Ақуыздарға гидрофобтық топтардың қосылуы және олардың ролі
Prenylation
Ақуыздарға гидрофобтық топтардың қосылуы – пренелирлеу, фарнезилдеу. Бұл процестер мембранаға байланыс, ақуыз-ақуыз байланысына көмектеседі. Биологиялық маңызды өзгеріс.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Гидрофобты топтарды ақуыздарға немесе басқа биомолекулаларға қосу
Addition of hydrophobic moieties to proteins or other biomolecules
Пренилдену (сондай-ақ изопренилдену немесе липидтену деп те аталады) – ақуызға немесе биомолекулаға гидрофобты молекулаларды қосу процесі. Көбінесе пренил топтары (3 метилбут-2-ен-1-ил) жасуша мембраналарына жабысуды жеңілдетеді деп есептеледі, бұл GPI якорі сияқты липидтік якорьдерге ұқсас, бірақ мұны тікелей дәлелдеуге мүмкіндік болған жоқ. Пренил топтары (изопренил топтары деп те аталады, олар изопреннен бір сутек атомымен артық) арнайы пренил байланысу домендері арқылы ақуыз-ақуыз байланысын қамтамасыз етуде маңызды екені көрсетілген.
Prenylation (also known as isoprenylation or lipidation) is the addition of hydrophobic molecules to a protein or a biomolecule. It is usually assumed that prenyl groups (3 methylbut 2 en 1 yl) facilitate attachment to cell membranes, similar to lipid anchors like the GPI anchor, though direct evidence of this has not been observed. Prenyl groups (also called isoprenyl groups, having one hydrogen atom more than isoprene) have been shown to be important for protein–protein binding through specialized prenyl binding domains.
Белоктың пренилденуі
Белоктың пренилденуі – мақсатты белоктың C терминалды цистеин(деріне) фарнезил немесе геранилгеранил тобының берілуін қамтиды. Жасушада пренилденуді жүзеге асыратын үш фермент бар: фарнезил трансфераза, Caax протеаза және геранилгеранил трансфераза I.
Protein prenylation involves the transfer of either a farnesyl or a geranylgeranyl moiety to C terminal cysteine(s) of the target protein. There are three enzymes that carry out prenylation in the cell, farnesyl transferase, Caax protease and geranylgeranyl transferase I.
Фарнезилдену – пренилденудің бір түрі, белоктардың трансляциядан кейінгі модификациясы, онда изопренил тобы цистеин қалдығына қосылады. Бұл белок-белок және белок-мембрана аралық өзара әрекеттесулерді қамтамасыз ететін маңызды процесс.
Farnesylation is a type of prenylation, a post translational modification of proteins by which an isoprenyl group is added to a cysteine residue. It is an important process to mediate protein–protein interactions and protein–membrane interactions.
Пренилдену орындары
Пренилдеу ферменттерімен танылатын кем дегенде 3 түрлі сайт бар. CaaX мотиві ламиналар немесе Ras сияқты ақуыздардың COOH терминалінде кездеседі. Мотив цистеиннен (С), екі алифалық аминқышқылынан («аа») және басқа бір терминальды аминқышқылынан («Х») тұрады. Егер X позициясы серин, аланин немесе метионин болса, ақуыз фарнезилденеді. Мысалы, родопсинкиназада тізбек CVLS болып табылады. Егер X лейцин болса, ақуыз геранилгеранилденеді. Пренилдеудің екінші мотиві – CXC, ол Ras-қа байланысты Rab3A ақуызында екі цистеин қалдығында геранилгеранилдеуге және метилэтерификацияға әкеледі. Осыған сәйкес, фарнезол және геранилгераниол статиндер немесе азотты бисфосфонаттардың салдарынан туындаған әсерлерді жоюға қабілетті екені көрсетілді, бұл спирттердің пренилдеу процесінде, ықтимал, тиісті изопреноид пирофосфатына фосфорилдену арқылы қатысуы мүмкін екенін растайды. Пренилдеуге ұшырайтын ақуыздарға Ras жатады, ол қатерлі ісіктердің дамуында орталық рөл атқарады. Бұл пренилдеу ферменттерінің ингибиторларының (мысалы, фарнезилтрансфераза) ісік өсуіне әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді. Ras-тың K және N Ras формаларында, жасушалар FTIs-пен емделген кезде, бұл формалар геранилгеранилдеу түрінде балама пренилдеуге ұшырауы мүмкін. Жақындағы зерттеулер фарнезилтрансфераза ингибиторларының (FTI) Rab геранилгеранилтрансферазасын да тежеуін және клиникалық сынақтардағы мұндай ингибиторлардың сәттілігі Ras пренилдеуімен қатар Rab пренилдеуіне де байланысты болуы мүмкін екенін көрсетті. Пренилтрансфераза ферменттерінің ингибиторлары қолданылатын нақты қосылысқа байланысты пренилтрансферазаларға қатысты әртүрлі таңдаулылықты көрсетеді. GTPаздардан басқа, GRK1 белок киназасы, сондай-ақ родопсинкиназа (RK) деп те аталады, ақуыздың CVLS CaaX қораптық терминальды тізбегімен басқарылатын фарнезилдеуге және карбоксилді метилдеуге ұшырайды. Бұл посттрансляциялық модификациялардың функционалдық салдары родопсиннің жарыққа тәуелді фосфорилдануын реттеуде рөл атқарады, бұл жарыққа бейімделу механизмі.
There are at least 3 types of sites that are recognized by prenylation enzymes. The CaaX motif is found at the COOH terminus of proteins, such as lamins or Ras. The motif consists of a cysteine (C), two aliphatic amino acids ("aa") and some other terminal amino acid ("X"). If the X position is serine, alanine, or methionine, the protein is farnesylated. For instance, in rhodopsin kinase the sequence is CVLS. If X is leucine, the protein is geranylgeranylated. The second motif for prenylation is CXC, which, in the Ras related protein Rab3A, leads to geranylgeranylation on both cysteine residues and methyl esterification. In accordance with this, farnesol and geranylgeraniol have been shown to be able to rescue effects caused by statins or nitrogenous bisphosphonates, further supporting that alcohols can be involved in prenylation, likely via phosphorylation to the corresponding isoprenoid pyrophosphate. Proteins that undergo prenylation include Ras, which plays a central role in the development of cancer. This suggests that inhibitors of prenylation enzymes (e. g., farnesyltransferase) may influence tumor growth. In the case of the K and N Ras forms of Ras, when cells are treated with FTIs, these forms of Ras can undergo alternate prenylation in the form of geranylgeranylation. Recent work has shown that farnesyltransferase inhibitors (FTIs) also inhibit Rab geranylgeranyltransferase and that the success of such inhibitors in clinical trials may be as much due to effects on Rab prenylation as on Ras prenylation. Inhibitors of prenyltransferase enzymes display different specificity for the prenyltransferases, dependent upon the specific compound being utilized. In addition to GTPases, the protein kinase GRK1 also known as rhodopsin kinase (RK) has been shown to undergo farnesylation and carboxyl methylation directed by the carboxyl terminal CVLS CaaX box sequence of the protein. The functional consequence of these post translational modifications have been shown to play a role in regulating the light dependent phosphorylation of rhodopsin, a mechanism involved in light adaptation.
Ингибиторлар
ФТИ-ларды сондай-ақ трипаносома брусей және безгек сияқты паразиттерде фарнезиляцияны тежеуге қолдануға болады. Паразиттер фарнезилтрансферазаның тежелуіне адамдардан гөрі осал болып көрінеді. Кейбір жағдайларда бұл олардың геранилгеранилтрансфераза I-нің жетіспеуінен болуы мүмкін. Осылайша, антипаразиттік препараттарды әзірлеу, қатерлі ісік зерттеулері үшін FTI-ды әзірлеумен бірге жүруге мүмкіндік береді. Сонымен қатар, FTI прогерияның егешкі үлгісін емдеуде үміттендірді, ал 2007 жылдың мамырында FTI лонафарнибін қолдана отырып, прогериямен ауыратын балаларға арналған II фазалық клиникалық сынақ басталды. G белок арқылы сигнал трандукциясында α-подбөлімшесінің пальмитойлануы, γ-подбөлімшесінің пренилдеуі және миристоилануы G белогын плазма мембранасының ішкі бетіне бекітуге қатысады, соның арқасында G белок өзінің рецепторымен өзара әрекеттесе алады.
FTIs can also be used to inhibit farnesylation in parasites such as Trypanosoma brucei and malaria. Parasites seem to be more vulnerable to inhibition of farnesyltransferase than humans are. In some cases, this may be because they lack geranylgeranyltransferase I. Thus, it may be possible for the development of antiparasitic drugs to 'piggyback' on the development of FTIs for cancer research. In addition, FTIs have shown some promise in treating a mouse model of progeria, and in May 2007 a phase II clinical trial using the FTI lonafarnib was started for children with progeria. In signal transduction via G protein, palmitoylation of the α subunit, prenylation of the γ subunit, and myristoylation is involved in tethering the G protein to the inner surface of the plasma membrane so that the G protein can interact with its receptor.
Кіші молекулаларды пренилдендіру
Кішкентай молекулалар да пренилденуге ұшырауы мүмкін, мысалы, пренилфлавоноидтар және басқа меротерпеноидтарда байқалады. Соңғы кезде В2 витаминінің туындысы (флавин мононуклеотиді) пренилденуі жақында сипатталды.
Small molecules can also undergo prenylation, such as in the case of prenylflavonoids and other meroterpenoids. Prenylation of a vitamin B2 derivative (flavin mononucleotide) was recently described.
Ұзақ өмір сүру және жүрекке әсер ету
2012 жылғы зерттеуде статинмен емдеудің өмір сүру ұзақтығын ұзартатыны және Drosophila-да белгілі бір белоктың пренилденуін азайту арқылы жүрек денсаулығын жақсартатыны анықталды. Зерттеу қорытындысында: "Бұл деректер кез келген метазоан түрінде ақуыздың пренилденуінің төмендеуі жүрек денсаулығын және өмір сүру ұзақтығын арттыра алатындығына және статиндердің плейотроптық (холестеринмен байланысты емес) денсаулық әсерін түсіндіре алатындығына дейінгі ең тікелей дәлел болып табылады". 2012 жылғы клиникалық сынақ Hutchinson-Gilford прогерия синдромын емдеуде белоктың пренилденуін тежеу тәсілінің белгілі бір дәрежеде сәттілігін көрсетті. Бұл синдром көп жүйелі ауру болып табылады, ол дамудың баяулауына және жылдам атеросклерозға, соның салдарынан ерте өлімге әкеледі.
A 2012 study found that statin treatment increases lifespan and improves cardiac health in Drosophila by decreasing specific protein prenylation. The study concluded, "These data are the most direct evidence to date that decreased protein prenylation can increase cardiac health and lifespan in any metazoan species, and may explain the pleiotropic (non cholesterol related) health effects of statins." A 2012 clinical trial explored the approach of inhibiting protein prenylation with some degree of success in the treatment of Hutchinson–Gilford progeria syndrome, a multisystem disorder which causes failure to thrive and accelerated atherosclerosis leading to early death.