Мембраналық α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропион қышқылы қабылдағыштары

АMPA рецепторлары – мидың орталық жүйке жүйесіндегі жылдам нейрондық сигналдарды жіберуге жауапты маңызды трансмембраналық ақуыз. Глутамат рецепторлары, құрылымы, қызметі.

11 мин оқу

100%

Дереккөз: AMPA receptor — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Трансмембраналық белоктар отбасы

α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропион қышқылы рецепторы (сонымен қатар АМПА рецепторы, АМПАР немесе квискуалат рецепторы деп те аталады) – глутаматқа (iGluR) ионотроптық трансмембраналық рецептор және орталық нерв жүйесінде (ОНЖ) жылдам синапстық берілуді қамтамасыз ететін, негізінен Na+ иондық каналы. Ол каинат рецепторымен бірге дәстүрлі түрде NMDA емес рецепторлар класына жатады. Оның атауы жасанды глутамат аналогы АМПА арқылы белсендірілу қабілетінен шыққан. Рецепторды алғаш рет Уоткинс және әріптестері табиғи агонист квискуалаттан кейін «квискуалат рецепторы» деп атады, ал кейін Копенгагендегі Корольдік Дания Фармация мектебінде Таге Оноре және әріптестері әзірлеген селективті агонистен кейін «АМПА рецепторы» деп белгіленді. GRIA2 кодирленген АМПА рецепторы лиганд байланысу ядросы (GluA2 LBD) – глютамат рецептор иондық канал домендерінің алғаш рет кристалдануына қол жеткізгені.

Кіші бірлік құрамы

АМФАР-лар әр түрлі гендермен кодталған GRIA1 (сонымен қатар GluA1 немесе GluR1), GRIA2 (сонымен қатар GluA2 немесе GluR2), GRIA3 (сонымен қатар GluA3 немесе GluR3) және GRIA4 (сонымен қатар GluA4 немесе GluRA D2) деп аталатын төрт түрдегі кішібірліктерден тұрады, олар тетрамерлерді құру үшін біріктіріледі. Көптеген АМФАР-лар гетеротетрамерлік болып келеді, GluA2 және GluA1, GluA3 немесе GluA4 симметриялық «димерлердің димерінен» тұрады. Димеризация эндоплазмалық ретикулумда N-терминалды LIVBP домендерінің өзара әрекеттесуімен басталады, содан кейін лиганд байланысатын домен арқылы трансмембраналық иондық порына «біріктіріледі». Тетрамердің төрт кішібірлігі біріккенде, бұл екінші мембраналық домен рецептордың ион өткізгіш порын құрайды. АМФАР кішібірліктері эскафолдтық ақуыздармен өзара әрекеттесуін анықтайтын С-терминалдық тізбектерінде ерекшеленеді. Барлық АМФАР-ларда PDZ байланысатын домендер бар, бірақ олардың қай PDZ доменімен байланысатыны әртүрлі. Мысалы, GluA1 SAP97 домені арқылы SAP97-мен байланысады, ал GluA2 PICK1 және GRIP/ABP-мен байланысады. Қызықтысы, АМФАР-лар үйлесімсіз PDZ домендері болғандықтан, PSD 95 ортақ синапстық ақуызымен тікелей байланыса алмайды, бірақ олар PSD 95-пен stargazin (АМФАР-дың қосалқы кішібірліктерінің TARP отбасының прототиптік мүшесі) арқылы өзара әрекеттеседі. АМФАР-дың фосфорилирленуі арнаның орналасуын, өткізгіштігін және ашылу ықтималдығын реттеуге мүмкіндік береді. GluA1-де серин 818 (S818), S831, треонин 840 және S845-те төрт белгілі фосфорилирлеу орны бар (басқа кішібірліктерде де ұқсас фосфорилирлеу орындары бар, бірақ GluR1 ең көп зерттелген). S818 протеинкиназа С-мен фосфорилирленеді және ұзақ мерзімді потенциациялау үшін қажет (LTP; GluA1-нің LTP-дегі рөлі үшін төменде қараңыз). S831 LTP кезінде CaMKII және PKC-мен фосфорилирленеді, бұл GluA1 бар АМФАР-ды синапсқа жеткізуге көмектеседі және олардың бір арналы өткізгіштігін арттырады. T840 сайты жақында ғана ашылды және LTD-ге қатысты. Соңында, S845 PKA-мен фосфорилирленеді, бұл оның ашылу ықтималдығын реттейді.

Иондық арна функциясы

Әрбір АМФАР-дың агонист (мысалы, глутамат) байлана алатын төрт орны бар, әрбір суббөлімше үшін біреуі. Агонист байланғанда, бұл екі тізбек бір-біріне жақындап, тесік ашылады. Канал екі орынға ие болғанда ашылады және көбірек байланыс орындары иеленгенде тоқ күші артады. Ашылғаннан кейін канал тез сезімталдығын жойып, тоқты тоқтатуы мүмкін. Сезімталдықты жою механизмі байланыс орнының бір бөлігінің бұрышындағы шағын өзгеріске байланысты деп саналады, ол тесікті жабады. АМФАР-лар жылдам ашылады және жабылады (1 мс), сондықтан олар орталық нерв жүйесіндегі жылдам қоздырғыш синапстық берілістің көп бөлігіне жауапты. АМФАР-дың суббөлімше құрамы да рецептордың модуляциялану жолы үшін маңызды. Егер АМФАР-да GluA2 суббөлімшелері болмаса, онда ол полиаминдер деп аталатын молекулалар класымен кернеуге тәуелді түрде бұғатталуы мүмкін. Осылайша, нейрон деполяризацияланған мембраналық потенциалға жеткенде, полиаминдер АМФАР каналын күштірек бөгеп, калий иондарының канал тесігі арқылы өтуіне кедергі жасайды. GluA2-сіз АМФАР-лардың ішкі түзетуге ие I/V қисығы бар, яғни олар кері потенциалдан бірдей қашықтықта ішкі токқа қарағанда сыртқы токтан аз өтеді. Кальций өткізгіш АМФАР-лар әдетте жаңа қабықшадағы пирамидалық нейрондарда туғаннан кейінгі даму кезінде ерте кездеседі.

РНК өңдеуімен қатар, альтернативті тізімдеу геномда кодталғаннан асып түсетін функционалды АМФА рецепторларының суббөлімшелерін қамтиды. Басқаша айтқанда, әр суббөлімше үшін (GluA1–GluA4) бір ген (GRIA1–GRIA4) кодталғанмен, ДНК-дан транскрипциядан кейін тізімдеу кейбір экзондарды бір-бірімен алмастырылатын түрде аударуға мүмкіндік береді, бұл әр геннен бірнеше функционалды түрлі суббөлімшелерге әкеледі. Флип/флоп тізбегі – осы алмастырылатын экзондардың бірі. АМФАР-дың барлық төрт суббөлімшесіндегі төртінші мембраналық доменнен бұрын (яғни N-терминалынан бұрын) табылған 38 аминқышқылынан тұратын тізбек, рецептордың сезімталдығын жою жылдамдығын, сондай-ақ рецептордың қайта сезімталдану жылдамдығын және каналдың жабылу жылдамдығын анықтайды. Флип түрі жүктілік кезеңіндегі АМФА рецепторларында болады және глутаматтың белсендірілуіне жауап ретінде тұрақты ток береді.

Синаптикалық пластикалық

АМФА рецепторлары (AMPAR) – глютамат рецепторлары да, катиондық каналдар да болып табылады және көптеген постсинаптикалық мембраналарда пластикалық өзгерістер мен синаптық берілудің маңызды бөлігін құрайды. Нерв жүйесіндегі пластикалық өзгерістердің ең көп зерттелген түрлерінің бірі ұзақ мерзімді потенциация, немесе LTP деп аталады. LTP-нің екі қажетті компоненті бар: пресинаптикалық глутаматтың босатылуы және постсинаптикалық деполяризация. Сондықтан, LTP эксперименттік жағдайда жұпталған электрофизиологиялық жазу кезінде, пресинаптикалық жасушаның деполяризацияланған постсинаптикалық жасушаға глутаматты босатуы арқылы туындатылуы мүмкін. LTP-ні туындату протоколы 1 секундқа 100 Гц жиіліктік "тетанус" стимуляциясын қамтиды. Бұл протоколды жасушалар жұбына қолданғанда, тетанус стимуляциясынан кейін қоздырғыш постсинаптикалық потенциалдың (EPSP) амплитудасының тұрақты жоғарылауын байқауға болады. Бұл жауап қызығушылық тудырады, себебі ол жасушада оқу және есте сақтаудың физиологиялық механизмі деп саналады. Шындығында, егер тышқандарда бір реттік жұптасқан оқу парадигмасы қолданылса, LTP кейбір гиппокамптық синапстарда тікелей байқалуы мүмкін. LTP-нің молекулалық негізі жан-жақты зерттелді және AMPAR-лар осы процесте маңызды рөл атқаратыны көрсетілді. GluR1 және GluR2 екеуі де синаптық пластикалық өзгерістерде маңызды функцияларды атқарады. Қазіргі таңда EPSP мөлшерінің артуының физиологиялық себебі – AMPAR-лардың көптеген жасушалық ақуыздармен өзара әрекеттесуі арқылы мембранадағы AMPAR-лардың жоғарылатылуы болып табылады. LTP-нің ең қарапайым түсіндірмесі төменде келтірілген (толыққанды мәліметтер үшін ұзақ мерзімді потенциация туралы мақаланы қараңыз). Глутамат постсинаптикалық AMPAR-ларға және тағы бір глутамат рецепторына, NMDA рецепторына (NMDAR) байланысады. Лигандтың байланысуы AMPAR-лардың ашылуына себеп болады, соның салдарынан Na+ иондары постсинаптикалық жасушаға ағып, деполяризация тудырады. NMDAR-лар тікелей ашылмайды, себебі олардың каналдары тынығу потенциалында Mg2+ иондарымен жабылады. NMDAR-лар тек AMPAR-лардың белсенділігінен туындаған деполяризация Mg2+ катионын клеткадан тыс кеңістікке ығыстырғанда ғана ашылады, бұл каналға ток өткізуге мүмкіндік береді. Алайда, AMPAR-лардан айырмашылығы, NMDAR-лар Na+ және Ca2+ иондарына өткізгіш. Жасушаға кіретін Ca2+ иондары AMPAR-лардың мембранаға жоғарылатылуын тудырады, бұл LTP-нің негізінде EPSP мөлшерінің ұзаққа созылатын жоғарылауына әкеледі. Кальцийдің кіруі сонымен қатар CaMKII-дің фосфориленуіне себеп болады, ал ол AMPAR-ларды фосфорилендіреді, олардың бір каналды өткізгіштігін арттырады.

AMPA receptors (AMPAR) are both glutamate receptors and cation channels that are integral to plasticity and synaptic transmission at many postsynaptic membranes. One of the most widely and thoroughly investigated forms of plasticity in the nervous system is known as long term potentiation, or LTP. There are two necessary components of LTP: presynaptic glutamate release and postsynaptic depolarization. Therefore, LTP can be induced experimentally in a paired electrophysiological recording when a presynaptic cell is stimulated to release glutamate on a postsynaptic cell that is depolarized. The typical LTP induction protocol involves a "tetanus" stimulation, which is a 100 Hz stimulation for 1 second. When one applies this protocol to a pair of cells, one will see a sustained increase of the amplitude of the excitatory postsynaptic potential (EPSP) following tetanus. This response is interesting since it is thought to be the physiological correlate for learning and memory in the cell. In fact, it has been shown that, following a single paired avoidance paradigm in mice, LTP can be recorded in some hippocampal synapses in vivo. The molecular basis for LTP has been extensively studied, and AMPARs have been shown to play an integral role in the process. Both GluR1 and GluR2 play an important role in synaptic plasticity. It is now known that the underlying physiological correlate for the increase in EPSP size is a postsynaptic upregulation of AMPARs at the membrane, which is accomplished through the interactions of AMPARs with many cellular proteins. The simplest explanation for LTP is as follows (see the long term potentiation article for a much more detailed account). Glutamate binds to postsynaptic AMPARs and another glutamate receptor, the NMDA receptor (NMDAR). Ligand binding causes the AMPARs to open, and Na+ flows into the postsynaptic cell, resulting in a depolarization. NMDARs, on the other hand, do not open directly because their pores are occluded at resting membrane potential by Mg2+ ions. NMDARs can open only when a depolarization from the AMPAR activation leads to repulsion of the Mg2+ cation out into the extracellular space, allowing the pore to pass current. Unlike AMPARs, however, NMDARs are permeable to both Na+ and Ca2+. The Ca2+ that enters the cell triggers the upregulation of AMPARs to the membrane, which results in a long lasting increase in EPSP size underlying LTP. The calcium entry also phosphorylates CaMKII, which phosphorylates AMPARs, increasing their single channel conductance.

ЛТФ-индукциялайтын тітіркендіргіштерге молекулалық және сигналды жауап

Ұзақ уақыт бойы ҰТЖ (ұзақ мерзімді потенциялану) механизмі талқылау тақырыбы болды, бірақ жақында механизмдерге белгілі бір келісім пайда болды. AMPAR-лар осы процесте маңызды рөл атқарады, себебі ҰТЖ индукциясының негізгі көрсеткіштерінің бірі – жоғары жиілікті стимуляциядан кейін AMPAR-лар мен NMDAR-лар арақатынасының артуы. Бұл AMPAR-лар дендриттен синапсқа тасымалданып, кейбір сигналдық каскадтар арқылы енгізіледі деген ойға негізделген. AMPAR-лар бастапқыда 5' промоторлық аймақтарында транскрипциялық деңгейде реттеледі. АМРА рецепторларының ұзақ мерзімді жадта транскрипциялық бақылауын cAMP жауап элементімен байланысатын ақуыздар (CREB) және митогенге белсендірілген протеинкиназалар (MAPK) арқылы жүзеге асыратынды дәлелдейтін маңызды мәліметтер бар. Желдемдер (хабарлар) эндоплазмалық ретикулумда (ER) аударылады және онда модификацияланады. Бөлшектердің құрамы ER-де модификация кезінде анықталады. Бұл ағынның тоқтатылуы немесе CaMKII-нің белсенділігін бұғаттау ҰТЖ-ге кедерес келтіреді, бұл олардың ҰТЖ үшін қажетті механизмдер екенін көрсетеді. Сонымен қатар, CaMKII-нің синапсқа көптеп толуы ҰТЖ-ді тудырады, бұл оның себептік және жеткілікті механизм екенін көрсетеді. CaMKII AMPA рецепторларын перисинапстық мембранаға енгізу үшін бірнеше белсендіру режимдеріне ие. CAMKII ферменті нейрондық жасушалардың актин цитоскелетінің және, әрі қарай, дендриттер мен аксондардың дамуына (синапстық пластикалыққа) жауапты. Біріншісі – синаптық байланысқан ақуыз 97 (SAP97) тікелей фосфорилирленуі. Біріншіден, SAP97 және моторлы ақуыз Myosin VI комплексі түрінде AMPAR-лардың C-терминалына байланысады. CaMKII фосфорилирлегеннен кейін, кешен перисинапстық мембранаға өтеді. Белсендірудің екінші режимі – MAPK жолы арқылы. CaMKII Ras ақуыздарын белсендіреді, олар p42/44 MAPK-ті белсендіреді, бұл AMPA рецепторларын тікелей перисинапстық мембранаға енгізуге ықпал етеді.

AMPA рецепторларының PSD-ге LTP-ге жауап ретінде саудасы

АМФА рецепторлары ПКА немесе SAP97 фосфорилирлеуі арқылы перисинаптикалық аймаққа жеткізілгеннен кейін рецепторлар постсинаптикалық тығыздыққа (PSD) жеткізіледі. Дегенмен, PSD-ге трафик жасау процесі әлі де күмәнді. Бір мүмкіндік – ұзақ мерзімді потенциялану (LTP) кезінде АМФА рецепторларының перисинаптикалық орындардан тікелей PSD-ға көлденең қозғалысы болуы мүмкін. Жақындағы мәліметтер осы процестердің екеуі де LTP стимулынан кейін жүзеге асатынын көрсетеді; алайда, AMPA рецепторларының перисинаптикалық аймақтан жақтық қозғалысы ғана PSD-дегі AMPA рецепторларының санын арттырады. AMPA рецепторларының PSD-ге жақтық қозғалысына жауапты нақты механизм әлі анықталған жоқ; алайда, зерттеулер AMPA рецепторларының трафигі үшін бірнеше маңызды ақуыздарды анықтады. Мысалы, SAP97-нің жоғары экспрессиясы синапстарға AMPA рецепторларының көбеюіне әкеледі. Синаптикалық орналасуға әсер етумен қатар, SAP97 глютаматқа жауап ретінде AMPA рецепторларының өткізгіштігіне де әсер ететіндігі анықталды. Миозин ақуыздары – кальцийге сезімтал моторлық ақуыздар, олар AMPA рецепторларының трафигі үшін де маңызды болып табылады. Миозин Vb-нің Rab11 және Rab11 FIP2-мен өзара әрекеттесуінің бұзылуы омыртқаның өсуін және AMPA рецепторларының трафигін тоқтатады. Сондықтан, миозин перисинаптикалық аймақтағы AMPA рецепторларының PSD-ға қарай көлденең қозғалысын қозғауы мүмкін. Трансмембраналық AMPA рецепторларын реттейтін ақуыздар (TARPs) – AMPA рецепторларымен байланысып, олардың трафигі мен өткізгіштігін бақылайтын ақуыздар тобы. CACNG2 (Stargazin) – осындай ақуыздың бірі және ол AMPA рецепторларымен перисинаптикалық және постсинаптикалық аймақтарда байланысады. Перисинаптикалық және постсинаптикалық аймақтар арасындағы трафикте старгазиннің рөлі әлі де белгісіз; алайда, старгазин PSD-дегі AMPA рецепторларын PSD 95-пен өзара әрекеттесу арқылы бекіту үшін өте маңызды. PSD 95 синапстық байланысты бекітеді және stargazin PSD 95 өзара әрекеттесуінің бұзылуы синапстық берілуді тоқтатады. Бұл күштер PSD-нің жергілікті ұйымдануының нәтижесі болуы мүмкін, кейде фазалық бөліну деп аталады.

Once AMPA receptors are transported to the perisynaptic region through PKA or SAP97 phosphorylation, receptors are then trafficked to the postsynaptic density (PSD). However, this process of trafficking to the PSD still remains controversial. One possibility is that, during LTP, there is lateral movement of AMPA receptors from perisynaptic sites directly to the PSD. Recent evidence suggests that both of these processes are happening after an LTP stimulus; however, only the lateral movement of AMPA receptors from the perisynaptic region enhances the number of AMPA receptors at the PSD. The exact mechanism responsible for lateral movement of AMPA receptors to the PSD remains to be discovered; however, research has discovered several essential proteins for AMPA receptor trafficking. For example, overexpression of SAP97 leads to increased AMPA receptor trafficking to synapses. In addition to influencing synaptic localization, SAP97 has also been found to influence AMPA receptor conductance in response to glutamate. Myosin proteins are calcium sensitive motor proteins that have also been found to be essential for AMPA receptor trafficking. Disruption of myosin Vb interaction with Rab11 and Rab11 FIP2 blocks spine growth and AMPA receptor trafficking. Therefore, it is possible that myosin may drive the lateral movement of AMPA receptors in the perisynaptic region to the PSD. Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins (TARPs) are a family proteins that associate with AMPA receptors and control their trafficking and conductance. CACNG2 (Stargazin) is one such protein and is found to bind AMPA receptors in the perisynaptic and postsynaptic regions. The role of stargazin in trafficking between the perisynaptic and postsynaptic regions remains unclear; however, stargazin is essential for immobilizing AMPA receptors in the PSD by interacting with PSD 95. PSD 95 stabilizes AMPA receptors to the synapse and disruption of the stargazin PSD 95 interaction suppressed synaptic transmission. These forces may results from the PSD local organization, sometimes refer to as phase separation.

Құрылтайшы сауда және бөлімше құрамының өзгеруі

АМФА рецепторлары плазмалық мембранаға үнемі тасымалданады (эндоцитозға түсіп, қайта өңделіп, қайта енгізіледі). Дендриттік тігізгіштің ішіндегі қайта өңдеу эндосомалары синаптық қайта енгізу үшін АМФА рецепторларының қорын қамтиды. АМФА рецепторларын тасымалдаудың екі ерекше жолы бар: реттелетін және конститутивті жол. Реттелетін жолда GluA1 құрамындағы АМФА рецепторлары NMDA рецепторларының белсенділігімен стимулданып, белсенділікке тәуелді түрде синапсқа тасымалданады. Конститутивті жолда GluA1 жоқ АМФА рецепторлары, әдетте GluR2 GluR3 гетеромерлік рецепторлары, GluA1 құрамындағы рецепторларды бір-бірге, белсенділікке тәуелсіз түрде алмастырады, соның нәтижесінде синапстағы АМФА рецепторларының жалпы саны сақталады. GluA2 C терминалы N-этилмалеимидке сезімтал фузиялық ақуызбен өзара әрекеттеседі және оған байланысады, бұл GluR2 құрамындағы АМФА рецепторларын синапсқа жылдам енгізуге мүмкіндік береді. Сонымен қатар, GluR2/3 суббөлімдері GluR1 суббөлімдеріне қарағанда синапсқа берік байланысқан.

АМФА рецепторларының LTD-индуцирленген эндоцитозы

Ұзақ мерзімді депрессия таңдалған дендриттік тікендерде AMPA рецепторларының тығыздығын төмендету механизмдерін іске қосады, бұл механизмдер клатрин мен кальцинеуринге тәуелді және конститутивтік AMPAR трафигінен өзгеше. AMPAR эндоцитозының бастапқы сигналы – төмен жиілікті стимуляциядан туындаған NMDAR-ға тәуелді кальций ағыны, ол өз кезегінде PP1 және кальцинеурин белок фосфатазаларын белсендіреді. Дегенмен, AMPAR эндоцитозы кернеуге тәуелді кальций арналары, AMPA рецепторларының агонизмі және инсулин енгізу арқылы да белсендірілуі мүмкін, бұл AMPAR эндоцитозының себебі – жалпы кальций ағыны екенін көрсетеді. PP1-ді блоктау AMPAR эндоцитозын тоқтатпады, бірақ кальцинеуринге антагонист қолдану осы процестің айқын тежелуіне әкелді. Кальцинеурин постсинаптикалық аймақтағы эндоцитоздық кешенмен өзара әрекеттеседі, бұл оның ҰБД-ға (ұзақ мерзімді депрессияға) тигізетін әсерін түсіндіреді. Кешен, плазмалық мембрананың AMPAR-ді қамтитын бөлігінің астындағы клатринмен қапталған шұңқырдан және өзара әрекеттесетін белоктардан тұрады, бұл синапста AMPAR-ді, әсіресе GluR2/GluR3 суббөлімдерін қамтитын рецепторларды азайтудың тікелей механизмі болып табылады. Кальцинеуринмен өзара әрекеттесу динамин GTPазасының белсенділігін күшейтеді, бұл клатрин шұңқырының жасушалық мембранадан бөлініп, цитоплазмалық көпіршікке айналуына мүмкіндік береді. Клатрин қабығы бөлінгеннен кейін, басқа белоктар PDZ карбоксилті құйрық домендерін пайдаланып AMPAR-мен тікелей өзара әрекеттесе алады; мысалы, глютамат рецепторымен өзара әрекеттесетін белок 1 (GRIP1) AMPAR-дің жасуша ішінде секвестрациясына қатысады. Жасуша ішіндегі AMPAR-лер лизосомалар арқылы ыдырауға немесе жасушалық мембранаға қайта оралуға сұрыпталады. Соңғы жағдайда PICK1 және PKC GRIP1-ді ығыстырып, AMPAR-ді бетке қайтарады, қажет болған жағдайда эндоцитоздың және ҰБД-ның әсерін кері қайтарады. Дегенмен, жоғарыда аталған кальцийге тәуелді, динаминмен қатысты механизм ҰБД-ның маңызды компоненті ретінде қарастырылады және осылайша мінез-құлықты зерттеулерді одан әрі дамытуға қолданылуы мүмкін.

Түйткізудегі рөлі

АМФА рецепторлары эпилепсиялық ұстамалардың пайда болуы мен таралуында маңызды рөл атқарады. Эпилепсия зерттеулерінде кеңінен қолданылатын құрысу тудыратын каиновая қышқылы, AMPA рецепторларын белсендіру арқылы, ішінара ұстамаларды шақырады.

Эпилепсия терапиясы үшін молекулалық нысана

Бәсекелестікке жатпайтын АМФА рецепторларының антагонисттері талалапанел мен перампанел жартылай ұстамалармен ауырған ересектерді емдеуде тиімді екені көрсетілді, бұл АМФА рецепторларының антагонисттері эпилепсияны емдеу үшін маңызды мақсат екенін білдіреді. Перампанел (саудалық атауы: Fycompa) 2012 жылдың 27 шілдесінде Еуропалық Комиссиядан ішінара эпилепсияны емдеуге рұқсат алды. Препарат АҚШ-та 2012 жылдың 22 қазанында Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданды. Прегабалин, лакозамид және эзогабин сияқты жақында әзірленген көптеген АЭҚ-лар үшін болғандай, FDA перампанелді Препараттарды реттеу басқармасының (DEA) бақылауға алынған препараттар тізіміне енгізуді ұсынды. Ол 3-ші тізімге кіретін бақыланатын зат ретінде тағайындалды. Декано қышқылы терапиялық тұрғыдан маңызды концентрацияларда, кернеуге және суббұрындыққа тәуелді түрде АМФА рецепторларының бәсекелестікке жатпайтын антагонисті ретінде әрекет етеді, бұл оның ұстамаға қарсы әсерін түсіндіруге жеткілікті. Декано қышқылының мидағы қоздырғыш нейротрансмиссияны тікелей тежеуі орта тізбекті триглицеридтік кетогендік диетаның құрысуға қарсы әсеріне үлес қосады. Клиникалық алдын ала зерттеулер көрсеткендей, АМФА рецепторларының антагонизмі және глютаматтың босатылуын тежеу сияқты антиглутаматергиялық қасиеттері бар ароматты амин қышқылдарының бірнеше туындылары, мысалы 3,5 дибромо D тирозин және 3,5 дибромо L фенилаланин, жануарлар моделінде күшті құрысуға қарсы әсер көрсетеді, бұл осы қосылыстарды эпилепсияға қарсы дәрілердің жаңа класы ретінде пайдалануға мүмкіндік береді.