Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Кодирующий белок ген вида Homo sapiens Убиквитин карбокситерминальная гидролаза L1 (убиквитин C-терминальная гидролаза, UCH L1) является деубиквитинирующим ферментом.
Protein coding gene in the species Homo sapiens
Ubiquitin carboxy terminal hydrolase L1 (, ubiquitin C terminal hydrolase, UCH L1) is a deubiquitinating enzyme.
Функция
UCH L1 является членом семейства генов, продукты которых гидролизуют небольшие C-терминальные аддукты убиквитина с образованием мономера убиквитина. Экспрессия UCH L1 высокоспецифична для нейронов и клеток диффузной нейроэндокринной системы, а также их опухолей. Он обильно представлен во всех нейронах (составляет 1-2% от общего содержания белка в мозге) и экспрессируется в нейронах и яичках/яичниках. Каталитическая триада UCH L1 содержит цистеин в положении 90, аспартат в положении 176 и гистидин в положении 161, которые обеспечивают его гидролазную активность.
UCH L1 is a member of a gene family whose products hydrolyze small C terminal adducts of ubiquitin to generate the ubiquitin monomer. Expression of UCH L1 is highly specific to neurons and to cells of the diffuse neuroendocrine system and their tumors. It is abundantly present in all neurons (accounts for 1 2% of total brain protein), expressed specifically in neurons and testis/ovary. The catalytic triad of UCH L1 contains a cysteine at position 90, an aspartate at position 176, and a histidine at position 161 that are responsible for its hydrolase activity.
Актуальность для нейродегенеративных расстройств
Точечная мутация (I93M) в гене, кодирующем этот белок, считается причиной болезни Паркинсона в одной немецкой семье, однако этот вывод остаётся спорным, поскольку у других пациентов с болезнью Паркинсона эта мутация не была обнаружена. Кроме того, полиморфизм (S18Y) в этом гене ассоциирован со сниженным риском развития болезни Паркинсона. Показано, что этот полиморфизм обладает антиоксидантной активностью. Другой потенциальной защитной функцией UCH L1 является его способность стабилизировать моноубиквитин – важный компонент системы убиквитин-протеасомы. Предполагается, что, стабилизируя мономеры убиквитина и предотвращая их деградацию, UCH L1 увеличивает доступный пул убиквитина для мечения белков, предназначенных для разрушения протеасомой. Этот ген также связан с болезнью Альцгеймера и необходим для нормальной синаптической и когнитивной функции. Потеря Uchl1 повышает уязвимость бета-клеток поджелудочной железы к апоптозу, что указывает на защитную роль этого белка в нейроэндокринных клетках и демонстрирует связь между диабетом и нейродегенеративными заболеваниями. У пациентов с ранней нейродегенерацией, вызванной мутацией в гене UCHL1 (в частности, в домене связывания убиквитина, E7A), наблюдаются слепота, мозжечковая атаксия, нистагм, дисфункция задних столбов спинного мозга и дисфункция верхних мотонейронов.
A point mutation (I93M) in the gene encoding this protein is implicated as the cause of Parkinson's disease in one German family, although this finding is controversial, as no other Parkinson's disease patients with this mutation have been found. Furthermore, a polymorphism (S18Y) in this gene has been found to be associated with a reduced risk for Parkinson's disease. This polymorphism has specifically been shown to have antioxidant activity. Another potentially protective function of UCH L1 is its reported ability to stabilize monoubiquitin, an important component of the ubiquitin proteasome system. It is thought that by stabilizing the monomers of ubiquitin and thereby preventing their degradation, UCH L1 increases the available pool of ubiquitin to be tagged onto proteins destined to be degraded by the proteasome. The gene is also associated with Alzheimer's disease, and required for normal synaptic and cognitive function. Loss of Uchl1 increases the susceptibility of pancreatic beta cells to programmed cell death, indicating that this protein plays a protective role in neuroendocrine cells and illustrating a link between diabetes and neurodegenerative diseases. Patients with early onset neurodegeneration in which the causative mutation was in the UCHL1 gene (specifically, the ubiquitin binding domain, E7A) display blindness, cerebellar ataxia, nystagmus, dorsal column dysfunction, and upper motor neuron dysfunction.
Внематочная экспрессия
Хотя экспрессия белка UCH L1 специфична для нейронов и тканей яичек/яичников, было обнаружено, что он экспрессируется в определенных клеточных линиях опухолей легких. Эта аномальная экспрессия UCH L1 вовлечена в развитие рака и привела к классификации UCH L1 как онкогена. Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о том, что UCH L1 может играть роль в патогенезе мембранного гломерулонефрита, поскольку de novo экспрессия UCH L1 в подцитах наблюдалась в PHN, крысиной модели человеческого мГН. Считается, что эта экспрессия UCH L1, по крайней мере частично, индуцирует гипертрофию подцитов.
Although UCH L1 protein expression is specific to neurons and testis/ovary tissue, it has been found to be expressed in certain lung tumor cell lines. This abnormal expression of UCH L1 is implicated in cancer and has led to the designation of UCH L1 as an oncogene. Furthermore there is evidence that UCH L1 might play a role in the pathogenesis of membranous glomerulonephritis as UCH L1 de novo expression in podocytes was seen in PHN, the rat model of human mGN. This UCH L1 expression is thought to induce at least in part podocyte hypertrophy.
Структура белка
У человека UCH L1 и близкородственный белок UCHL3 обладают одной из самых сложных узловых структур, обнаруженных у белков, с пятью узловыми пересечениями. Предполагается, что узловая структура может повышать устойчивость белка к деградации в протеасоме. Конформация белка UCH L1 также может служить важным индикатором нейропротекции или патологии. Например, было показано, что димер UCH L1 проявляет потенциально патогенную лигазную активность и может приводить к увеличению агрегации α-синуклеина. Также было показано, что UCH L1 взаимодействует с α-синуклеином, другим белком, вовлеченным в патологию болезни Паркинсона. Эта активность, по сообщениям, является результатом его убиквитиллигазной активности, которая может быть связана с патогенной мутацией I93M в гене. Недавно было продемонстрировано, что UCH L1 взаимодействует с E3-лигазой паркином. Было показано, что паркин связывается с UCH L1 и убиквитинилирует его, способствуя лизосомной деградации UCH L1.
Human UCH L1 and the closely related protein UCHL3 have one of the most complicated knot structure yet discovered for a protein, with five knot crossings. It is speculated that a knot structure may increase a protein's resistance to degradation in the proteasome. The conformation of the UCH L1 protein may also be an important indication of neuroprotection or pathology. For example, the UCH L1 dimer has been shown to exhibit the potentially pathogenic ligase activity and may lead to the aforementioned increase in aggregation of α synuclein. UCH L1 has also been shown to interact with α synuclein, another protein implicated in the pathology of Parkinson disease. This activity is reported to be the result of its ubiquityl ligase activity which may be associated with the I93M pathogenic mutation in the gene. Most recently, UCH L1 has been demonstrated to interact with the E3 ligase, parkin. Parkin has been demonstrated to bind and ubiquitinylate UCH L1 to promote lysosomal degradation of UCH L1.