Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Протеолиз арқылы қажетсіз немесе зақымдалған белоктарды ыдырататын белок кешендері.
Protein complexes which degrade unnecessary or damaged proteins by proteolysis
Протеасомалар – пептидтік байланыстарды үзу арқылы қажетсіз немесе зақымдалған белоктарды ыдырататын белок кешендері. Мұндай реакцияларды катализдейтін ферменттер протеазалар деп аталады. Протеасомалар – жасушалардың белгілі бір белоктардың концентрациясын реттеу және қате бүктелген белоктарды ыдырату механизмінің маңызды бөлігі. Белоктар ыдырау үшін убиквитин деп аталатын шағын белокпен белгіленеді. Бұл белгілеу реакциясын убиквитин лигазалары катализдейді. Белок бір убиквитин молекуласымен белгіленгеннен кейін, бұл басқа лигазаларға қосымша убиквитин молекулаларын қосуға сигнал береді. Нәтижесінде протеасомамен байланысқан полиубиквитин тізбегі пайда болады, ол белгіленген белокты ыдыратуға мүмкіндік береді. Протеасомалар барлық эукариоттар мен археяларда, сондай-ақ кейбір бактерияларда кездеседі. Эукариоттарда протеасомалар ядрода да, цитоплазмада да орналасқан. Құрылымы бойынша протеасома – төрт жиналған сақинадан тұратын цилиндрлік кешен, олардың ортасында тесік орналасқан. Әр сақина жеті жеке белоктан тұрады. Ішкі екі сақина жеті β-бөлімшеден тұрады, олардың әрқайсысында үштен жетіге дейін протеаза белсенді орындары бар. Бұл орындар сақиналардың ішкі бетінде орналасқан, сондықтан мақсатты белок ыдыраудан бұрын орталық тесікке енуі керек. Сыртқы екі сақинаның әрқайсысында жеті α-бөлімше бар, олардың функциясы белоктардың цилиндрге кіретін "қақпасын" сақтау болып табылады. Бұл α-бөлімшелер "қақпақ" құрылымдарына немесе белок субстраттарына бекітілген полиубиквитин тегтерін танитын және ыдырау процесін бастайтын реттеуші бөлшектерге байланысу арқылы бақыланады. Убиквитинация және протеасомалық ыдыраудың толық жүйесі убиквитин-протеасома жүйесі деп аталады. Протеасомалық ыдырау жолы жасушалық цикл, ген экспрессиясын реттеу және тотығу стресіне жауап беру сияқты көптеген жасушалық процестер үшін өте маңызды. Жасуша ішіндегі протеолитикалық ыдыраудың маңыздылығы және протеолитикалық жолдардағы убиквитиннің рөлі 2004 жылы химия саласындағы Нобель сыйлығымен Аарон Сиечановер, Аврам Хершко және Ирвин Роузға берілді.
Proteasomes are protein complexes which degrade unneeded or damaged proteins by proteolysis, a chemical reaction that breaks peptide bonds. Enzymes that help such reactions are called proteases. Proteasomes are part of a major mechanism by which cells regulate the concentration of particular proteins and degrade misfolded proteins. Proteins are tagged for degradation with a small protein called ubiquitin. The tagging reaction is catalyzed by enzymes called ubiquitin ligases. Once a protein is tagged with a single ubiquitin molecule, this is a signal to other ligases to attach additional ubiquitin molecules. The result is a polyubiquitin chain that is bound by the proteasome, allowing it to degrade the tagged protein. Proteasomes are found inside all eukaryotes and archaea, and in some bacteria. In eukaryotes, proteasomes are located both in the nucleus and in the cytoplasm. In structure, the proteasome is a cylindrical complex containing a "core" of four stacked rings forming a central pore. Each ring is composed of seven individual proteins. The inner two rings are made of seven β subunits that contain three to seven protease active sites. These sites are located on the interior surface of the rings, so that the target protein must enter the central pore before it is degraded. The outer two rings each contain seven α subunits whose function is to maintain a "gate" through which proteins enter the barrel. These α subunits are controlled by binding to "cap" structures or regulatory particles that recognize polyubiquitin tags attached to protein substrates and initiate the degradation process. The overall system of ubiquitination and proteasomal degradation is known as the ubiquitin–proteasome system. The proteasomal degradation pathway is essential for many cellular processes, including the cell cycle, the regulation of gene expression, and responses to oxidative stress. The importance of proteolytic degradation inside cells and the role of ubiquitin in proteolytic pathways was acknowledged in the award of the 2004 Nobel Prize in Chemistry to Aaron Ciechanover, Avram Hershko and Irwin Rose.
Ашылу
Убиквитин-протеазомалық жүйенің ашылуына дейін жасушалардағы белоктардың ыдырауы негізінен лизосомаларға, сырттан келген белоктарды ыдыратып, кейін қайта өңдей алатын, қышқыл және протеазаларға толы ішкі ортасы бар мембранаға байланған органеллаларға, сондай-ақ ескірген немесе зақымдалған органеллаларға байланысты деп есептелді. 1978 жылы бұл бірнеше ерекше ақуыз тізбектерінен тұратыны анықталды, ол сол кездегі протеазалар үшін жаңалық болды. Кейіннен гистонды модификациялауға жасалған жұмыстар гистонның лизин жақтау тізбегі мен убиквитиннің C-терминалды глицин қалдығы арасындағы байланыс арқылы гистон ақуызының күтпеген ковалентті модификациялануын анықтауға әкелді, бұл ақуыздың бұрын белгілі функциясы болмады. Содан кейін, бұрын протеолитикалық ыдыраумен байланысты анықталған, АТФ-ге тәуелді протеолиз факторы 1 (APF 1) деп аталатын ақуыздың, убиквитинмен бірдей екені анықталды. Бұл жүйенің протеолитикалық белсенділігі Шервин Уилк пен Марион Орловски тарапынан бастапқыда көп ақуызды кешен ретінде бөліп алынып, мультикатализдік протеиназа кешені деп аталды. Кейіннен, убиквитинге тәуелді белок ыдырауын қамтамасыз ететін АТФ-ге тәуелді протеолитикалық кешен ашылып, 26S протеазомасы деп аталды. Убиквитин-протеазомалық жүйенің ашылуына әкелген алғашқы жұмыстардың көп бөлігі 1970 жылдардың соңы мен 1980 жылдардың басында Технионда Аврам Гершконың зертханасында, Арон Сиечановер аспирант ретінде жұмыс істеген кезде жүргізілді. Гершконың Ирвин Роуздың Fox Chase Cancer Center-дегі зертханасында бір жылдық демалысы маңызды тұжырымдамалық түсініктер берді, бірақ Роуз кейіннен осы ашылудағы рөлін азайтып көрсетті. Үшеуі 2004 жылы осы жүйенің ашылуы үшін химия саласындағы Нобель сыйлығын бөлісті. Протеазома ядролық бөлшегінің алғашқы құрылымы 1994 жылға дейін рентгендік кристаллография арқылы анықталған жоқ. 2018 жылы криогендік электронды микроскопия арқылы адамның 26S протеазомасының полиубиквитилацияланған белок субстратымен кешендегі алғашқы атомдық құрылымдары анықталды, бұл субстраттың адамның 26S протеазомасымен танылу, деубиквитилациялану, жазылу және ыдырау механизмдерін көрсетті.
Before the discovery of the ubiquitin–proteasome system, protein degradation in cells was thought to rely mainly on lysosomes, membrane bound organelles with acidic and protease filled interiors that can degrade and then recycle exogenous proteins and aged or damaged organelles. This was shown in 1978 to be composed of several distinct protein chains, a novelty among proteases at the time. Later work on modification of histones led to the identification of an unexpected covalent modification of the histone protein by a bond between a lysine side chain of the histone and the C terminal glycine residue of ubiquitin, a protein that had no known function. It was then discovered that a previously identified protein associated with proteolytic degradation, known as ATP dependent proteolysis factor 1 (APF 1), was the same protein as ubiquitin. The proteolytic activities of this system were isolated as a multi protein complex originally called the multi catalytic proteinase complex by Sherwin Wilk and Marion Orlowski. Later, the ATP dependent proteolytic complex that was responsible for ubiquitin dependent protein degradation was discovered and was called the 26S proteasome. Much of the early work leading up to the discovery of the ubiquitin proteasome system occurred in the late 1970s and early 1980s at the Technion in the laboratory of Avram Hershko, where Aaron Ciechanover worked as a graduate student. Hershko's year long sabbatical in the laboratory of Irwin Rose at the Fox Chase Cancer Center provided key conceptual insights, though Rose later downplayed his role in the discovery. The three shared the 2004 Nobel Prize in Chemistry for their work in discovering this system. the first structure of the proteasome core particle was not solved by X ray crystallography until 1994. In 2018, the first atomic structures of the human 26S proteasome holoenzyme in complex with a polyubiquitylated protein substrate were solved by cryogenic electron microscopy, revealing mechanisms by which the substrate is recognized, deubiquitylated, unfolded and degraded by the human 26S proteasome.
Құрылымы мен ұйымдастырылуы
Протеазоманың құралымдық бөліктері көбінесе олардың Сведберг шөгінді коэффициентімен (S символымен белгіленеді) аталады. Сүтқоректілерде ең көп қолданылатын протеазома – цитозолды 26S протеазомасы, оның молекулалық массасы шамамен 2000 килодальтон (кДа) және бір 20S ақуыздық суббірліктері мен екі 19S реттегіш қақпақша суббірліктері бар. Өзегі ішкі қуысқа ие және белоктардың ыдырайтылуына арналған жабық кеңістік қамтамасыз етеді; өзектің екі басындағы тесіктер мақсатты белоктың енуіне мүмкіндік береді. Өзек бөлшегінің әрбір ұшы көптеген АТФ-аза активті орындары мен убиквитин байланысу орындарын қамтитын 19S реттегіш суббірлігімен байланысты; осы құрылым полиубиквитинделген белоктарды таниды және оларды каталитикалық өзеке жеткізеді.
The proteasome subcomponents are often referred to by their Svedberg sedimentation coefficient (denoted S). The proteasome most exclusively used in mammals is the cytosolic 26S proteasome, which is about 2000 kilodaltons (kDa) in molecular mass containing one 20S protein subunit and two 19S regulatory cap subunits. The core is hollow and provides an enclosed cavity in which proteins are degraded; openings at the two ends of the core allow the target protein to enter. Each end of the core particle associates with a 19S regulatory subunit that contains multiple ATPase active sites and ubiquitin binding sites; it is this structure that recognizes polyubiquitinated proteins and transfers them to the catalytic core.
20S ядролық бөлшегі
20S ядролық бөлшегіндегі кішібірліктердің саны мен әртүрлілігі организмге байланысты; ерекше және мамандандырылған кішібірліктердің саны көпжасушалы организмдерде бір жасушалы организмдерге қарағанда көп, ал эукариоттарда прокариоттарға қарағанда көп. Барлық 20S бөлшектері төрт қатарланған гептамерикалық сақиналық құрылымдардан тұрады, олар өздері екі түрлі кішібірліктен тұрады; α-кішібірліктер құрылымдық қызмет атқарады, ал β-кішібірліктер негізінен каталитикалық. α-кішібірліктері β-кішібірліктеріне гомологты псевдоферменттер болып табылады. Олар β-кішібірліктерімен жанасатын N-терминалдарымен жинақталады. Ішкі екі сақинаның әрқайсысы жеті β-кішібірліктен тұрады және олардың N-терминалдарында протеолиз реакцияларын жүзеге асыратын протеазаның белсенді орындары орналасқан. Тазартылған кешенде үш түрлі каталитикалық белсенділік анықталды: химотрипсинге ұқсас, трипсинге ұқсас және пептидилглютамил пептидін гидролиздеуші. Протеазоманың мөлшері салыстырмалы түрде сақталады және шамамен 150 ангстрем (Å) х 115 Å құрайды. Ішкі камераның ені ең көп дегенде 53 Å, бірақ кіреберіс 13 Å-ға дейін тарылуы мүмкін, бұл субстрат ақуыздары кіру үшін кем дегенде жартылай жазылуы керек екенін көрсетеді. Термоплазма ацидофилум сияқты археяларда барлық α және β кішібірліктері бірдей, ал эукариоттық протеазомалар, мысалы, ашытқыда, әр кішібірлік түрінен жеті түрлі болады. Сүтқоректілерде β1, β2 және β5 кішібірліктері каталитикалық; олар ортақ механизмді бөліседі, бірақ химотрипсинге ұқсас, трипсинге ұқсас және пептидилглютамил пептидін гидролиздеуші (PHGH) саналатын үш түрлі субстратқа қатысты ерекшеліктері бар. β1i, β2i және β5i белгілері бар β-формалары цитокиндерге, әсіресе гамма-интерферонға ұшырағанда гематопоэтикалық жасушаларда экспрессияланады. Бұл баламалы кішібірліктермен құралған протеазома иммунопротеазома деп аталады, оның субстрат ерекшелігі қалыпты протеазомадан өзгеше. Бұл протеазомалар (α4 α4 протеазомалары деп аталады) жоғалған α3 кішібірлігінің орнына қосымша α4 кішібірлігі бар 20S ядролық бөлшектерін құрайды. Бұл баламалы «α4 α4» протеазомаларының ашытқыда бар екені бұрыннан белгілі. Бұл протеазомалық изоформалардың нақты функциясы әлі толыққанды белгілі болмаса да, осы протеазомаларды экспрессиялайтын жасушалар кадмий сияқты металл иондарының әсерінен туындаған уыттылыққа төзімділігі артады.
The number and diversity of subunits contained in the 20S core particle depends on the organism; the number of distinct and specialized subunits is larger in multicellular than unicellular organisms and larger in eukaryotes than in prokaryotes. All 20S particles consist of four stacked heptameric ring structures that are themselves composed of two different types of subunits; α subunits are structural in nature, whereas β subunits are predominantly catalytic. The α subunits are pseudoenzymes homologous to β subunits. They are assembled with their N termini adjacent to that of the β subunits. The inner two rings each consist of seven β subunits and in their N termini contain the protease active sites that perform the proteolysis reactions. Three distinct catalytic activities were identified in the purified complex: chymotrypsin like, trypsin like and peptidylglutamyl peptide hydrolyzing. The size of the proteasome is relatively conserved and is about 150 angstroms (Å) by 115 Å. The interior chamber is at most 53 Å wide, though the entrance can be as narrow as 13 Å, suggesting that substrate proteins must be at least partially unfolded to enter. In archaea such as Thermoplasma acidophilum, all the α and all the β subunits are identical, whereas eukaryotic proteasomes such as those in yeast contain seven distinct types of each subunit. In mammals, the β1, β2, and β5 subunits are catalytic; although they share a common mechanism, they have three distinct substrate specificities considered chymotrypsin like, trypsin like, and peptidyl glutamyl peptide hydrolyzing (PHGH). Alternative β forms denoted β1i, β2i, and β5i can be expressed in hematopoietic cells in response to exposure to pro inflammatory signals such as cytokines, in particular, interferon gamma. The proteasome assembled with these alternative subunits is known as the immunoproteasome, whose substrate specificity is altered relative to the normal proteasome. These proteasomes (known as the α4 α4 proteasomes) instead form 20S core particles containing an additional α4 subunit in place of the missing α3 subunit. These alternative 'α4 α4' proteasomes have been known previously to exist in yeast. Although the precise function of these proteasome isoforms is still largely unknown, cells expressing these proteasomes show enhanced resistance to toxicity induced by metallic ions such as cadmium.
19S реттеуші бөлшегі
Эукариоттардағы 19S бөлшегі 19 жеке белоктан тұрады және екі кіші жиынтыққа бөлінеді: 20S ядролық бөлшегінің α сақинасына тікелей байланысатын 9 кіші бірлік негізі және 10 кіші бірлік қақпағы. Тоғыз негізді белоктың алтауы ААА отбасынан АТФаза кіші бірліктері болып табылады, ал осы АТФазалардың эволюциялық гомологы археяларда кездеседі, ол PAN (протеазоманы белсендіретін нуклеотидаза) деп аталады. 19S және 20S бөлшектерінің бірігуі 19S АТФаза кіші бірліктеріне АТФ байланысуын қажет етеді, ал жиналған кешен бүктелген және убиквитинделген белоктарды ыдырату үшін АТФ гидролизіне мұқтаж. Тек субстраттың жазылуы АТФ гидролизінен энергия талап ететіні белгілі, ал АТФ байланысуы ғана белоктың ыдырауына қажетті барлық басқа қадамдарды (мысалы, кешеннің құрастырылуы, қақпаның ашылуы, транслокация және протеолиз) қолдай алады. 2012 жылы екі тәуелсіз зерттеу бір бөлшекті электронды микроскопия арқылы 26S протеазомасының молекулалық архитектурасын анықтады. 2016 жылы үш тәуелсіз зерттеу субстраттардың болмауында криоэлектронды микроскопия арқылы адамның 26S протеазомасының атомдық деңгейдегі алғашқы құрылымын анықтады. 2018 жылы үлкен зерттеу 26S протеазомасымен бір мезгілде байланысқан субстраттың жеті атомдық құрылымын анықтау арқылы деубиквитиндеу, транслокацияның басталуы және субстраттың процестік жазылуының егжей-тегжейлі механизмдерін анықтады. ААА АТФаза конфигурациясының ерекшелігі – ААА домендерінің баспалдақ немесе құлыпты шайба сияқты орналасуы. Субстратқа байланысқан конформациялардың кейбіреулері субстратсыз конформацияларға өте ұқсас, бірақ олар толық бірдей емес, әсіресе ААА АТФаза модулінде. Қызықтысы, барлық конформерлер де біршама өзгеше және ерекше ерекшеліктерге ие. Осылайша, 19S реттеуші бөлшегі әртүрлі физиологиялық жағдайларда кем дегенде 20 конформациялық күйді үлгілей алады. [[Файл:26S протеазомасының конформациялық күйлері.jpg|thumb|300px|26S протеазомасының үш түрлі конформациялық күйі. Протеазомалық АТФазаның бұл қақпаны қалай ашатынының механизмі жақында анықталды. Оның кіші бірліктерінің C-терминалдық құйрықтары арқылы ядролық бөлшекке байланысуы және 20S қақпасын ашу үшін α сақинасының конформациялық өзгерістерін тудыруы 19S бөлшегі үшін ұқсас механизмді ұсынады. 11S бөлшегінің экспрессиясы гамма-интерферонмен шақырылады және негізгі гистоқонформациялық кешенге байланысатын пептидтерді құруға жауапты, иммунопротеазома β-кіші бірліктерімен бірге. Жартылай протеазомалардың құрастырылуы, өз кезегінде, α-кіші бірліктерінің гептамерлік сақиналарын құрастыруымен басталады, бұл сәйкес про-β сақинасының қауымдастығы үшін үлгі болады. α-кіші бірліктерінің құрастырылуы сипатталмаған. 19S реттеуші бөлшегінің құрастыру процесі жақында ғана айтарлықтай көлемде анықталды. 19S реттеуші бөлшегі екі бөлек компонент ретінде құрастырылады: негіз және қақпақ. Негізгі кешенді құрастыруды төрт құрастыру шаперондары жеңілдетеді: Hsm3/S5b, Nas2/p27, Rpn14/PAAF1 және Nas6/gankyrin (ашытқы/сүтқоректілердегі атаулары). Бұл құрастыру шаперондары ААА АТФаза кіші бірліктеріне байланысады және олардың негізгі функциясы гетерогексамерлік ААА АТФаза сақинасының дұрыс құрастырылуын қамтамасыз ету болып көрінеді. Бүгінгі күні негізгі кешеннің жеке құрастырылуы, құрастырудың 20S ядролық бөлшегімен үлгіленуі немесе құрастырудың баламалы жолдары бар-жоғы әлі де талқылануда. Төрт құрастыру шаперондарынан басқа, деубиквитиндеуші фермент Ubp6/Usp14 негізді құрастыруға да көмектеседі, бірақ ол маңызды емес. Қақпақ белгілі бір ретпен жеке құрастырылады және құрастыруға шаперон қажет емес.
The 19S particle in eukaryotes consists of 19 individual proteins and is divisible into two subassemblies, a 9 subunit base that binds directly to the α ring of the 20S core particle, and a 10 subunit lid. Six of the nine base proteins are ATPase subunits from the AAA Family, and an evolutionary homolog of these ATPases exists in archaea, called PAN (proteasome activating nucleotidase). The association of the 19S and 20S particles requires the binding of ATP to the 19S ATPase subunits, and ATP hydrolysis is required for the assembled complex to degrade folded and ubiquitinated proteins. Note that only the step of substrate unfolding requires energy from ATP hydrolysis, while ATP binding alone can support all the other steps required for protein degradation (e. g., complex assembly, gate opening, translocation, and proteolysis). In 2012, two independent efforts have elucidated the molecular architecture of the 26S proteasome by single particle electron microscopy. In 2016, three independent efforts have determined the first near atomic resolution structure of the human 26S proteasome in the absence of substrates by cryo EM. In 2018, a major effort has elucidated the detailed mechanisms of deubiquitylation, initiation of translocation and processive unfolding of substrates by determining seven atomic structures of substrate engaged 26S proteasome simultaneously. A hallmark of the AAA ATPase configuration in this predominant low energy state is a staircase or lockwasher like arrangement of the AAA domains. Some of the substrate bound conformations bear high similarity to the substrate free ones, but they are not entirely identical, particularly in the AAA ATPase module. Notably, all these conformers are somewhat different and present distinct features. Thus, the 19S regulatory particle can sample at least 20 conformational states under different physiological conditions. [[File:3 conformational states of 26S proteasome. jpg|thumb|300px|Three distinct conformational states of the 26S proteasome. The mechanism by which the proteasomal ATPase open this gate has been recently elucidated. The mechanisms by which it binds to the core particle through the C terminal tails of its subunits and induces α ring conformational changes to open the 20S gate suggest a similar mechanism for the 19S particle. The expression of the 11S particle is induced by interferon gamma and is responsible, in conjunction with the immunoproteasome β subunits, for the generation of peptides that bind to the major histocompatibility complex. The assembly of the half proteasomes, in turn, is initiated by the assembly of the α subunits into their heptameric ring, forming a template for the association of the corresponding pro β ring. The assembly of α subunits has not been characterized. Only recently, the assembly process of the 19S regulatory particle has been elucidated to considerable extent. The 19S regulatory particle assembles as two distinct subcomponents, the base and the lid. Assembly of the base complex is facilitated by four assembly chaperones, Hsm3/S5b, Nas2/p27, Rpn14/PAAF1, and Nas6/gankyrin (names for yeast/mammals). These assembly chaperones bind to the AAA ATPase subunits and their main function seems to be to ensure proper assembly of the heterohexameric AAA ATPase ring. To date it is still under debate whether the base complex assembles separately, whether the assembly is templated by the 20S core particle, or whether alternative assembly pathways exist. In addition to the four assembly chaperones, the deubiquitinating enzyme Ubp6/Usp14 also promotes base assembly, but it is not essential. The lid assembles separately in a specific order and does not require assembly chaperones.
Деубиквитуляция
Протеасомалық ыдырауға бағытталған белокпен байланысқан убиквитин тізбектері әдетте Rpn11, Ubp6/USP14 және UCH37 болып табылатын үш протеасомамен байланысқан деубиквитиляция ферменттерінің (DUB) кез келгенімен алынып тасталады. Бұл процесс убиквитиннің қайта пайдалануын қамтамасыз етеді және жасушалардағы убиквитин қорын сақтау үшін маңызды. USP14, Rpn11-мен каталитикалық бәсекелесіп және AAA АТФаза күйлерін аллостерикалық түрде қайта бағдарлай отырып, бірнеше бақылау пунктерінде протеасома функциясын реттейді, бұл DUB үшін күтпеген жағдай. Жалпы протеолиз реакциясының шектеуші қадамы нақты субстратқа байланысты; кейбір ақуыздар үшін ашылу процесі шектеуші болып табылады, ал деубиквитиляция басқа ақуыздар үшін ең баяу қадам болып табылады. Бөлінуді тиімді бастауға көмектесетін жеткілікті мөлшердегі ішкі ретсіз протеин сегменттерінің белоктың ұшында немесе ішінде болуы да ұсынылған. α-бөлімшелері құрайтын қақпа 20S бөлшегінің ішіне төрттен артық қалдықтан тұратын пептидтердің кіруіне кедері келтіреді. Бастапқы тану кезеңінен бұрын байланысқан АТФ молекулалары транслокациядан бұрын гидролизденеді. Субстратты ашу үшін энергия қажет болса да, транслокация үшін қажет емес. Глобулярлы ақуыздардың ашылу механизмі қажетті түрде жалпы, бірақ аминқышқылдық тізбекке белгілі бір дәрежеде тәуелді. Глицин мен аланиннің кезектесіп орналасуы субстраттың ашылуын тежейді, протеасомалық ыдыраудың тиімділігін төмендетеді; бұл АТФ гидролизі мен ашылу кезеңдерінің үзілуінен туындаған, ішінара ыдыраған қосалқы өнімдердің шығарылуына әкеледі. Мұндай глицин-аланин қайталаулары табиғатта да кездеседі, мысалы жібек фиброинінде; атап айтқанда, осы тізбекті қамтитын кейбір Эпштейн-Барр вирусының гендік өнімдері протеазоманы тоқтатып, вирустың негізгі гистоқонглюмерициялық кешенде антигеннің көрсетілуін болдырмау арқылы таралуына көмектеседі. thumb|200px|left|Активті орталықтардың орналасуын көрсететін 20S протеасомалық ядролық бөлшегінің қима көрінісі. α-бөлімшелері жасыл шарлар түрінде, ал β-бөлімшелері жеке полипептидтік тізбектермен боялған белок тіректері ретінде бейнеленген. Кішкентай қызғылт шарлар әрбір бөлімшедегі активті теронин қалдықтарының орналасқан жерін көрсетеді. Ашық көк түсті химиялық құрылымдар активті орталықтарға байланысқан бортезомиб ингибиторын көрсетеді.
Ubiquitin chains conjugated to a protein targeted for proteasomal degradation are normally removed by any one of the three proteasome associated deubiquitylating enzymes (DUBs), which are Rpn11, Ubp6/USP14 and UCH37. This process recycles ubiquitin and is essential to maintain the ubiquitin reservoir in cells. It appears that USP14 regulates proteasome function at multiple checkpoints by both catalytically competing with Rpn11 and allosterically reprogramming the AAA ATPase states, which is rather unexpected for a DUB. Which of these processes is the rate limiting step in the overall proteolysis reaction depends on the specific substrate; for some proteins, the unfolding process is rate limiting, while deubiquitination is the slowest step for other proteins. The presence of intrinsically disordered protein segments of sufficient size, either at the protein terminus or internally, has also been proposed to facilitate efficient initiation of degradation. The gate formed by the α subunits prevents peptides longer than about four residues from entering the interior of the 20S particle. The ATP molecules bound before the initial recognition step are hydrolyzed before translocation. While energy is needed for substrate unfolding, it is not required for translocation. The mechanism for unfolding of globular proteins is necessarily general, but somewhat dependent on the amino acid sequence. Long sequences of alternating glycine and alanine have been shown to inhibit substrate unfolding, decreasing the efficiency of proteasomal degradation; this results in the release of partially degraded byproducts, possibly due to the decoupling of the ATP hydrolysis and unfolding steps. Such glycine alanine repeats are also found in nature, for example in silk fibroin; in particular, certain Epstein–Barr virus gene products bearing this sequence can stall the proteasome, helping the virus propagate by preventing antigen presentation on the major histocompatibility complex. thumb|200px|left|A cutaway view of the proteasome 20S core particle illustrating the locations of the active sites. The α subunits are represented as green spheres and the β subunits as protein backbones colored by individual polypeptide chain. The small pink spheres represent the location of the active site threonine residue in each subunit. Light blue chemical structures are the inhibitor bortezomib bound to the active sites.
Протеолиз
Протеазома эндопротеаза ретінде жұмыс істейді. 20S ядролық бөлшегінің β-бөлімшелері арқылы жүзеге асылатын протеолиз механизмі – треонинге тәуелді нуклеофильдік шабуыл арқылы. Бұл механизм реактивті треонин гидроксилінің депротондалуы үшін байланысты су молекуласын қажет етуі мүмкін. Деградация екі β сақинасының қосылуынан пайда болған орталық камерада жүреді және әдетте жартылай ыдыраған өнімдерді шығармайды, керісінше субстратты әдетте 7–9 қалдықтан тұратын қысқа полипептидтерге дейін ыдыратады, бірақ организм мен субстратқа байланысты 4-тен 25 қалдыққа дейін де болуы мүмкін. Өнімнің ұзындығын анықтайтын биохимиялық механизм толыққанды сипатталмаған. Үш каталитикалық β-бөлімшесінің ортақ механизмі болғанымен, олардың субстратқа қатысты таңдаулылығы сәл өзгеше, олар химотрипсинге ұқсас, трипсинге ұқсас және пептидил глутамил пептид гидролизіне (PHGH) ұқсас болып саналады. Бұл таңдаулылықтың айырмашылығы әрбір кіші бірліктің белсенді орындарының жанындағы жергілікті қалдықтармен болатын атомдық байланыстардың нәтижесінде туындайды. Әрбір каталитикалық β-бөлімшесінде протеолиз үшін қажетті консервацияланған лизин қалдығы бар. Осыған ұқсас әсерлер ашытқыдағы ақуыздарда да байқалады; бұл таңдамалы деградация механизмі реттелетін убиквитин/протеазомаға тәуелді өңдеу (RUP) деп аталады.
The proteasome functions as an endoprotease. The mechanism of proteolysis by the β subunits of the 20S core particle is through a threonine dependent nucleophilic attack. This mechanism may depend on an associated water molecule for deprotonation of the reactive threonine hydroxyl. Degradation occurs within the central chamber formed by the association of the two β rings and normally does not release partially degraded products, instead reducing the substrate to short polypeptides typically 7–9 residues long, though they can range from 4 to 25 residues, depending on the organism and substrate. The biochemical mechanism that determines product length is not fully characterized. Although the three catalytic β subunits have a common mechanism, they have slightly different substrate specificities, which are considered chymotrypsin like, trypsin like, and peptidyl glutamyl peptide hydrolyzing (PHGH) like. These variations in specificity are the result of interatomic contacts with local residues near the active sites of each subunit. Each catalytic β subunit also possesses a conserved lysine residue required for proteolysis. Similar effects have been observed in yeast proteins; this mechanism of selective degradation is known as regulated ubiquitin/proteasome dependent processing (RUP).
Убиквитинге тәуелсіз ыдырау
Көптеген протеасомальды субстраттар ыдырау алдында убиквитинациялануы керек болса да, бұл жалпы ережеге кейбір ерекшеліктер бар, әсіресе протеасома белоктың посттрансляциялық өңдеуде қалыпты рөл атқаратын кезде. Ішкі протеолиз арқылы p105-ті p50-ге өңдеу арқылы NF κB-нің протеасомалық белсендірілуі – бұл маңызды мысал. Кейбір белоктар убиквитинге тәуелсіз түрде ыдырайды. Убиквитинге тәуелсіз протеасомалық субстраттың ең танымал мысалы – орнитин декарбоксилаза ферменті. p53 сияқты жасуша циклын реттейтін маңызды молекулаларды нысанаға алған убиквитинге тәуелсіз механизмдер де хабарланған, бірақ p53 убиквитинге тәуелді ыдырауға да ұшырайды. Соңында, құрылымдық аномалиялары бар, дұрыс бүктелмеген немесе күшті тотыққан ақуыздар жасушалық стресс жағдайында убиквитинге және 19S комплексіне тәуелсіз ыдырауға ұшырайды.
Although most proteasomal substrates must be ubiquitinated before being degraded, there are some exceptions to this general rule, especially when the proteasome plays a normal role in the post translational processing of the protein. The proteasomal activation of NF κB by processing p105 into p50 via internal proteolysis is one major example. are degraded in a ubiquitin independent manner. The most well known example of a ubiquitin independent proteasome substrate is the enzyme ornithine decarboxylase. Ubiquitin independent mechanisms targeting key cell cycle regulators such as p53 have also been reported, although p53 is also subject to ubiquitin dependent degradation. Finally, structurally abnormal, misfolded, or highly oxidized proteins are also subject to ubiquitin independent and 19S independent degradation under conditions of cellular stress.
Эволюция
thumb|200px|E. coli бактериясынан алынған hslV (көк) және hslU (қызыл) жиынтық кешені. Бұл жылу соққысының протеиндері кешені қазіргі протеасоманың ата-тегіне ұқсас деп саналады. 20S протеасомасы эукариоттар мен археяларда кең таралған және маңызды. Actinomycetales бактериялар тобы да 20S протеасомасының гомологтарымен бөліседі, ал көптеген бактериялар hslV және hslU жылу соққысы гендеріне ие, олардың гендік өнімдері екі қабатты сақинада орналасқан және АТФаза қызметін атқаратын көпбөлшекті протеаза болып табылады. hslV протеині 20S протеасомасының ықтимал ата-тегіне ұқсас деп болжанған. Жалпы, HslV бактериялар үшін маңызды емес және барлық бактерияларда кездеспейді, ал кейбір қарапайымдыларда 20S және hslV жүйелері бар. Омыртқалы жасушаларда митоздық бақылау бекетінен "қашып өту", орамдық бақылау бекетінің осы шығуды кешіктіруіне қарамастан, ертерек M фазасына өтуге әкелуі мүмкін. G1 фазасы мен S фазасы арасындағы шектеу бекеті сияқты бұрынғы жасуша циклының бақылау бекеттері де циклин А-ның протеасомалық ыдырауына қатысады, оның убиквитинизациясы E3 убиквитин лигазасы – анафазаны ынталандыратын кешен (APC) арқылы күшейтіледі. APC және Skp1/Cul1/F қораптық белок кешені (SCF кешені) циклиннің ыдырауы мен бақылау бекеттерін басқарудың екі маңызды реттеушісі болып табылады; SCF-ні APC адаптерлік белок Skp2-ні убиквитинизациялау арқылы реттейді, бұл G1-S өтуіне дейін SCF белсенділігін тоқтатады. 19S бөлшегінің жеке компоненттерінің өзіндік реттеушіліктері бар. Жақында анықталған онкопротеин – Ганкирин, 19S субкомпоненттерінің бірі болып табылады және циклинге тәуелді киназа CDK4-ке тығыз байланысады, сондай-ақ MDM2 убиквитин лигазасына жақындығы арқылы убиквитинизацияланған p53-ті тануда маңызды рөл атқарады. Ганкирин апоптозға қарсы әсер етеді және кейбір ісік жасушаларында, мысалы, гепатоцеллюлярлық карциномада, жоғары экспрессияланғаны анықталды. Эукариоттар сияқты, кейбір археялар да клеткалық циклді басқару үшін протеасоманы пайдаланады, атап айтқанда, ESCRT III арқылы жүзеге асырылатын клеткалық бөлінуді басқару арқылы.
thumb|200px|The assembled complex of hslV (blue) and hslU (red) from E. coli. This complex of heat shock proteins is thought to resemble the ancestor of the modern proteasome. The 20S proteasome is both ubiquitous and essential in eukaryotes and archaea. The bacterial order Actinomycetales, also share homologs of the 20S proteasome, whereas most bacteria possess heat shock genes hslV and hslU, whose gene products are a multimeric protease arranged in a two layered ring and an ATPase. The hslV protein has been hypothesized to resemble the likely ancestor of the 20S proteasome. In general, HslV is not essential in bacteria, and not all bacteria possess it, whereas some protists possess both the 20S and the hslV systems. In vertebrate cells, "slippage" through the mitotic checkpoint leading to premature M phase exit can occur despite the delay of this exit by the spindle checkpoint. Earlier cell cycle checkpoints such as post restriction point check between G1 phase and S phase similarly involve proteasomal degradation of cyclin A, whose ubiquitination is promoted by the anaphase promoting complex (APC), an E3 ubiquitin ligase. The APC and the Skp1/Cul1/F box protein complex (SCF complex) are the two key regulators of cyclin degradation and checkpoint control; the SCF itself is regulated by the APC via ubiquitination of the adaptor protein, Skp2, which prevents SCF activity before the G1 S transition. Individual components of the 19S particle have their own regulatory roles. Gankyrin, a recently identified oncoprotein, is one of the 19S subcomponents that also tightly binds the cyclin dependent kinase CDK4 and plays a key role in recognizing ubiquitinated p53, via its affinity for the ubiquitin ligase MDM2. Gankyrin is anti apoptotic and has been shown to be overexpressed in some tumor cell types such as hepatocellular carcinoma. Like eukaryotes, some archaea also use the proteasome to control cell cycle, specifically by controlling ESCRT III mediated cell division.
Өсімдіктердің өсуін реттеу
Өсімдіктерде өсімдік өсуінің бағытын және тропизмін реттейтін ауксиндер немесе фитогормондар арқылы берілетін сигналдар, Aux/IAA ақуыздары деп аталатын транскрипция факторларының репрессорларының класын протеасомалық ыдырауға жіберуге себеп болады. Бұл ақуыздар SCFTIR1, немесе ауксин рецепторы TIR1 кешеніндегі СКФ арқылы убиквитинделеді. Aux/IAA ақуыздарының ыдырауы ауксинге жауап беретін факторлар (ARF) отбасындағы транскрипция факторларын босатады және ARF-бағытталған ген экспрессиясын тудырады. ARF белсендірілуінің жасушалық салдары өсімдік түріне және даму сатысына байланысты, бірақ тамырлар мен жапырақ тамырларының өсуін бағыттауға қатысады. ARF-тің босатылуына спецификалық жауаптың жеке ARF және Aux/IAA ақуыздарының жұптасу ерекшелігі арқылы жүзеге асырылады деп саналады.
In plants, signaling by auxins, or phytohormones that order the direction and tropism of plant growth, induces the targeting of a class of transcription factor repressors known as Aux/IAA proteins for proteasomal degradation. These proteins are ubiquitinated by SCFTIR1, or SCF in complex with the auxin receptor TIR1. Degradation of Aux/IAA proteins derepresses transcription factors in the auxin response factor (ARF) family and induces ARF directed gene expression. The cellular consequences of ARF activation depend on the plant type and developmental stage, but are involved in directing growth in roots and leaf veins. The specific response to ARF derepression is thought to be mediated by specificity in the pairing of individual ARF and Aux/IAA proteins.
Апоптоз
Ішкі және сыртқы сигналдар апоптозды, яғни бағдарланған жасуша өлімін қозғауы мүмкін. Жасушалық құралымдардың ыдырауы негізінен каспазалар деп аталатын арнайы протеазалар арқылы жүзеге асырылады, бірақ протеазома да апоптоз процесінде маңызды және әртүрлі рөлдер атқарады. Протеазоманың осы процеске қатысуын ақуыздың кеңінен убиквитинациялануы және E1, E2 және E3 ферменттерінің деңгейінің жоғарылауы көрсетеді, бұл апоптоз басталар алдында байқалады. Апоптоз кезінде ядрода орналасқан протеазомалар апоптозға тән сыртқы мембраналық көпіршіктерге (блебтерге) жылғалынатыны анықталды. Протеазоманы тежеудің әртүрлі жасуша түрлерінде апоптозды тудыруға әсері әртүрлі болады. Жалпы алғанда, протеазома апоптоз үшін міндетті емес, бірақ оны тежеу зерттелген көптеген жасуша түрлерінде апоптозды күшейтеді. Апоптоз өсу циклының протеиндерінің реттелген ыдырауын бұзу арқылы жүзеге асырылады. Протеазома ингибиторларының тез бөлінетін жасушаларда апоптозды тудыру қабілеті бортэзомиб және салиноспорамид А сияқты жаңадан жасалған химиотерапиялық препараттарда қолданылды.
Both internal and external signals can lead to the induction of apoptosis, or programmed cell death. The resulting deconstruction of cellular components is primarily carried out by specialized proteases known as caspases, but the proteasome also plays important and diverse roles in the apoptotic process. The involvement of the proteasome in this process is indicated by both the increase in protein ubiquitination, and of E1, E2, and E3 enzymes that is observed well in advance of apoptosis. During apoptosis, proteasomes localized to the nucleus have also been observed to translocate to outer membrane blebs characteristic of apoptosis. Proteasome inhibition has different effects on apoptosis induction in different cell types. In general, the proteasome is not required for apoptosis, although inhibiting it is pro apoptotic in most cell types that have been studied. Apoptosis is mediated through disrupting the regulated degradation of pro growth cell cycle proteins. The ability of proteasome inhibitors to induce apoptosis in rapidly dividing cells has been exploited in several recently developed chemotherapy agents such as bortezomib and salinosporamide A.
Жасушалық стресске жауап беру
Жасушалық стресске – инфекция, жылулық шок немесе тотығу зақымдануы сияқты жағдайларға – жауап ретінде, дұрыс бүлінбеген немесе бүлінген белоктарды анықтап, оларды протеасомалық ыдырауға жіберуге арналған жылулық шок ақуыздары экспрессияланады. Hsp27 және Hsp90 – шаперон ақуыздары, процеске тікелей қатыспаса да, убиквитин протеазома жүйесінің белсенділігін арттыруға қатысады. Ал Hsp70 дұрыс бүлінбеген белоктардың бетіне ашық гидрофобтық бөліктерді байлап, CHIP сияқты E3 убиквитин лигазаларын белгілеуге шақырады, осылайша белоктар протеасомалық ыдырауға жіберіледі. CHIP ақуызы (Hsp70 өзара әрекеттесетін ақуыздың карбоксилдік ұшы) өзі E3 CHIP ферменті мен оның E2 байланысу серіктесі арасындағы өзара әрекеттесуді тежеу арқылы реттеледі. Тотығудан зақымдалған белоктардың протеасома жүйесі арқылы ыдырауын күшейту үшін ұқсас механизмдер бар. Атап айтқанда, ядроға орналасқан протеазомалар PARP арқылы реттеледі және тиісінше тотыққан гистондарды белсенді түрде ыдыратады. Тотыққан ақуыздар, көбінесе жасушада ірі аморфты агрегаттарды құрайды, 19S реттегіш қақпақсыз 20S негізгі бөлшегімен тікелей ыдыратылуы мүмкін және АТФ гидролизіне немесе убиквитинмен белгілеуге қажеттілік жоқ. Убиквитин протеазома жүйесінің бұзылуы бірнеше жүйке ауруларына себеп болуы мүмкін. Ол ми ісігіне, мысалы, астроцитомаға әкелуі мүмкін. Паркинсон ауруы және Альцгеймер ауруы сияқты, дұрыс бүлінбеген белоктардың жиналуымен сипатталатын кейбір кеш пайда болатын нейродегенеративтік ауруларда, дұрыс бүлінбеген белоктардың ірі ерімейтін агрегаттары пайда болып, әлі толық түсінілмеген механизмдер арқылы нейротоксикалыққа алып келуі мүмкін. Протеазома белсенділігінің төмендеуі Паркинсон ауруында агрегацияның және Леви денелерінің пайда болуына себеп болуы мүмкін деп саналады. Бұл гипотеза Паркинсон ауруының ашытқы модельдерінің төмен протеазомалық белсенділік жағдайында Леви денелерінің негізгі ақуыз компоненті α-синуклеинге деген сезімталдығының артуымен расталады. Протеазомалық белсенділіктің бұзылуы аутизм спектрінің бұзылулары сияқты танымдық бұзылулардың, сондай-ақ инклюзивті дене миопатиясы сияқты бұлшықет және жүйке ауруларының себебі болуы мүмкін. MHC I класты лигандты байланыстыру күші лигандтың C ұшының құрамына байланысты, себебі пептидтер сутекті байланыс арқылы және MHC бетіндегі "B қалтасы" деп аталатын аймақпен тығыз байланыс арқылы байланысады. Көптеген MHC I класты аллельдер гидрофобтық C терминалдық қалдықтарды қалайды, ал иммунопротеазома кешені гидрофобтық C ұштарын жасауға бейім. Цитокин экспрессиясының антиапоптотикалық және қабынуға қарсы регуляторы NF κB-ның белсендірілген түрін жасаудағы рөліне байланысты, протеазомалық белсенділік қабыну және аутоиммундық аурулармен байланысты. Протеазома белсенділігінің жоғарылауы ауру белсенділігімен корреляцияланады және жүйелі қызыл жегі және ревматоидты артрит сияқты аутоиммундық ауруларға қатысты.
In response to cellular stresses – such as infection, heat shock, or oxidative damage – heat shock proteins that identify misfolded or unfolded proteins and target them for proteasomal degradation are expressed. Both Hsp27 and Hsp90—chaperone proteins have been implicated in increasing the activity of the ubiquitin proteasome system, though they are not direct participants in the process. Hsp70, on the other hand, binds exposed hydrophobic patches on the surface of misfolded proteins and recruits E3 ubiquitin ligases such as CHIP to tag the proteins for proteasomal degradation. The CHIP protein (carboxyl terminus of Hsp70 interacting protein) is itself regulated via inhibition of interactions between the E3 enzyme CHIP and its E2 binding partner. Similar mechanisms exist to promote the degradation of oxidatively damaged proteins via the proteasome system. In particular, proteasomes localized to the nucleus are regulated by PARP and actively degrade inappropriately oxidized histones. Oxidized proteins, which often form large amorphous aggregates in the cell, can be degraded directly by the 20S core particle without the 19S regulatory cap and do not require ATP hydrolysis or tagging with ubiquitin. Dysregulation of the ubiquitin proteasome system may contribute to several neural diseases. It may lead to brain tumors such as astrocytomas. In some of the late onset neurodegenerative diseases that share aggregation of misfolded proteins as a common feature, such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease, large insoluble aggregates of misfolded proteins can form and then result in neurotoxicity, through mechanisms that are not yet well understood. Decreased proteasome activity has been suggested as a cause of aggregation and Lewy body formation in Parkinson's. This hypothesis is supported by the observation that yeast models of Parkinson's are more susceptible to toxicity from α synuclein, the major protein component of Lewy bodies, under conditions of low proteasome activity. Impaired proteasomal activity may underlie cognitive disorders such as the autism spectrum disorders, and muscle and nerve diseases such as inclusion body myopathy. The strength of MHC class I ligand binding is dependent on the composition of the ligand C terminus, as peptides bind by hydrogen bonding and by close contacts with a region called the "B pocket" on the MHC surface. Many MHC class I alleles prefer hydrophobic C terminal residues, and the immunoproteasome complex is more likely to generate hydrophobic C termini. Due to its role in generating the activated form of NF κB, an anti apoptotic and pro inflammatory regulator of cytokine expression, proteasomal activity has been linked to inflammatory and autoimmune diseases. Increased levels of proteasome activity correlate with disease activity and have been implicated in autoimmune diseases including systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis.
Клиникалық маңызы
Протеасома және оның кішібірліктері кем дегенде екі себеппен клиникалық маңызға ие: (1) күрделі құрастырылыстың бұзылуы немесе дисфункционалды протеасома белгілі бір аурулардың патофизиологиясымен байланысты болуы мүмкін, және (2) оларды терапиялық араласулар үшін дәрілік нысана ретінде пайдалануға болады. Соңғы уақытта жаңа диагностикалық маркерлер мен стратегияларды әзірлеу үшін протеасоманы қарастыруға көбірек күш жұмсалуда. Протеасоманың патофизиологиясын жақсырақ және жан-жақты түсіну болашақта клиникалық қолдануға әкелуі керек. Протеасомалар убиквитин-протеасома жүйесінің (UPS) және тиісті жасушалық ақуыз сапасын бақылаудың (PQC) маңызды құралы болып табылады. Ақуыздың убиквитинденуі және одан кейінгі протеолиз және протеасомамен ыдырауы жасуша циклын, жасушалардың өсуі мен дифференциациясын, гендердің транскрипциясын, сигналдарды беруді және апоптозды реттеудегі маңызды механизмдер болып табылады. Протеасомалық ақаулар протеолитикалық белсенділіктің төмендеуіне және зақымдалған немесе дұрыс бүгілмеген ақуыздардың жиналуына әкеледі, бұл нейродегенеративті ауруларға, жүрек-қан тамырлары ауруларына, қабыну реакцияларына және аутоиммундық ауруларға, сондай-ақ қатерлі ісіктерге әкелетін жүйелік ДНК зақымдану реакцияларына ықпал етуі мүмкін. Зерттеулер UPS ақауларын нейродегенеративті және миодегенеративті аурулардың патогенезіне, соның ішінде Альцгеймер ауруына, Паркинсон ауруына және Пик ауруына, амиотрофиялық бүйірлік склерозға (АБС) және моторлық нейрон ауруларына, полиглутамин (PolyQ) ауруларына, бұлшықет дистрофияларына және деменциямен байланысты нейродегенеративті аурулардың бірнеше сирек түрлеріне қатысты екенін көрсетті. Убиквитин-протеасома жүйесінің (UPS) бөлігі ретінде протеасома жүрек ақуызының гомеостазын сақтайды және жүректің ишемиялық зақымдануында, қарынша гипертрофиясында және жүрек жеткіліксіздігінде маңызды рөл атқарады. Сонымен қатар, UPS қатерлі ісіктің пайда болуында маңызды рөл атқаратыны туралы деректер жинақталуда. UPS протеолизі қатерлі ісік жасушаларының қатерлі ісік дамуы үшін маңызды стимуляциялық сигналдарға жауап беруінде маңызды рөл атқарады. Осыған сәйкес, ген экспрессиясы транскрипция факторларының, мысалы, p53, c jun, c Fos, NF κB, c Myc, HIF 1α, MATα2, STAT3, стеролды реттейтін элементтермен байланысатын ақуыздар және андроген рецепторларының деградациясы UPS арқылы бақыланады және осылайша әртүрлі қатерлі ісіктердің дамуына қатысады. Сонымен қатар, UPS аденоматозды полипоз coli (APC) сияқты ісікті басушы гендердің өнімдерінің ыдырауын колоректальдық қатерлі ісік, ретинобластома (Rb) және фон Гиппель-Линдау ісікті басушы (VHL) кезінде реттейді, сондай-ақ бірқатар протоонкогендердің (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, ABL) ыдырауын реттейді. UPS қабыну реакцияларын реттеуге де қатысады. Бұл белсенділік әдетте протеасомалардың NF κB-ні белсендірудегі рөліне байланысты, ол TNF α, IL β, IL 8, адгезия молекулалары (ICAM 1, VCAM 1, P селектин) және простагландиндер мен азот оксидінің (NO) экспрессиясын одан әрі реттейді. Сонымен қатар, аутоиммундық аурулары бар SLE, Sjögren синдромы және ревматоидты артрит (RA) аурулары бар науқастарда негізінен циркуляциялық протеасомалар табылады, оларды клиникалық биомаркерлер ретінде қолдануға болады.
The proteasome and its subunits are of clinical significance for at least two reasons: (1) a compromised complex assembly or a dysfunctional proteasome can be associated with the underlying pathophysiology of specific diseases, and (2) they can be exploited as drug targets for therapeutic interventions. More recently, more effort has been made to consider the proteasome for the development of novel diagnostic markers and strategies. An improved and comprehensive understanding of the pathophysiology of the proteasome should lead to clinical applications in the future. The proteasomes form a pivotal component for the ubiquitin–proteasome system (UPS) and corresponding cellular Protein Quality Control (PQC). Protein ubiquitination and subsequent proteolysis and degradation by the proteasome are important mechanisms in the regulation of the cell cycle, cell growth and differentiation, gene transcription, signal transduction and apoptosis. Proteasome defects lead to reduced proteolytic activity and the accumulation of damaged or misfolded proteins, which may contribute to neurodegenerative disease, cardiovascular diseases, inflammatory responses and autoimmune diseases, and systemic DNA damage responses leading to malignancies. Research has implicated UPS defects in the pathogenesis of neurodegenerative and myodegenerative disorders, including Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and motor neuron diseases, polyglutamine (PolyQ) diseases, muscular dystrophies and several rare forms of neurodegenerative diseases associated with dementia. As part of the ubiquitin–proteasome system (UPS), the proteasome maintains cardiac protein homeostasis and thus plays a significant role in cardiac ischemic injury, ventricular hypertrophy and heart failure. Additionally, evidence is accumulating that the UPS plays an essential role in malignant transformation. UPS proteolysis plays a major role in responses of cancer cells to stimulatory signals that are critical for the development of cancer. Accordingly, gene expression by degradation of transcription factors, such as p53, c jun, c Fos, NF κB, c Myc, HIF 1α, MATα2, STAT3, sterol regulated element binding proteins and androgen receptors are all controlled by the UPS and thus involved in the development of various malignancies. Moreover, the UPS regulates the degradation of tumor suppressor gene products such as adenomatous polyposis coli (APC) in colorectal cancer, retinoblastoma (Rb). and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL), as well as a number of proto oncogenes (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, ABL). The UPS is also involved in the regulation of inflammatory responses. This activity is usually attributed to the role of proteasomes in the activation of NF κB which further regulates the expression of pro inflammatory cytokines such as TNF α, IL β, IL 8, adhesion molecules (ICAM 1, VCAM 1, P selectin) and prostaglandins and nitric oxide (NO). Lastly, autoimmune disease patients with SLE, Sjögren syndrome and rheumatoid arthritis (RA) predominantly exhibit circulating proteasomes which can be applied as clinical biomarkers.