GABAА рецепторы: иондық канал және лигандтық қақпалар

Кіріспе

Ионотроптық рецептор және лигандпен жабылатын иондық канал
DISPLAYTITLE: GABAA рецепторы

GABAA рецепторы (GABAAR) – ионотроптық рецептор және лигандпен жабылатын иондық канал. Оның эндогендік лиганды – γ-аминобүтир қышқылы (GABA), орталық жүйке жүйесіндегі (ОЖЖ) негізгі тежегіш нейротрансмиттер. GABAергиялық трансмиссияны тиісті даму процестері арқылы дұрыс реттеу, нейрондық жасуша түрлеріне қатыстылығы және белсенділікке жауап беру, ОЖЖ-ның барлық аспектілерінің қалыпты жұмыс істеуі үшін маңызды. Ашылғанда, постсинаптикалық жасушадағы GABAA рецепторы хлорид иондарына (Cl−) және аздап бикарбонат иондарына (HCO3−) селективті өткізгіштік көрсетеді. GABAAR лигандпен жабылатын иондық канал рецепторларының суперавторына жатады, бұл хлоридтік каналдар отбасы, онда оннан астам гетеротетрамерлік субтиптер және 19 түрлі суббірліктер бар. Бұл субтиптердің мидың аймақтық және субклеткалық орналасуы, жасқа байланысты экспрессиясы және тәжірибеге, соның ішінде дәрілік заттарға жауап ретінде пластикалық өзгерістерге ұшырауы мүмкін. GABAAR тек агонист-депрессанттар мен антагонист-конвульсанттардың нысанасы ғана емес, сонымен қатар көптеген GABAAR препараттары GABAAR ақуыздарындағы қосымша (аллостерикалық) байланысу орындарында әсер етеді. Бензодиазепиндер және оларға ұқсас препараттар сияқты кейбір седативтер мен анксиолитиктер GABAAR субтипіне тәуелді жасушадан тыс домендік орындарға әсер етеді. Алкогольдер мен нейростероидтар, басқа жалпы анестетиктермен бірге, GABAAR суббірлігінің интерфейстік трансмембраналық орындарында әрекет етеді. Этанолдың жоғары анестетикалық дозалары GABAAR субтипіне тәуелді трансмембраналық домендік орындарға әсер етеді. Этанол төмен интоксикациялық концентрацияларда GABAAR субтипіне тәуелді жасушадан тыс домендік орындарда әсер етеді. Осылайша, GABAAR субтиптері терапиялық маңызы бар нейрофармакологиялық препараттардың әртүрлі спектрі үшін фармакологиялық жағынан ерекшеленетін рецепторлық байланысу орындарына ие. Мембраналық потенциалға және иондық концентрация айырмашылығына байланысты, бұл пор арқылы иондық ағымдарға әкелуі мүмкін. Егер мембраналық потенциал хлорид иондарының тепе-теңдік потенциалынан (кейде керілеу потенциалы деп те аталады) жоғары болса, рецептор белсендірілген кезде Cl− жасушаға ағып кіреді. Бұл постсинаптикалық жасушада сәтті әрекет ету потенциалының пайда болуын төмендету арқылы нейротрансмиссияға тежегіш әсер етеді. GABAA-мен шақырылған тежегіш постсинаптикалық потенциалдың (IPSP) қалыпты ерітіндідегі керілеу потенциалы -70 мВ, GABAB IPSP-ге қарама-қарсы (-100 мВ). GABAA рецепторының белсенді орны GABA және муссимол, габоксадол және бикукулин сияқты бірнеше препараттарға байланысу орны болып табылады. Сондай-ақ, белокта рецептордың белсенділігін жанама түрде модуляциялайтын әртүрлі аллостерикалық байланысу орындары бар. Бұл аллостерикалық орындар бензодиазепиндер, бензодиазепиндер емес, нейроактивті стероидтар, барбитураттар, алкоголь (этанол), ингаляциялық анестетиктер, кавалактондар, цикутоксин және пикротоксин сияқты басқа да көптеген препараттардың нысанасы болып табылады. GABAA рецепторы сияқты, GABAB рецепторы да GABAB1 және GABAB2 суббірліктерінен тұратын міндетті гетеродимер болып табылады. Бұл суббірліктер жасушадан тыс Венера шыбықшасы (VFT) доменін және жеті α-спиральдан тұратын трансмембраналық доменді (7TM доменін) қамтиды. Бұл құрылымдық компоненттер нейротрансмиссияны және препараттармен өзара әрекеттесуді күрделі түрде реттеуде маңызды рөл атқарады.

The GABAA receptor (GABAAR) is an ionotropic receptor and ligand gated ion channel. Its endogenous ligand is γ aminobutyric acid (GABA), the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Accurate regulation of GABAergic transmission through appropriate developmental processes, specificity to neural cell types, and responsiveness to activity is crucial for the proper functioning of nearly all aspects of the central nervous system (CNS). Upon opening, the GABAA receptor on the postsynaptic cell is selectively permeable to chloride ions (Cl−) and, to a lesser extent, bicarbonate ions (HCO3−). GABAAR are members of the ligand gated ion channel receptor superfamily, which is a chloride channel family with a dozen or more heterotetrametric subtypes and 19 distinct subunits. These subtypes have distinct brain regional and subcellular localization, age dependent expression, and the ability to undergo plastic alterations in response to experience, including drug exposure. GABAAR is not just the target of agonist depressants and antagonist convulsants, but most GABAAR medicines also act at additional (allosteric) binding sites on GABAAR proteins. Some sedatives and anxiolytics, such as benzodiazepines and related medicines, act on GABAAR subtype dependent extracellular domain sites. Alcohols and neurosteroids, among other general anesthetics, act at GABAAR subunit interface transmembrane locations. High anesthetic dosages of ethanol act on GABAAR subtype dependent transmembrane domain locations. Ethanol acts at GABAAR subtype dependent extracellular domain locations at low intoxication concentrations. Thus, GABAAR subtypes have pharmacologically distinct receptor binding sites for a diverse range of therapeutically significant neuropharmacological drugs. Depending on the membrane potential and the ionic concentration difference, this can result in ionic fluxes across the pore. If the membrane potential is higher than the equilibrium potential (also known as the reversal potential) for chloride ions, when the receptor is activated Cl− will flow into the cell. This causes an inhibitory effect on neurotransmission by diminishing the chance of a successful action potential occurring at the postsynaptic cell. The reversal potential of the GABAA mediated inhibitory postsynaptic potential (IPSP) in normal solution is −70 mV, contrasting the GABAB IPSP (−100 mV). The active site of the GABAA receptor is the binding site for GABA and several drugs such as muscimol, gaboxadol, and bicuculline. The protein also contains a number of different allosteric binding sites which modulate the activity of the receptor indirectly. These allosteric sites are the targets of various other drugs, including the benzodiazepines, nonbenzodiazepines, neuroactive steroids, barbiturates, alcohol (ethanol), inhaled anaesthetics, kavalactones, cicutoxin, and picrotoxin, among others. Much like the GABAA receptor, the GABAB receptor is an obligatory heterodimer consisting of GABAB1 and GABAB2 subunits. These subunits include an extracellular Venus Flytrap domain (VFT) and a transmembrane domain containing seven α helices (7TM domain). These structural components play a vital role in intricately modulating neurotransmission and interactions with drugs.

Бензодиазепиндер үшін мақсатты доза

Ионотроптық ГАБАА рецепторларының протеин кешені транквилизатор дәрілерінің бензодиазепин класының молекулалық нысанасы болып табылады. Бензодиазепиндер протеин кешеніндегі эндогенді лиганд ГАБА сияқты бірдей рецепторлық орынға (оның байланысу орны α және β суббөлімшелерінің арасында орналасқан) байланбайды, бірақ GABAA рецепторларын қамтитын α және γ суббөлімшелерінің арасындағы интерфейсте орналасқан бензодиазепиннің ерекше байланысу орындарына байланады. GABAA рецепторларының көпшілігі (α1, α2, α3 немесе α5 суббөлімшелерін қамтитын) бензодиазепинге сезімтал болса, GABAA рецепторларының аз бөлігі (α4 немесе α6 суббөлімшелерін қамтитын) классикалық 1,4-бензодиазепиндерге сезімтал емес, бірақ басқа кластағы ГАБАергиялық дәрілерге, мысалы, нейростероидтар мен алкогольге сезімтал. Сонымен қатар, GABAA рецепторларымен байланысы жоқ шеткі бензодиазепин рецепторлары бар. Осы себепті, IUPHAR «BZ рецепторы», «GABA/BZ рецепторы» және «омега рецепторы» терминдерін қолдануды тоқтатуды және «бензодиазепин рецепторы» терминін «бензодиазепин орны» терминімен алмастыруды ұсынды. Диазепам және мидазолам сияқты бензодиазепиндер ГАБАА рецепторларының оң аллостерикалық модуляторлары болып табылады. Бұл рецепторлар белсендірілгенде, жасуша ішіндегі хлорид деңгейінің артуына, нәтижесінде жасуша мембранасының гиперполяризациясына және қозудың төмендеуіне әкеледі. GABAA рецепторларының бензодиазепиндердің әсеріне сезімтал болуы үшін олардың құрамында α және γ суббөлімшелері болуы керек, олардың арасында бензодиазепин байланысады. Байланысқаннан кейін бензодиазепин ГАБАА рецепторын невротрансмиттер ГАБА-ға жоғарырақ сәйкес келетін конформацияға бекітеді, байланысты хлорид иондарының арнасын ашу жиілігін арттырады және мембрананы гиперполяризациялайды. Бұл қол жетімді ГАБА-ның тежегіш әсерін күшейтеді, соның салдарынан седативтік және анксиолитикалық әсерлерге алып келеді. Әртүрлі бензодиазепиндердің GABAA рецепторларына әртүрлі сәйкес келу қабілеті бар, олар әртүрлі суббөлімшелерден тұрады, демек олардың фармакологиялық профилі субтиптік таңдамалылығына байланысты өзгереді. Мысалы, α1 және/немесе α5 суббөлімшелерінде жоғары белсенділігі бар бензодиазепин рецепторларының лигандтары көбінесе седациямен, атаксиямен және амнезиямен байланысты, ал α2 және/немесе α3 суббөлімшелерін қамтитын GABAA рецепторларында жоғары белсенділігі бар лигандтар әдетте үлкен анксиолитикалық белсенділікке ие. Антиконвульсанттық әсерлер кез келген GABAA субтиптеріне әсер ететін агонисттермен туындауы мүмкін, бірақ ағымдағы зерттеулер негізінен ескі дәрілердің, мысалы, седация мен амнезияның жанама әсерлерін тудырмайтын α2 таңдамалы агонисттерін антиконвульсанттар ретінде өндіруге бағытталған. Бензодиазепиндердің байланысу орны барбитураттар мен ГАБА-ның ГАБАА рецепторындағы байланысу орнынан ерекшеленеді және байланысқа әр түрлі әсер етеді, бензодиазепиндер хлоридтік арнаның ашылу жиілігін арттырады, ал барбитураттар ГАБА байланысқан кезде хлоридтік арнаның ашылу ұзақтығын арттырады. Бұл екі бөлек модуляциялық әсер болғандықтан, олардың екеуі де бір уақытта жүзеге асуы мүмкін, сондықтан бензодиазепиндер мен барбитураттардың комбинациясы күшті синергиялық әсерге ие және дозасы қатаң бақыланбаса, қауіпті болуы мүмкін. Сондай-ақ, муссимол және габоксадол сияқты кейбір GABAA агонисттері GABAA рецепторлық кешеніндегі ГАБА-ның өзі сияқты бірдей орынға байланысады және осылайша бензодиазепиндер сияқты оң аллостерикалық модуляторларға ұқсас, бірақ толықтай бірдей емес әсерлерді тудырады.

The ionotropic GABAA receptor protein complex is also the molecular target of the benzodiazepine class of tranquilizer drugs. Benzodiazepines do not bind to the same receptor site on the protein complex as does the endogenous ligand GABA (whose binding site is located between α and β subunits), but bind to distinct benzodiazepine binding sites situated at the interface between the α and γ subunits of α and γ subunit containing GABAA receptors. While the majority of GABAA receptors (those containing α1 , α2 , α3 , or α5 subunits) are benzodiazepine sensitive, there exists a minority of GABAA receptors (α4 or α6 subunit containing) which are insensitive to classical 1,4 benzodiazepines, but instead are sensitive to other classes of GABAergic drugs such as neurosteroids and alcohol. In addition peripheral benzodiazepine receptors exist which are not associated with GABAA receptors. As a result, the IUPHAR has recommended that the terms "BZ receptor", "GABA/BZ receptor" and "omega receptor" no longer be used and that the term "benzodiazepine receptor" be replaced with "benzodiazepine site". Benzodiazepines like diazepam and midazolam act as positive allosteric modulators for GABAA receptors. When these receptors are activated, there's a rise in intracellular chloride levels, resulting in cell membrane hyperpolarization and decreased excitation. In order for GABAA receptors to be sensitive to the action of benzodiazepines they need to contain an α and a γ subunit, between which the benzodiazepine binds. Once bound, the benzodiazepine locks the GABAA receptor into a conformation where the neurotransmitter GABA has much higher affinity for the GABAA receptor, increasing the frequency of opening of the associated chloride ion channel and hyperpolarising the membrane. This potentiates the inhibitory effect of the available GABA leading to sedative and anxiolytic effects. Different benzodiazepines have different affinities for GABAA receptors made up of different collection of subunits, and this means that their pharmacological profile varies with subtype selectivity. For instance, benzodiazepine receptor ligands with high activity at the α1 and/or α5 tend to be more associated with sedation, ataxia and amnesia, whereas those with higher activity at GABAA receptors containing α2 and/or α3 subunits generally have greater anxiolytic activity. Anticonvulsant effects can be produced by agonists acting at any of the GABAA subtypes, but current research in this area is focused mainly on producing α2 selective agonists as anticonvulsants which lack the side effects of older drugs such as sedation and amnesia. The binding site for benzodiazepines is distinct from the binding site for barbiturates and GABA on the GABAA receptor, and also produces different effects on binding, with the benzodiazepines increasing the frequency of the chloride channel opening, while barbiturates increase the duration of chloride channel opening when GABA is bound. Since these are separate modulatory effects, they can both take place at the same time, and so the combination of benzodiazepines with barbiturates is strongly synergistic, and can be dangerous if dosage is not strictly controlled. Also note that some GABAA agonists such as muscimol and gaboxadol do bind to the same site on the GABAA receptor complex as GABA itself, and consequently produce effects which are similar but not identical to those of positive allosteric modulators like benzodiazepines.

Құрылымы мен қызметі

GABAA рецепторларының құрылымын түсіну бастапқыда гомологиялық модельдерге негізделген, олар ацетилхолин байланыстыратын белок (AChBP) және никотиндік ацетилхолин (nACh) рецепторлары сияқты гомологтық ақуыздардың кристалдық құрылымдарын үлгі ретінде пайдаланған. GABAA рецепторларының көп ізделген құрылымы, адам β3 гомопентамерлік GABAA рецепторының кристалдық құрылымының жариялануымен ақыры шешілді. Бұл маңызды жетістік болғанымен, GABAA рецепторларының көпшілігі гетеромерлік және құрылымы бензодиазепин байланыс орны туралы ешқандай мәлімет бермеді. Бұл 2018 жылы GABA және бейтарап бензодиазепин флумазенилмен байланысқан егешкі α1β1γ2S рецепторының және адам α1β2γ2 рецепторының жоғары ажыратымды криоэлектрондық құрылымын жариялау арқылы анықталды. GABAA рецепторлары – орталық тесігі бар бес кішібірліктен тұратын пентамерлік трансмембраналық рецепторлар. Әрбір кішібірлік N және C ұштары клеткадан тыс орналасқан төрт трансмембраналық доменнен тұрады. Рецептор нейронның мембранасында, әдетте синапста постсинаптикалық орналасады. Дегенмен, кейбір изоформалар экстрасинаптикалық түрде кездесуі мүмкін. ГАМК-ның көпіршіктері пресинаптикалық түрде босатылып, синапста ГАМК рецепторларын белсендіргенде, бұл фазалық тежелім деп аталады. Алайда, синапстық жарылыстан шығып кеткен ГАМК пресинаптикалық терминалдардағы немесе жақын орналасқан синапстардағы нейрондардағы рецепторларды ("төгілу" деп аталатын құбылыс) белсендіре алады. Сонымен қатар, жасушадан тыс кеңістегі тұрақты, төмен ГАМК концентрациясы GABAA рецепторларының тұрақты белсенділігіне алып келеді, бұл тоникалық тежелім деп аталады. ГАБА лиганды – бұл рецептордың ашылуына себеп болатын эндогендік қосылыс; ГАБА-ға байланысқаннан кейін, белок рецепторы мембранадағы конформациясын өзгертеді, хлорид аниондарының (Cl−) және аздап бикарбонат иондарының (HCO3−) электрохимиялық градиенті бойынша өтуіне мүмкіндік беретін тесік ашылады. ГАМК байланыс орны иондық каналдың ең тар бөлігінен шамамен 80 Å қашықтықта орналасқан. Жақында жүргізілген есептеу зерттеулері ГАМК байланысы иондық каналдың ашылуына әкелетін аллостериялық механизмді ұсынады. Көптеген жетілген нейрондарда хлорид үшін кері потенциал тынығу мембраналық потенциалына жақын немесе одан теріс болғандықтан, GABAA рецепторларын белсендіру тынығу потенциалын тұрақтандыруға немесе гиперполяризациялауға бейім, сондай-ақ қоздырғыш нейротрансмиттерлердің нейронды деполяризациялауын және әрекет потенциалын тудыруын қиындатады. Сондықтан, әдеттегі әсері тежегіш болып табылады, нейронның белсенділігін төмендетеді, бірақ ерте даму кезеңіндегі жетілмеген нейрондарда ГАМК-қа жауап ретінде деполяризациялық тоқтар байқалады. Бұл әсер даму кезіндегі өзгертілген Cl− градиентіне байланысты, онда аниондар жасушалардан GABAA рецепторлары арқылы шығады, себебі олардың ішкі хлор концентрациясы жасушадан тыс концентрациядан жоғары. Жасушадан тыс хлор анионының концентрациясының айырмашылығы хлор тасымалдаушылардың, мысалы, NKCC1, хлорды дамудың ерте кезеңінде жасушаларға тасымалдауымен байланысты деп есептеледі, ал KCC2, мысалы, хлорды жасушалардан шығарады және дамудың кейінгі кезеңінде хлор градиентін орнатуда басым фактор болып табылады. Бұл деполяризация оқиғалары нейронның дамуында маңызды рөл атқарады. Жетілген нейронда GABAA каналы тез ашылады және осылайша ингибиторлық постсинаптикалық потенциалдың (IPSP) бастапқы бөлігіне үлес қосады. Бензодиазепинге байланысатын эндогенді лиганд – инозин. Дұрыс даму, нейрондық клетканың түріне тән және белсенділікке тәуелді ГАБАергиялық берілуді бақылау орталық жүйке жүйесінің барлық аспектілері үшін қажет. ГАБАергиялық жүйе көптеген нейрологиялық даму ауруларында, соның ішінде нәзік X синдромы, Ретт синдромы және Дравет синдромы кезінде бұзылады және бұл терапиялық араласудың маңызды әлеуетті нысанасы болып табылады.

Structural understanding of the GABAA receptor was initially based on homology models, obtained using crystal structures of homologous proteins like Acetylcholine binding protein (AChBP) and nicotinic acetylcholine (nACh) receptors as templates. The much sought structure of a GABAA receptor was finally resolved, with the disclosure of the crystal structure of human β3 homopentameric GABAA receptor. Whilst this was a major development, the majority of GABAA receptors are heteromeric and the structure did not provide any details of the benzodiazepine binding site. This was finally elucidated in 2018 by the publication of a high resolution cryo EM structure of rat α1β1γ2S receptor and human α1β2γ2 receptor bound with GABA and the neutral benzodiazepine flumazenil. GABAA receptors are pentameric transmembrane receptors which consist of five subunits arranged around a central pore. Each subunit comprises four transmembrane domains with both the N and C terminus located extracellularly. The receptor sits in the membrane of its neuron, usually localized at a synapse, postsynaptically. However, some isoforms may be found extrasynaptically. When vesicles of GABA are released presynaptically and activate the GABA receptors at the synapse, this is known as phasic inhibition. However, the GABA escaping from the synaptic cleft can activate receptors on presynaptic terminals or at neighbouring synapses on the same or adjacent neurons (a phenomenon termed 'spillover') in addition to the constant, low GABA concentrations in the extracellular space results in persistent activation of the GABAA receptors known as tonic inhibition. The ligand GABA is the endogenous compound that causes this receptor to open; once bound to GABA, the protein receptor changes conformation within the membrane, opening the pore in order to allow chloride anions (Cl−) and, to a lesser extent, bicarbonate ions (HCO3−) to pass down their electrochemical gradient. The binding site to GABA is about 80Å away from the narrowest part of the ion channel. Recent computational studies have suggested an allosteric mechanism whereby GABA binding leads to ion channel opening. Because the reversal potential for chloride in most mature neurons is close to or more negative than the resting membrane potential, activation of GABAA receptors tends to stabilize or hyperpolarise the resting potential, and can make it more difficult for excitatory neurotransmitters to depolarize the neuron and generate an action potential. The net effect therefore typically inhibitory, reducing the activity of the neuron, although depolarizing currents have been observed in response to GABA in immature neurons in early development. This effect during development is due to a modified Cl− gradient wherein the anions leave the cells through the GABAA receptors, since their intracellular chlorine concentration is higher than the extracellular. The difference in extracellular chlorine anion concentration is presumed to be due to the higher activity of chloride transporters, such as NKCC1, transporting chloride into cells which are present early in development, whereas, for instance, KCC2 transports chloride out of cells and is the dominant factor in establishing the chloride gradient later in development. These depolarization events have shown to be key in neuronal development. In the mature neuron, the GABAA channel opens quickly and thus contributes to the early part of the inhibitory post synaptic potential (IPSP). The endogenous ligand that binds to the benzodiazepine site is inosine. Proper developmental, neuronal cell type specific, and activity dependent GABAergic transmission control is required for nearly all aspects of CNS function. It has been proposed that the GABAergic system is disrupted in numerous neurodevelopmental diseases, including fragile X syndrome, Rett syndrome, and Dravet syndrome, and that it is a crucial potential target for therapeutic intervention.

Комбинаторлық массивтер

GABAA рецепторларының көп саны болғандықтан, соңғы пентамерлік рецепторлардың әртүрлі кіші түрлерінің болуы мүмкін. Жасқары клеткалық зертханалық қолжетімділікті ГАБАА рецепторларының мүмкін болатын көптеген кіші бірліктерінің комбинацияларын жасауға мүмкіндік беретін әдістер, нақты рецепторлардың кіші түрлерінің үлесін, олардың физиологиялық және патофизиологиялық функциясын, сондай-ақ ОЖЖ-дегі және аурулардағы рөлін анықтауға көмектеседі.

Лигандтар

Бірқатар лигандтар ГАМК рецептор кешенінің әртүрлі жерлерімен байланысып, ГАМК-тан өзге де оны өзгерте алады. Лиганд келесі сипаттамалардың біріне немесе бірнешесіне ие болуы мүмкін. Айыққаш, әдебиет көбінесе осы сипаттамаларды дұрыс ажыратпайды.

Түрлері

Ортостериялық агонисттер мен антагонисттер: негізгі рецепторлық орынға (ГАМК әдетте байланысатын орын, сондай-ақ «белсенді» немесе «ортостериялық» орын деп аталады) байланады. Агонисттер рецепторды белсендіреді, нәтижесінде Cl− өткізгіштігі артады. Антагонисттер өздері әсер етпесе де, ГАМК-пен байланысу үшін бәсекелеседі, осылайша оның әрекетін тежейді, нәтижесінде Cl− өткізгіштігі төмендейді. Бірінші реттік аллостериялық модуляторлар: рецептор кешеніндегі аллостериялық орындарға байланады және оған оң (PAM), теріс (NAM) немесе бейтарап/үндетпейтін (SAM) әсер етеді, негізгі орынның тиімділігін арттыра немесе төмендетеді, соның салдарынан Cl− өткізгіштігінің жанама түрде өсуіне немесе төмендеуіне себеп болады. SAM өткізгіштікке әсер етпейді, бірақ байланысу орынын иеленеді. Екінші реттік модуляторлар: рецептор кешеніндегі аллостериялық орынға байланады және бірінші реттік модуляторлардың әсерін өзгертеді. Ашық канал блокаторлары: лиганд-рецепторлық байланыстың ұзақтығын, белсендіру кинетикасын және Cl иондық ағынын суббөлімдер конфигурациясына және сезіктену күйіне байланысты ұзартады. Бәсекеге қабілетсіз канал блокаторлары: рецептор кешенінің орталық тесігіне немесе оның жанына байланады және иондық канал арқылы Cl− өткізгіштігін тікелей тоқтатады.

Мысалдар

Ортостериялық агонисттер: GABA, габоксадол, изогувацин, муссимол, прогабид, бета-аланин, таурин, мепробамат, квиназолинондар (мысалы, метаквалон, этаквалон, дипроквалон), нейроактивті стероидтар, ниацин/ниацинамид, бензодиазепиндер емес (мысалы, зольпидем, эсзопиклон), пропофол, стрипентол, теанин, валерин қышқылы, ұшқыш/ингаляциялық анестетиктер, лантан, рилузол және ментол. Теріс аллостериялық модуляторлар: флумазенил, Ro15 4513, сармазенил, прегненолон сульфаты, аментофлавон және мырыш. Кері аллостериялық агонисттер: бета-карболиндер (мысалы, гармин, гармалин, тетрагидрогармин). Екінші реттік модуляторлар: (-)‐эпигаллокатехин-3-галлат. Бәсекеге түспейтін канал блокаторлары: цикутоксин, оэнантоксин, пентилентетразол, пикротоксин, тужон және линдан.

Әсерлер

Рецепторларды белсендіруге көмектесетін лигандтар әдетте қантүршіктікке қарсы, құрысуға қарсы, есте сақтау қабілетін жоғалтуға қарсы, тыныштандырушы, ұйықтатушы, қуаттандырушы және бұлшықеттерді босаңсыту қасиеттерімен сипатталады. Муссимол және z-дәрілер сияқтылары галлюциногенді болуы мүмкін. Рецепторлардың белсенділігін төмендететін лигандтар көбінесе кері әсер етеді, оның ішінде қантүршіктік тудыру және құрысу. Кейбір субтиптерге қатысты жағымсыз аллостериялық модуляторлар (мысалы, α5IA) ноотроптық әсерлері үшін, сондай-ақ басқа ГАМК-ергиялық препараттардың қосымша әсерлерін емдеу үшін зерттелуде. Молекулалық фармакология және егеуқұйрықтардың гендерін генетикалық түрлендірудегі жетістіктер GABAA рецепторларының ерекше субтиптері анестезиялық мінез-құлық спектрінің белгілі бір бөліктерін қамтамасыз ететінін көрсетті.

Парадоксалды реакциялар

Парадоксалды реакциялар мысалы, бензодиазепиндерге, барбитураттарға, ингаляциялық анестетикаларға, пропофолға, нейростероидтарға және алкогольге – ГАМБА рецепторларының құрылымдық өзгерістерімен байланысты екенін көрсететін көптеген деректер бар. Рецептордың бес суббірлігінің (жоғарыдағы суреттерді қараңыз) комбинациясы осылайша өзгеріп, рецептордың ГАМК-қа жауабы өзгермей тұрып, аталған заттардың біріне жауабы қалыптыдан күрт өзгеше болуы мүмкін. Шамамен халықтың 2-3% осындай рецепторлық өзгерістерден туындаған ауыр эмоционалдық бұзылыстарға шалдығуы мүмкін, ал 20%-ға дейін осы сияқты орташа деңгейдегі бұзылыстардан зардап шегуі мүмкін. Рецепторлық өзгерістердің себебі, кем дегенде жартылай, генетикалық және эпигенетикалық өзгерістер болуы мүмкін деп есептеледі. Соңғысының себебі әлеуметтік стресс немесе кәсіби қанағатсыздық сияқты факторлар болуы мүмкін деген деректер бар.