Көміртек моноксиді мен гемоглобин комплексі

Кіріспе

Көміртек монооксиді мен гемоглобин кешені

Карбоксигемоглобин (карбоксигемоглобин BrE) (символ COHb немесе HbCO) – көміртек монооксиді мен гемоглобиннің (Hb) тұрақты кешені, ол көміртек монооксидімен жанасқан кезде қызыл қан жасушаларында пайда болады. Карбоксигемоглобин көбінесе көмірқышқыл газы (карбоксил) мен гемоглобиннің қосылысынан түзілген қосылыс деп жаңылысады, бірақ шын мәнінде ол карбаминогемоглобин болып табылады. Карбоксигемоглобин терминологиясы көміртек монооксиді тарихи атауымен, яғни "көміртек оксиді" деп белгілі болған кезде пайда болды және герман және британ тілдерінің этимологиялық ықпалымен дамыды; IUPAC ұсынатын артықшылықты номенклатура карбонилгемоглобин болып табылады. Темекі тартпайтын адамның орташа карбоксигемоглобин деңгейі 3% COHb-дан төмен, ал темекі тартатындарда шамамен 10% COHb-ға жетеді. FDA бұрынғыда көміртек монооксидінің терапиялық мүмкіндіктерін бағалауға арналған кейбір клиникалық сынақтарда 14% COHb шегін белгілеген.

Шолу

Қызыл қан жасушасының құрамында 250 миллион гемоглобин молекуласы бар. Гемоглобинде глобин ақуыз бірлігі бар, оның құрамында төрт протездік гема тобы бар (осыдан гемоглобин гемасы деп аталады); әр гема бір газды молекуламен (оттегі, көміртек оксиді, цианид және т.б.) қайтымды байланысуға қабілетті, сондықтан бір қызыл қан жасушасында бір миллиардқа дейін газ молекуласы болуы мүмкін. Көміртек оксидінің гемоглобинмен байланысы қайтымды болғандықтан, кейбір модельдер карбоксигемоглобин ретінде тасымалданатын көміртек оксидінің 20% - ы алыс тіндерде ыдырауы мүмкін деп есептейді. Адамдарда Hb Kirklareli мутациясы оттегіге қарағанда көміртек оксидіне 80 000 есе артық сәйкес келеді, нәтижесінде жүйелік карбоксигемоглобин деңгейі 16% COHb тұрақты деңгейіне жетеді. Басқа гемопротеиндердегі құрылымдық өзгерістер мен мутациялар да гема протез тобымен көміртек оксидінің өзара әрекеттесуіне әсер етеді, мысалы, цитохром P450 цитохромында CYP3A отбасының кейбір түрлері көміртек оксидінің тежеуші әсеріне салыстырмалы түрде аз сезімтал. Сондай-ақ, темекі шегушілердегі жоғары деңгейлер темекі шегушілердің парадоксының себебі болуы мүмкін. Оттегінің этимологиясы Лавуазье жүйесінде жалпыға бірдей «қышқыл» деген мағынаны білдіреді, ол сондай-ақ көміртекті тотығуға қабілетті металл емес элемент ретінде таныды, бірақ тотығудың бастапқы дәрежелері алмаз, графит, көмір және көмір қышқылы негізінде есептелді, өйткені ол ең тотыққан форма болды; көміртек оксиді кокстан (көмір торттың қысқартылған атауы) алынған тәжірибелер сериясы арқылы ашылды. Көміртек қышқылы Лавуазье жүйесінде ең тотыққан форма деп есептелгендіктен, көміртек оксиді көмір және көмір қышқылы арасындағы аралық тотығу деңгейін білдіреді (яғни «қышқыл» сөзінің қолданылуы ең жоғары тотығуды көрсетеді). Гема грек тілінен («қан») және глобин латын тілінен (globus – шар, дөңгелек зат) алынған; бұл терминдер «o» әрпімен біріктірілген. Гемаға қатысты «ae/æ» қолданысы қазіргі британ ағылшын тілінде кең таралған, ал американдық ағылшын тілінде «heme» деп өзгертілді. Немец тілінде «ä» сияқты умляут «ae» деп жазылумен синонимді, сондықтан гемоглобин неміс әдебиетінде көбінесе «haemoglobin» деп жазылады, сондықтан «haemoglobin» термині ағылшын әдебиетінде қабылданды. Хоппе-Зейлер сондай-ақ «Kohlenoxydhämoglobin» деген атауды енгізді, ол тікелей ағылшын тіліне «көміртек оксиді гемоглобині» деп аударылуы мүмкін. «Карбоксигемоглобин» термині Джон Халдейннің 1895 жылғы еңбектерінде пайда болды, ал СО атауы әлі де көбінесе көміртек оксиді деп есептелді. «Көміртек оксиді» термині ресми түрде 1879 жылы енгізілді, бірақ бұл атау бірнеше онжылдықтар бойы кеңінен қолданылмады. Көптеген әдістер зертханалық жабдықты, білікті мамандарды немесе қымбат электрониканы қажет етеді, сондықтан жылдам және экономикалық анықтау технологияларын жетілдіру жұмыстары жалғастырылуда. Тыныспен шығарылатын көміртек оксиді карбоксигемоглобин деңгейімен байланысты болуы мүмкін тағы бір анықтау әдісі.

The average red blood cell contains 250 million hemoglobin molecules. Hemoglobin contains a globin protein unit with four prosthetic heme groups (hence the name heme o globin); each heme is capable of reversibly binding with one gaseous molecule (oxygen, carbon monoxide, cyanide, etc. ), therefore a typical red blood cell may carry up to one billion gas molecules. As the binding of carbon monoxide with hemoglobin is reversible, certain models have estimated that 20% of the carbon monoxide carried as carboxyhemoglobin may dissociate in remote tissues. In humans, the Hb Kirklareli mutation has a relative 80,000 times greater affinity for carbon monoxide than oxygen resulting in systemic carboxyhemoglobin reaching a sustained level of 16% COHb. Structural variations and mutations across other hemoproteins likewise affect carbon monoxide's interaction with the heme prosthetic group as exemplified by Cytochrome P450 where certain forms of the CYP3A family is relatively less affected by the inhibitory effects of carbon monoxide. Similarly, the elevated levels in smokers has been suggested to be a basis for the smoker's paradox. The etymology of oxygen is generally accepted mean 'acid' based on Lavoisier's system, which also recognized carbon as a nonmetallic element capable of oxidation, although the original degrees of oxides were based on diamond, graphite, coal and carbonic acid as the most oxidized form;

Upon discovering carbon monoxide through a series of experiments originating from coke (short for coal cake As carbonic acid was considered to be the most highly oxidized form in Lavoisier's system, the name carbonic oxide implied an intermediate oxidized species between coal and carbonic acid (i. e. use of the word acid indicated maximum oxidation). Haem is derived from Greek meaning blood, and globin is Latin derived from globus typically accepted to mean glob/spherical/round object; the terms are conjoined with an o Regarding haem, the use of "ae / æ" remains prevalent in British English in modern day whereas the American English spelling evolved to heme from hema. In German, an umlaut such as ä is synonymous with spelling as "ae", therefore hämoglobin is commonly spelled as haemoglobin throughout German literature, hence haemoglobin is the term adopted by English literature. Hoppe Seyler likewise coined the name Kohlenoxydhämoglobin which may have similarly been directly translated back into English as "carbonic oxide hæmoglobin". The term carboxyhæmoglobin appeared as early as 1895 in works by John Haldane while the name for CO was still widely regarded as carbonic oxide. The term "carbon monoxide" was formally introduced in 1879, but the name would not become mainstream for several decades. Most methods require laboratory equipment, skilled technicians, or expensive electronics therefore rapid and economical detection technologies remain in development. Breath carbon monoxide is another detection method that may correlate with carboxyhemoglobin levels.

Көмірқышқыл газымен улану

Көмірқышқыл газымен улану, сондай-ақ карбоксигемоглобинемия деп аталады, адамзатты алғашқы ата-бабалары отты қолданғаннан бері мазалап келген. Қазіргі уақытта карбоксигемоглобиннің көрсеткіштері дәрігерлерге улануды анықтауда көмектеседі. Дегенмен, карбоксигемоглобин деңгейі көмірқышқыл газымен улану симптомдарымен міндетті түрде сәйкес келе бермейді. Әдетте, 30% COHb – ауыр көмірқышқыл газымен улану саналады. Жасұнғы қалдық өнім – көмірқышқыл газын шығару, тыныс алудың ең маңызды аспектісі болып табылады. Адам ағзасы қысқа мерзімге гипоксияға төзе алады (мысалы, анаэробты жаттығу кезінде кездесетіндей), бірақ ми, жүрек, бауыр және бүйрек скелеттік бұлшық еттерге қарағанда оған төзімділігі төмен. Көмірқышқыл газын шығару мүмкін болмаса, тыныс алу жолдарының ацидозы дамуы мүмкін (яғни, дене сұйықтықтары мен қан тым қышқылданып, гомеостазға әсер етеді). Оттегі жетіспесе, жасушалар анаэробты тыныс алуға көшеді, бұл ұзаққа созылса, сүт қышқылының деңгейінің артуына және метаболикалық ацидозға алып келуі мүмкін. Жүйелік газ алмасудың молекулалық механизмін түсіндіру үшін, ауамен дем алғанда, гемоглобиннің гемалық орындарының кез келгеніне оттегінің байланысуы гемоглобиннің ақуыз бөлігінде конформациялық өзгеріске ұшыратады, бұл басқа гемалық орындарға қосымша оттегінің байланысуына мүмкіндік береді. Жасушалық аймаққа жеткеннен кейін, гемоглобиннің бетінің иондануына байланысты гемоглобиннің конформациясы өзгереді де, тіндерге оттегі босатылады. Бұл тіндердің жергілікті pH-ының «қышқылдануынан» туындайды (яғни, «қышқыл» протон/сутегі иондарының (H+) салыстырмалы түрде жоғары концентрациясы; қышқыл pH көбінесе pH 1-7 аралығындағы төмен pH ретінде сипатталады, немесе шкала 1-ге жақындағанда H+ иондарының жоғары концентрациясымен байланысты жоғары pH ретінде сипатталады). Жергілікті қышқылдық көмірқышқыл газы қалдықтарының көмір қышқылына карбон ангидраза арқылы түрленуінің артуынан туындайды. Басқаша айтқанда, қан артерияға қышқылданған күйде («гемоглобин R күйінде») келеді, онда депротонды/бейтарап аминқышқылдары болады (гемоглобиннің аминдері депротонды/бейтарап Hb NH2 күйінен протонды/иондалған Hb NH3+ күйіне ауысқанда). Артериялық қанның орташа pH 7.407 болса, веноздық қанның pH 7.371-ге аздап қышқылдық болады. Гемоглобиннің «Т күйі» веноздық қанда ионданудың нәтижесінде қышқыл ортада дезоксигенденеді, сондықтан оттегімен байланысуға қолайсыз конформация пайда болады (яғни, H+ иондары гемоглобиннің беткі қалдықтарына шабуыл жасап, Hb-ны «R күйінен» «T күйіне» ауыстырады, нәтижесінде жасушаға келген кезде оттегі «шығарылады»). Сонымен қатар, карбаминогемоглобиннің түзілу механизмі протонатталған/иондалған дезоксигенді гемоглобинді одан әрі тұрақтандыруы мүмкін қосымша H+ иондарын тудырады. Веноздық қан өкпеге қайтып келгеннен кейін және көмірқышқыл газы шығарылғаннан кейін, гемоглобиннің депротонды/бейтарап болуы үшін қан «қышқылсыздандырылады» (сондай-ақ, гипервентиляция қараңыз), бұл артериялық қанға өту кезінде оттегінің қайта байланысуына мүмкіндік береді (бірақ бұл процесс химиорецепторлардың, pH буферлерінің және басқа физиохимиялық функциялардың қатысуына байланысты күрделі). Көмірқышқыл газымен улану осы физиологиялық процесті бұзады, сондықтан улануға ұшыраған науқастардың веноздық қаны карбонил/көмірқышқыл газын ұстап қалғандықтан артериялық қанға ұқсас қызыл түсті болады, ал дезоксигенді гемоглобин қара қызыл, ал карбаминогемоглобин көк түсті болады. Сондықтан, көмірқышқыл газымен уланудан зардап шеккен науқаста, көптеген гемопротеиндерге, металл және бейметалл нысаналарға (мысалы, цитохром c оксидазаның тежелуіне) байланысудан туындайтын уытты әсерлерден басқа, ауыр гипоксия және ацидоз дамуы мүмкін.

Carbon monoxide poisoning, also known as carboxyhemoglobinemia, has plagued humankind since primitive ancestors first harnessed fire. In modern times, carboxyhemoglobin data assist physicians in making a poisoning diagnosis. However, carboxyhemoglobin levels do not necessarily correlate with the symptoms of carbon monoxide poisoning. In general, 30% COHb is considered severe carbon monoxide poisoning. exhaling the cellular waste product carbon dioxide is arguably the more critical aspect of respiration. Whereas the body can tolerate brief periods of hypoxia (as commonly occurs in anaerobic exercise, although the brain, heart, liver and kidney are significantly less tolerant than skeletal muscle), failure to expel carbon dioxide may cause respiratory acidosis (meaning bodily fluids and blood become too acidic thereby affecting homeostasis). In absence of oxygen, cells switch to anaerobic respiration which if prolonged may significantly increase lactic acid leading to metabolic acidosis. To provide a simplified synopsis of the molecular mechanism of systemic gas exchange, upon inhalation of air it was widely thought oxygen binding to any of the heme sites triggers a conformational change in the protein unit of hemoglobin which then enables the binding of additional oxygen to each of the other heme sites. Upon arrival to the cellular region, oxygen is released at the tissue due to a conformational change in hemoglobin as caused by ionization of hemoglobin's surface due to the "acidification" of the tissue's local pH (meaning a relatively higher concentration of 'acidic' protons / hydrogen ions annotated as H+; an acidic pH is commonly referenced to as either low pH based on the acidity of pH 1 7 having a low number, or, referred to as a high pH due to the high concentration of H+ ions as the scale approaches pH 1); the local acidity is caused by an increase in the biotransformation of carbon dioxide waste into carbonic acid via carbonic anhydrase. In other words, oxygenated arterial blood arrives to cells in the "hemoglobin R state" which has deprotonated/unionized amino acid residues (regarding hemoglobin's amines transitioning between the deprotonated/unionized Hb NH2 to the protonated/ionized Hb NH3+ state) based on the less acidic pH (arterial blood averages pH 7.407 whereas venous blood is slightly more acidic at pH 7.371). The "T state" of hemoglobin is deoxygenated in venous blood partially due to protonation/ionization as caused by the acidic environment hence causing a conformation unsuited for oxygen binding (i. e. oxygen is 'ejected' upon arrival at the cell due to H+ ions bombarding the hemoglobin surface residues to convert Hb from "R state" to "T state"). Furthermore, the mechanism for formation of carbaminohemoglobin generates additional H+ ions that may further stabilize the protonated/ionized deoxygenated hemoglobin. Upon return of venous blood into the lung and subsequent exhalation of carbon dioxide, the blood is "de acidified" (see also: hyperventilation) for the deprotonation/unionization of hemoglobin to re enable oxygen binding as part of the transition to arterial blood (note this process is complex due to involvement of chemoreceptors, pH buffers and other physiochemical functionalities). Carbon monoxide poisoning disturbs this physiological process hence the venous blood of poisoning patients is bright red akin to arterial blood since the carbonyl/carbon monoxide is retained, whereas deoxygenated hemoglobin is dark red and carbaminohemoglobin has a blue hue. Therefore a patient suffering from carbon monoxide poisoning may experience severe hypoxia and acidosis in addition to the toxicities of excess carbon monoxide binding to numerous hemoproteins, metallic and non metallic targets which affect cellular machinery (such as inhibition of cytochrome c oxidase).

Карбоксигемоглобинді дәрілік заттар

Қазіргі кезде көміртек монооксидінің емдік потенциалы бар екені анықталғандықтан, фармацевтикалық зерттеулер көміртек монооксидін бөліп шығаратын молекулаларды және таңдамалы гемоксигеназа индукторларын әзірлеуге бағытталған. Дәрі жеткізудің тағы бір әдісі – ірі қара малдың карбоксигемоглобиніне бекітілген көміртек монооксиді, қазіргі уақытта клиникалық сынақтардың соңғы кезеңінде. Сонымен қатар, малеимидті PEG-мен байланыстырылған адам карбоксигемоглобині бұрын фармацевтикалық әзірлемелердің нысаны болған.