prickle ақуызы және трансмембраналық Stbm ақуызы арқылы бекітілген Dishevelled ақуызын белсендіреді. Белсенді Dishevelled морфогенез 1-ге байланысты Dishevelled активаторы (Daam1) және Rac протеіні арқылы RhoA GTPазасын белсендіреді. Белсенді RhoA, Roh-қа байланысты киназаны (ROCK) белсендіре отырып, цитоскелетте өзгерістер тудырады және геннің транскрипциясына тікелей әсер етеді. Белсенді Rac цитоскелеттегі өзгерістерді тікелей тудырады және JNK-ні белсендіру арқылы геннің транскрипциясына әсер етеді.

TGF-β суперотбасы

"TGF" (Transforming Growth Factor) - дамуды реттейтін 33 мүшелі димерлі, секрецияланатын полипептидтерді кодтайтын ақуыз отбасы. Гаструляция, дене осьтік симметриясы, мүшелердің морфогенезі және ересектердегі тіндердің гомеостазы сияқты көптеген даму процестері оның бақылауында болады. Барлық TGF β лигандтары I немесе II типті рецепторлармен байланысып, гетеротетрамикалық кешендер құрайды.

TGF-β жолы

TGF β жолы дамитын эмбриондар мен ересек организмдердегі жасушалық процестердің көптеген түрлерін реттейді, оның ішінде жасушалардың өсуін, дифференциациялануын, апоптозды және гомеостазды. Адамдар мен басқа сүтқоректілерде бес түрлі II типті рецепторлар және жеті түрлі I типті рецепторлар бар. Бұл рецепторлар цитоплазмалық кинеза домендерінің тирозин кинеза белсенділігі нашар, бірақ серин/треонин кинеза белсенділігі күшті болғандықтан "қос ерекшелік кинезалары" деп аталады. TGF β суперотбасының лиганды II типті рецептормен байланысқанда, ол I типті рецепторды тартады және оның "GS" қорабындағы серин немесе треонин қалдықтарын фосфорилдеу арқылы белсендіреді. Бұл SMAD ақуыздарын фосфорилдеуге қабілетті активациялық кешенді құрайды.

SMAD емес жол

Smad емес сигналдық ақуыздар TGF β жолының жауаптарына үш түрлі жолмен үлеседі. Біріншіден, Smad емес сигналдық жолдар Smad-ты фосфорилдейді. Екіншіден, Smad-тар басқа сигналдық жолдарға, мысалы киназалар сияқты басқа сигналдық ақуыздармен тікелей байланыс арқылы сигнал береді. Соңында, TGF β рецепторлары Smad емес ақуыздарды тікелей фосфорилдейді.

1. ТГФ-β отбасы

Бұл тұқымға TGF β1, TGF β2, TGF β3 және TGF β5 жатады. Олар жасуша бөлінісін оң және теріс реттеуге, жасушалар аралық матрицаның қалыптасуына, апоптозға және эмбриогенезге қатысады. Олар TGF β II типті рецепторымен (TGFBRII) байланысады. TGF β1 коллаген және фибронектин синтезін күшейтеді және жасушалар аралық матрицаның ыдырауын тежейді. Нәтижесінде, эпителий жасушаларының жасушалар аралық матрица өндірісі артады.

Мысалдар

Өсу факторы мен қан ұю факторлары паракриндік сигнал беруші агенттер болып табылады. Өсу факторының жергілікті әрекеті тіндердің дамуында ерекше маңызды рөл атқарады. Сонымен қатар, ретино қышқылы – А витаминінің белсенді түрі, жоғары сатыдағы жануарлардағы эмбриональды даму кезінде гендік экспрессияны реттеу үшін паракриндік жолмен әрекет етеді. Жәндіктерде Алатостатин аллата денелеріне паракриндік әсер ете отырып, өсуді бақылайды. Ересек организмдерде паракриндік сигнал беру аллергендерге реакция, тіндердің жазылуы, жарақатты тіндердің қалыптасуы және қан ұю процесіне қатысады. Гистамин – бронх ағашындағы иммундық жасушалар бөліп шығаратын паракриндік зат. Гистамин бронхтардың тегіс бұлшық еттерінің жасушаларын қысқарып, тыныс жолдарын тарылтады.