Адамның Убиквитин карбокстиминаль гидролаза L1 гені
Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1
УШ L1 гені: адам ағзасындағы деубиквитиндеу ферменті. Нейрондарда жоғары активті, мидың 1-2% құрайды. Құрамы, қызметі және маңызы туралы толық ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Хомо сапиенс түріндегі белокты кодтайтын ген, Убиквитин карбокси терминалды гидролазы L1 (убиквитин C терминалды гидролазы, UCH L1) – деубиквитиндеуші фермент.
Protein coding gene in the species Homo sapiens
Ubiquitin carboxy terminal hydrolase L1 (, ubiquitin C terminal hydrolase, UCH L1) is a deubiquitinating enzyme.
Функция
UCH L1 – гендер отбасының мүшесі, оның өнімдері убиквитиннің шағын C-терминалдық қосылыстарын гидролиздейді, нәтижесінде убиквитиннің мономері түзіледі. UCH L1 экспрессиясы нейрондарға және тараған нейроэндокриндік жүйе жасушаларына, сондай-ақ олардың ісіктеріне қатысты жоғары ерекшелікке ие. Бұл барлық нейрондарда көп мөлшерде кездеседі (жалпы ми ақуызының 1-2% құрайды), нейрондарда және ұрықтар/жұмыртқаларда ғана экспрессияланады. UCH L1 каталитикалық триадасы 90-шы позицияда цистеин, 176-шы позицияда аспартат және 161-ші позицияда гистидин қамтиды, олар оның гидролазалық активтілігіне жауап береді.
UCH L1 is a member of a gene family whose products hydrolyze small C terminal adducts of ubiquitin to generate the ubiquitin monomer. Expression of UCH L1 is highly specific to neurons and to cells of the diffuse neuroendocrine system and their tumors. It is abundantly present in all neurons (accounts for 1 2% of total brain protein), expressed specifically in neurons and testis/ovary. The catalytic triad of UCH L1 contains a cysteine at position 90, an aspartate at position 176, and a histidine at position 161 that are responsible for its hydrolase activity.
Нейродегенеративті ауруларға қатысты маңыздылығы
Бұл белокты кодтайтын гендегі нүктелік мутация (I93M) бір неміс отбасында Паркинсон ауруының себебі ретінде қарастырылады, бірақ бұл тұжырым даулы, себебі бұл мутациясы бар басқа Паркинсон ауруымен ауырған пациенттер табылған жоқ. Сонымен қатар, осы гендегі полиморфизм (S18Y) Паркинсон ауруына шалдығу қаупін азайтумен байланысты екені анықталды. Бұл полиморфизмнің антиоксиданттық қасиеттері бар екені көрсетілді. UCH L1-нің тағы бір қорғау функциясы – оның моноубиквитинді, яғни убиквитин протеазома жүйесінің маңызды құраушысын тұрақтандыру қабілеті. UCH L1 убиквитиннің мономерлерін тұрақтандырып, олардың ыдырауын болдырмай, протеасомамен ыдыратылатын белоктарға тағайындалатын убиквитиннің қолжетімді резервін арттырады деп саналады. Бұл ген Альцгеймер ауруымен де байланысты және қалыпты синапстық және танымдық функциялар үшін қажет. Uchl1 жоғалуы панкреатикалық бета-жасушалардың жоспарланған жасуша өліміне осалдығын арттырады, бұл белоктың нейроэндокринді жасушаларда қорғаушы рөл атқаратынын және диабет пен нейродегенеративті аурулар арасындағы байланысты көрсетеді. UCHL1 геніндегі (әсіресе, убиквитин байланыстыру доменінде, E7A) себепші мутациясы бар, ерте басталатын нейродегенерациямен ауырған пациенттерде соқырлық, шашаның атаксиясы, нистагм, дорсальды бағана дисфункциясы және жоғарғы моторлық нейрон дисфункциясы байқалады.
A point mutation (I93M) in the gene encoding this protein is implicated as the cause of Parkinson's disease in one German family, although this finding is controversial, as no other Parkinson's disease patients with this mutation have been found. Furthermore, a polymorphism (S18Y) in this gene has been found to be associated with a reduced risk for Parkinson's disease. This polymorphism has specifically been shown to have antioxidant activity. Another potentially protective function of UCH L1 is its reported ability to stabilize monoubiquitin, an important component of the ubiquitin proteasome system. It is thought that by stabilizing the monomers of ubiquitin and thereby preventing their degradation, UCH L1 increases the available pool of ubiquitin to be tagged onto proteins destined to be degraded by the proteasome. The gene is also associated with Alzheimer's disease, and required for normal synaptic and cognitive function. Loss of Uchl1 increases the susceptibility of pancreatic beta cells to programmed cell death, indicating that this protein plays a protective role in neuroendocrine cells and illustrating a link between diabetes and neurodegenerative diseases. Patients with early onset neurodegeneration in which the causative mutation was in the UCHL1 gene (specifically, the ubiquitin binding domain, E7A) display blindness, cerebellar ataxia, nystagmus, dorsal column dysfunction, and upper motor neuron dysfunction.
Эктопиялық экспрессия
UCH L1 протеинінің экспрессиясы нейрондар мен ұрық/жұмыртқалық тіндерге тән болғанымен, ол өкпе ісігінің кейбір жасушалық желілерінде де табылды. UCH L1-нің осы аномальды экспрессиясы қатерлі ісіктерге қатысты және UCH L1-ні онкоген деп белгілеуге себеп болды. Бұдан әрі, UCH L1 мембраналық гломерулонефриттің дамуында рөл атқаруы мүмкін деген деректер бар, себебі PHN-де, адам mGN-нің егежейлі моделiнде, подциттерде UCH L1 de novo экспрессиясы байқалды. Бұл UCH L1 экспрессиясы, кем дегенде, ішінара подциттердің гипертрофиясын тудырады деп саналады.
Although UCH L1 protein expression is specific to neurons and testis/ovary tissue, it has been found to be expressed in certain lung tumor cell lines. This abnormal expression of UCH L1 is implicated in cancer and has led to the designation of UCH L1 as an oncogene. Furthermore there is evidence that UCH L1 might play a role in the pathogenesis of membranous glomerulonephritis as UCH L1 de novo expression in podocytes was seen in PHN, the rat model of human mGN. This UCH L1 expression is thought to induce at least in part podocyte hypertrophy.
Белоктың құрылымы
Адамның UCH L1 және тығыз байланысты UCHL3 ақуызы, ақуыз үшін табылған ең күрделі түйін құрылымдарының біріне ие, бес түйін қиылысы бар. Түйін құрылымының протеазомада ыдырауға қарсы тұру қабілетін арттыруы мүмкін деп болжанады. UCH L1 ақуызының конформациясы нейроқорғаныстың немесе патологияның маңызды индикаторы болуы мүмкін. Мысалы, UCH L1 димерінің потенциалды патогенді лигаза активтілігін көрсетіп, α-синонуклеиннің жоғарыда аталған агрегациясын күшейтуі мүмкін екені дәлелденді. UCH L1 сонымен қатар Паркинсон ауруының патологиясына қатысы бар α-синонуклеин ақуызымен де өзара әрекеттеседі. Бұл активтілік, гендегі I93M патогендік мутациясымен байланысты болуы мүмкін ubiquityl лигаза активтілігінің нәтижесі деп хабарланды. Жақында UCH L1 E3 лигазасы, паркинмен өзара әрекеттесетіні көрсетілді. Паркин UCH L1-ге байланысып, оны барлықұяшылық белгілеуге (ubiquitinylation) ұшыратып, UCH L1-дің лизосомалық ыдырауын ынталандырады.
Human UCH L1 and the closely related protein UCHL3 have one of the most complicated knot structure yet discovered for a protein, with five knot crossings. It is speculated that a knot structure may increase a protein's resistance to degradation in the proteasome. The conformation of the UCH L1 protein may also be an important indication of neuroprotection or pathology. For example, the UCH L1 dimer has been shown to exhibit the potentially pathogenic ligase activity and may lead to the aforementioned increase in aggregation of α synuclein. UCH L1 has also been shown to interact with α synuclein, another protein implicated in the pathology of Parkinson disease. This activity is reported to be the result of its ubiquityl ligase activity which may be associated with the I93M pathogenic mutation in the gene. Most recently, UCH L1 has been demonstrated to interact with the E3 ligase, parkin. Parkin has been demonstrated to bind and ubiquitinylate UCH L1 to promote lysosomal degradation of UCH L1.