Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ферменттер класы
Class of enzymes
Серин протеазалары (немесе серин эндопептидазалары) – ақуыздағы пептидтік байланыстарды кесетін ферменттер. Серин ферменттің активті ортасында нуклеофильдік аминқышқылы ретінде қатысады. Олар эукариоттар мен прокариоттарда кеңінен таралған. Серин протеазалары құрылымы бойынша екі негізгі санатқа бөлінеді: химотрипсинге ұқсас (трипсинге ұқсас) немесе субтилизинге ұқсас.
Serine proteases (or serine endopeptidases) are enzymes that cleave peptide bonds in proteins. Serine serves as the nucleophilic amino acid at the (enzyme's) active site. They are found ubiquitously in both eukaryotes and prokaryotes. Serine proteases fall into two broad categories based on their structure: chymotrypsin like (trypsin like) or subtilisin like.
Субстрат ерекшелігі
Серин протеазалары ерекше құрылыммен сипатталады, олар каталитикалық белсенді орында түйіскен екі бета-цилиндр доменінен тұрады. Бұл ферменттер субстратқа қатысты таңдаулылығына байланысты трипсин тәрізді, химотрипсин тәрізді немесе эластаза тәрізді болып жіктеледі.
Serine proteases are characterised by a distinctive structure, consisting of two beta barrel domains that converge at the catalytic active site. These enzymes can be further categorised based on their substrate specificity as either trypsin like, chymotrypsin like or elastase like.
Трипсинге ұқсас
Трипсин тәрізді протеазалар оң зарядталған аминқышқылдардан (лизин немесе аргинин) кейін пептидтік байланыстарды кеседі. Бұл ерекшелік ферменттің S1 қалтасының түбінде жатқан қалдықпен анықталады (көбінесе теріс зарядталған аспартик қышқылы немесе глутамин қышқылы).
Trypsin like proteases cleave peptide bonds following a positively charged amino acid (lysine or arginine). This specificity is driven by the residue which lies at the base of the enzyme's S1 pocket (generally a negatively charged aspartic acid or glutamic acid).
Химотрипсинге ұқсас
Химотрипсинге ұқсас ферменттердің S1 қалтасы трипсинге ұқсас протеазаларға қарағанда көбірек гидрофобты болады. Осының нәтижесінде тирозин, фенилаланин және триптофан сияқты орташа және ірі өлшемді гидрофобты қалдықтарға қатысты таңдаулылық пайда болады.
The S1 pocket of chymotrypsin like enzymes is more hydrophobic than in trypsin like proteases. This results in a specificity for medium to large sized hydrophobic residues, such as tyrosine, phenylalanine and tryptophan.
Тромбинге ұқсас
Бұларға тромбин, тінді белсендіретін плазминоген және плазмин кіреді. Олардың қан ұю және ас қорыту процестерінде, сондай-ақ Альцгеймер және Паркинсон ауруларынан туындаған нейродегенеративті аурулардың патофизиологиясындағы рөлі анықталды. Жылан уындарында көптеген өте улы тромбинге ұқсас серин протеаза изоформалары табылады.
These include thrombin, tissue activating plasminogen and plasmin. They have been found to have roles in coagulation and digestion as well as in the pathophysiology of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's and Parkinson's induced dementia. Many highly toxic thrombin like serine protease isoforms are found in snake venoms.
Эластазаға ұқсас
Эластазаға ұқсас протеазалардың S1 ойысы трипсинге немесе химотрипсинге ұқсас протеазалардың S1 ойысынан әлдеқайда кішідірек. Осының салдарынан, аланин, глицин және валин сияқты аминқышқылдар жиірек кездеседі.
Elastase like proteases have a much smaller S1 cleft than either trypsin or chymotrypsin like proteases. Consequently, residues such as alanine, glycine and valine tend to be preferred.
Субтилизинге ұқсас
Субтилизин – прокариоттардағы серин протеаза. Субтилизин эволюциялық тұрғыдан химотрипсин туыстылығына жатпайды, бірақ нуклеофилді серинді жасау үшін каталитикалық триаданы пайдаланатын ортақ каталитикалық механизмді бөліседі. Бұл конвергентті эволюцияны иллюстрациялауға қолданылатын классикалық мысал, себебі бірдей механизм эволюция барысында екі рет тәуелсіз дамыған.
Subtilisin is a serine protease in prokaryotes. Subtilisin is evolutionarily unrelated to the chymotrypsin clan, but shares the same catalytic mechanism utilising a catalytic triad, to create a nucleophilic serine. This is the classic example used to illustrate convergent evolution, since the same mechanism evolved twice independently during evolution.
Қосымша тұрақтандыру әсері
Протеазаның қосымша аминқышқылы Gly 193 және Ser 195 оксианион тесігі деп аталатын құрылымды қалыптастыруға қатысатыны анықталды. Gly 193 және Ser 195 екеуі де сутекті байланыс жасау үшін тірекшедегі сутегін беруге қабілетті. 1-ші және 3-ші қадамдардың тетраэдрлік аралық кезеңдері пайда болғанда, карбонилдік екі байланыстан электрондарды қабылдаған теріс оттегі ионы оксианион тесігіне өте дәл келеді. Осының нәтижесінде серин протеазалары өтпелі күйге басымдықпен байланысады және жалпы құрылым тұрақтанады, реакцияның белсендіру энергиясын төмендетеді. Осы "басымдықпен байланысу" ферменттің катализдік тиімділігінің көп бөлігіне жауапты.
It was discovered that additional amino acids of the protease, Gly 193 and Ser 195, are involved in creating what is called an oxyanion hole. Both Gly 193 and Ser 195 can donate backbone hydrogens for hydrogen bonding. When the tetrahedral intermediate of step 1 and step 3 are generated, the negative oxygen ion, having accepted the electrons from the carbonyl double bond, fits perfectly into the oxyanion hole. In effect, serine proteases preferentially bind the transition state and the overall structure is favored, lowering the activation energy of the reaction. This "preferential binding" is responsible for much of the catalytic efficiency of the enzyme.
Серин протеаза белсенділігін реттеу
Қонақ организмдер серин протеазаларының қызметі дұрыс реттеленгенін қамтамасыз етуі керек. Бұл протеазаның алдымен белсендірілуі және тежеушілердің шығарылуы арқылы жүзеге асырылады.
Host organisms must ensure that the activity of serine proteases is adequately regulated. This is achieved by a requirement for initial protease activation, and the secretion of inhibitors.
Ингибициялау
Кейбір ингибиторлар тетраэдрлік аралық заттарға ұқсас келіп, белсенді орынды толтырып, ферменттің қалыпты жұмыс істеуіне бөгет жасайды. Трипсин – қуатты ас қорыту ферменті, ол бүйрек үсті безінде түзіледі. Ингибиторлар бүйрек үсті безінің өзіндік қорытылуын болдырмайды. Серин протеазалары серин протеазаларының ингибиторларымен жұптасады, олар қажеттілік тугенде олардың активтілігін тоқтатып тұрады. Серин протеазаларын ингибиторлардың алуан тобы тежейді, оның ішінде зерттеу немесе емдеу мақсатында қолданылатын синтетикалық химиялық ингибиторлар және табиғи ақуыз ингибиторлары бар. Табиғи ингибиторлардың бір тобы – "серпиндер" (серин протеаза ингибиторларының аббревиатурасы), серин протеазасымен ковалентті байланыс құрып, оның функциясын тежей алады. Ең көп зерттелген серпиндер – антитромбин және альфа-1 антитрипсин, олардың қан ұю/тромбоз және эмфизема/A1AT ауруларындағы рөлі зерттелген. Жасанды, қайтымсыз, кішкентай молекулалы ингибиторларға AEBSF және PMSF жатады. Бунақденелілердің серин пептидаза ингибиторларының бір туысы – пацифастин, ол шегірткелер мен рактерде анықталды және бунақденелілердің иммундық жүйесінде қатысуы мүмкін.
There are certain inhibitors that resemble the tetrahedral intermediate, and thus fill up the active site, preventing the enzyme from working properly. Trypsin, a powerful digestive enzyme, is generated in the pancreas. Inhibitors prevent self digestion of the pancreas itself. Serine proteases are paired with serine protease inhibitors, which turn off their activity when they are no longer needed. Serine proteases are inhibited by a diverse group of inhibitors, including synthetic chemical inhibitors for research or therapeutic purposes, and also natural proteinaceous inhibitors. One family of natural inhibitors called "serpins" (abbreviated from serine protease inhibitors) can form a covalent bond with the serine protease, inhibiting its function. The best studied serpins are antithrombin and alpha 1 antitrypsin, studied for their role in coagulation/thrombosis and emphysema/A1AT, respectively. Artificial irreversible small molecule inhibitors include AEBSF and PMSF. A family of arthropod serine peptidase inhibitors, called pacifastin, has been identified in locusts and crayfish, and may function in the arthropod immune system.
Аурудың пайда болуындағы рөлі
Мутациялар ферменттердің активтілігінің төмендеуіне немесе жоғарылауына алып келуі мүмкін. Бұл серин протеазасының қалыпты функциясына байланысты әртүрлі салдарға ие болуы мүмкін. Мысалы, С протеиніндегі мутациялар С протеинінің жетіспеушілігіне және тромбозға бейімділікке әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, кейбір протеазалар жаңа иесінің жасушасындағы вируспен бірігуді белсендіруде маңызды рөл атқарады, вирус Spike ақуызын "қосылу ақуызын" (TMPRSS2 SARS-CoV-2 бірігуін белсендіреді) деп аталатын ақуызды көрсетуге дайындау арқылы. Сырттан келген жылан уытындағы серин протеазалары, олардың активтілігін реттеудің болмауынан, жаңа иеге енгізілген кезде түрлі коагулопатияларға себеп болады.
Mutations may lead to decreased or increased activity of enzymes. This may have different consequences, depending on the normal function of the serine protease. For example, mutations in protein C can lead to protein C deficiency and predisposing to thrombosis. Also, some proteases play a vital role in host cell virus fusion activation by priming virus's Spike protein to show the protein named "fusion protein" (TMPRSS2 activate SARS CoV 2 fusion). Exogenous snake venom serine proteases cause a vast array of coagulopathies when injected in a host due to the lack of regulation of their activity.