Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Аргиназа (аргинин амидиназа, канаваназа, L-аргиназа, аргинин трансмидиназа) – марганец қамтитын фермент. Бұл фермент катализдейтін реакция: аргинин + H2O → орнитин + мочевина. Ол мочевина циклінің соңғы ферменті. Бұл фермент тіршілік әлемінің барлық салаларында кездеседі.
Manganese containing enzyme
Arginase (, arginine amidinase, canavanase, L arginase, arginine transamidinase) is a manganese containing enzyme. The reaction catalyzed by this enzyme is:
arginine + H2O → ornithine + urea
It is the final enzyme of the urea cycle. It is ubiquitous to all domains of life.
Құрылымы мен қызметі
Аргиназа ферменттер отбасысына жатады. Аргиназа сүтқоректілердегі организмнің зиянды аммиакты шығаруын қамтамасыз ететін биохимиялық реакциялар тізбегі – урея циклының бесінші және соңғы сатысын катализдейді. Аргиназа L-аргининды L-орнитине және мочевинаға түрлендіреді. Сүтқоректілердегі аргиназа тример түрінде активті, бірақ кейбір бактериялық аргиназалар гексамерлік болып келеді. Ферменттің қалыпты жұмыс істеуі үшін марганецтен тұратын екі молекулалық металл кластері қажет. Бұл Mn2+ иондары сумен координацияланып, молекуланы бағыттап, тұрақтандырады және судың нуклеофил ретінде әрекет етуіне, L-аргининге шабуыл жасап, оны орнитин мен мочевинаға гидролиздейтінуіне мүмкіндік береді. Екінші изозим басқа урея циклы ферменттерінің болмауында да табылуы мүмкін.
Arginase belongs to the ureohydrolase family of enzymes. Arginase catalyzes the fifth and final step in the urea cycle, a series of biochemical reactions in mammals during which the body disposes of harmful ammonia. Specifically, arginase converts L arginine into L ornithine and urea. Mammalian arginase is active as a trimer, but some bacterial arginases are hexameric. The enzyme requires a two molecule metal cluster of manganese in order to maintain proper function. These Mn2+ ions coordinate with water, orienting and stabilizing the molecule and allowing water to act as a nucleophile and attack L arginine, hydrolyzing it into ornithine and urea. The second isozyme may be found in the absence of other urea cycle enzymes.
Механизм
Белсенді орын L-аргининді Глу227 гуанидин тобымен арасындағы сутекті байланыстар арқылы бекітеді. Бұл байланыс L-аргининді гуанидин тобындағы металлмен байланысты гидроксид ионымен нуклеофильді шабуыл жасауға бағыттайды. Соның нәтижесінде тетраэдрлік аралық туындайды. Марганец иондары тетраэдрлік аралықтағы гидроксил тобын, сондай-ақ тетраэдрлік аралық қалыптасқанда NH2 тобындағы дамып келе жатқан sp3 жалғыз электрон жұбын тұрақтандыруға көмектеседі. Аргиназаның белсенді орны өте жоғары селективті. Субстрат құрылымын және/немесе стереохимиясын өзгерту ферменттің кинетикалық активтілігін күрт төмендетеді. Бұл селективтілік субстрат пен фермент арасындағы көптеген сутекті байланыстарға байланысты; тікелей немесе су арқылы жеңілдетілген сутекті байланыстар бар, олар альфа-карбоксилат тобындағы төрт қабылдаушы позицияны да, альфа-амино тобындағы барлық үш позицияны да толық қанағаттандырады. N-гидрокси-L-аргинин (NOHA), NO биосинтезінің аралық өнімі, аргиназаның орташа ингибиторы болып табылады. Оның ферментпен құрамының кристалдық құрылымы металлмен байланысқан гидроксид ионын ығыстыратынын және екі ядролы марганец кластерін байланыстыратынын көрсетеді.
The active site holds L arginine in place via hydrogen bonding between the guanidine group with Glu227. This bonding orients L arginine for nucleophilic attack by the metal associated hydroxide ion at the guanidine group. This results in a tetrahedral intermediate. The manganese ions act to stabilize both the hydroxyl group in the tetrahedral intermediate, as well as the developing sp3 lone electron pair on the NH2 group as the tetrahedral intermediate is formed. Arginase's active site is extraordinarily specific. Modifying the substrate structure and/or stereochemistry severely lowers the kinetic activity of the enzyme. This specificity occurs due to the high number of hydrogen bonds between substrate and enzyme; direct or water facilitated hydrogen bonds exist, saturating both the four acceptor positions on the alpha carboxylate group and all three positions on the alpha amino group. N hydroxy L arginine (NOHA), an intermediate of NO biosynthesis, is a moderate inhibitor of arginase. Crystal structure of its complex with the enzyme reveals that it displaces the metal bridging hydroxide ion and bridges the binuclear manganese cluster.
Жыныстық реакциядағы рөлі
Аргиназа II нитро оксид (NO) синтетазасымен бірге тегіс бұлшық еттерде, мысалы, ерлер мен әйелдердің жыныс мүшелеріндегі бұлшық еттерде экспрессияланады. Бұл бұлшықеттердің жиырылуы мен босаңсуы NO синтетазасына байланысты, ол тегіс бұлшық ет тінінің жылдам босаңсуына себеп болады және қалыпты жыныстық жауапқа қажетті тіндердің толуын жеңілдетеді. Дегенмен, NO синтетазасы мен аргиназа бір субстрат (L-аргинин) үшін бәсекелесетіндіктен, аргиназаның жоғары экспрессиялануы NO синтетазасының активтілігіне және NO-ға тәуелді тегіс бұлшық еттердің босаңсуына әсер етуі мүмкін, себебі L-аргининнің субстрат қоры азаяды, бұл жағдайда NO синтетазасына қолжетімді болар еді. Керісінше, аргиназаны АБГ немесе басқа бор қышқылының ингибиторларымен тежеу аргининнің қалыпты жасушалық деңгейін сақтайды, осылайша бұлшықеттің қалыпты босаңсуын және жыныстық жауабын қамтамасыз етеді. Аргиназа ерлердің эректильді функциясын және әйелдердің жыныстық қызығуын бақылайтын фактор болып табылады, сондықтан ол екі жыныста да жыныстық дисфункцияны емдеу үшін маңызды нысана болып табылады. Сонымен қатар, диетаға қосымша L-аргинин қосу аргиназа мен NO синтетаза арасындағы бәсекелестікті азайтады, әр фермент үшін қосымша субстрат ұсынады.
Arginase II is coexpressed with nitric oxide (NO) synthase in smooth muscle tissue, such as the muscle in the genitals of both men and women. The contraction and relaxation of these muscles has been attributed to NO synthase, which causes rapid relaxation of smooth muscle tissue and facilitates engorgement of tissue necessary for normal sexual response. However, since NO synthase and arginase compete for the same substrate (L arginine), over expressed arginase can affect NO synthase activity and NO dependent smooth muscle relaxation by depleting the substrate pool of L arginine that would otherwise be available to NO synthase. In contrast, inhibiting arginase with ABH or other boronic acid inhibitors will maintain normal cellular levels of arginine, thus allowing for normal muscle relaxation and sexual response. Arginase is a controlling factor in both male erectile function and female sexual arousal, and is therefore a potential target for treatment of sexual dysfunction in both sexes. Additionally, supplementing the diet with additional L arginine will decrease the amount of competition between arginase and NO synthase by providing extra substrate for each enzyme.
Патология
Аргиназа жетіспеушілігі көбінесе аргиназа I-нің, аргиназаның бауыр изоформасының функциясының төмендеуін білдіреді. Бұл жетіспеушілік гипераргининемия немесе аргинемия деп аталады. Бұл ауру мұрагерлік және аутосомалық рецессивті болып табылады. Ол бауыр жасушаларындағы аргиназаның төмендеген активтілігімен сипатталады. Бұл уреогенездегі мұрагерлік ақаулардың ең сирек кездесетін түрі саналады. Аргиназа жетіспеушілігі, басқа мочевина циклі бұзылыстарынан айырмашылығы, уреогенезді толығымен тоқтатпайды. Аргиназа I жетіспеушілігі бар адамдардың бүйректерінде аргиназа II активтілігінің жоғарылауы аргиназа функциясының жалғасуына себеп болатын мүмкін түсіндірме болып табылады. Зерттеушілер аргининнің жиналуы аргиназа II экспрессиясын күшейтеді деп санайды. Бүйректегі ферменттер содан кейін уреогенезді катализдейді, бауырдағы аргиназа I активтілігінің төмендеуін ішінара өтейді. Аргиназа жетіспеушілігі бар адамдар, аргинин мен аммиактың артық мөлшерін қаннан жоюдың осы баламалы әдісінің арқасында, басқа мочевина циклі ақаулары барларға қарағанда ұзақ өмір сүреді. Аурудың белгілеріне неврологиялық бұзылыстар, деменция, өсудің тежелуі және гипераммонемия жатады. Аурудың кейбір белгілерін диеталық шектеулер мен фармацевтикалық жетістіктер арқылы бақылауға болады, бірақ қазіргі уақытта толыққанды ем немесе тиімді терапия жоқ.
Arginase deficiency typically refers to decreased function of arginase I, the liver isoform of arginase. This deficiency is commonly referred to as hyperargininemia or arginemia. The disorder is hereditary and autosomal recessive. It is characterized by lowered activity of arginase in hepatic cells. It is considered to be the rarest of the heritable defects in ureagenesis. Arginase deficiency, unlike other urea cycle disorders, does not entirely prevent ureagenesis. A proposed reason for the continuation of arginase function is suggested by increased activity of arginase II in the kidneys of subjects with arginase I deficiency. Researchers believe that buildup of arginine triggers increased expression of arginase II. The enzymes in the kidney will then catalyze ureagenesis, compensating somewhat for a decrease in arginase I activity in the liver. Due to this alternate method of removing excess arginine and ammonia from the bloodstream, subjects with arginase deficiency tend to have longer lifespans than those who have other urea cycle defects. Symptoms of the disorder include neurological impairment, dementia, retardation of growth, and hyperammonemia. While some symptoms of the disease can be controlled via dietary restrictions and pharmaceutical developments, no cure or completely effective therapy currently exists.