Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Циклдік гуанозин монофосфаты (cGMP) – гуанозин трифосфатынан (GTP) туындаған циклдік нуклеотид. cGMP циклдік АМФ сияқты екінші хабаршы ретінде әрекет етеді. Оның әсер ету механизмі мембранадан өтпейтін пептид гормондарының жасуша бетіне байланысуына жауап ретінде ішкі жасушалық протеинкиназаларды белсендіру болып табылады. Протеинкиназаларды белсендіру арқылы cGMP тегіс бұлшық еттерін босаңсытады. Бүйрек функциясын және диабетті анықтау үшін зәрдегі cGMP концентрациясын өлшеуге болады.
Cyclic guanosine monophosphate (cGMP) is a cyclic nucleotide derived from guanosine triphosphate (GTP). cGMP acts as a second messenger much like cyclic AMP. Its most likely mechanism of action is activation of intracellular protein kinases in response to the binding of membrane impermeable peptide hormones to the external cell surface. Through protein kinases activation, cGMP can relax smooth muscle. cGMP concentration in urine can be measured for kidney function and diabetes detection.
Синтез
Гуанилат циклаза (ГЦ) цГМФ синтезін катализдейді. Бұл фермент ГТФ-ні цГМФ-ке айналдырады. Пептид гормондары, мысалы, атриалдық натрийретикалық фактор, мембранаға байланысқан ГЦ-ні белсендіреді, ал ерігіш ГЦ (sGC) әдетте азот оксидімен цГМФ синтезін ынталандыру үшін белсендіріледі. sGC ODQ (1H [1,2,4] оксадиазоло[4,3-a]хиноксалин 1-оны) арқылы тежелуі мүмкін.
Guanylate cyclase (GC) catalyzes cGMP synthesis. This enzyme converts GTP to cGMP. Peptide hormones such as the atrial natriuretic factor activate membrane bound GC, while soluble GC (sGC) is typically activated by nitric oxide to stimulate cGMP synthesis. sGC can be inhibited by ODQ (1H [1,2,4]oxadiazolo[4,3 a]quinoxalin 1 one).
Функциялар
cGMP иондық арналардың өткізгіштігін, гликогенолизді және жасушалық апоптозды реттейтін ортақ регулятор болып табылады. Сонымен қатар, ол тегіс бұлшық еттерді босаңсытады. Қан тамырларындағы тегіс бұлшық еттердің босаңсуы қан тамырларының кеңеюіне және қан ағынының артуына әкеледі. Стриатумдағы пресинаптикалық терминалдарда cGMP нейротрансмиттердің босатылу тиімділігін бақылайды. cGMP – көздегі фототрансдукциядағы екінші реттік хабаршы. Сүтқоректілердің көзіндегі фоторецепторларда жарық фосфодиэстеразаны белсендіреді, ол cGMP-ні ыдыратады. Фоторецепторлардағы натрий иондық арналары cGMP-ге тәуелді, сондықтан cGMP-нің ыдырауы натрий арналарының жабылуына, фоторецептордың плазмалық мембранасының гиперполяризациясына және соңында миға визуалды ақпарат жіберілуіне әкеледі. cGMP сонымен қатар V қабатындағы пирамидалық жасушалардың апикальды дендриттерінің семафорин 3A (Sema3a) қатысына тартылуын қозғауға қатысады. Пирамидалық жасушалардың аксондары Sema3a-дан тебіледі, ал апикальды дендриттер оған тартылады. Тартылудың механизмі – апикальды дендриттердегі ерігіш гуанилат циклазаның (SGC) жоғары деңгейі. SGC cGMP-ні синтездейді, бұл химиялық белсендірулер тізбегіне әкеледі, нәтижесінде Sema3a-ға тартылу пайда болады. Аксондағы SGC-нің болмауы Sema3a-дан тебілуге себеп болады. Бұл стратегия пирамидалық нейрондардың құрылымдық поляризациясын қамтамасыз етеді және эмбриональды даму кезінде жүзеге асырылады. cGMP, cAMP сияқты, иіс рецепторлары иіс стимулы алғанда синтезделеді. cGMP баяу өндіріледі және cAMP-ге қарағанда ұзақ өмір сүреді, бұл оны иіс стимуляциясына жасушалардың ұзақ мерзімді жауаптарында, мысалы, ұзақ мерзімді потенцияцияда қатыстырады. cGMP иіс сезу жүйесінде мембраналық гуанилциклаза (mGC) және ерігіш гуанилциклаза (sGC) екеуінің де әрекетімен синтезделеді. Зерттеулер cGMP синтезінің иіс сезу жүйесінде азот оксиді, нейротрансмиттер арқылы sGC-нің белсендірілуімен байланысты екенін көрсетті. cGMP сонымен қатар ішкі жасушалық cAMP деңгейінің жоғарылауын қажет етеді және екі екінші хабаршы арасындағы байланыс ішкі жасушалық кальций деңгейінің өсуімен байланысты болып көрінеді.
cGMP is a common regulator of ion channel conductance, glycogenolysis, and cellular apoptosis. It also relaxes smooth muscle tissues. In blood vessels, relaxation of vascular smooth muscles leads to vasodilation and increased blood flow. At presynaptic terminals in the striatum, cGMP controls the efficacy of neurotransmitter release. cGMP is a secondary messenger in phototransduction in the eye. In the photoreceptors of the mammalian eye, the presence of light activates phosphodiesterase, which degrades cGMP. The sodium ion channels in photoreceptors are cGMP gated, so degradation of cGMP causes sodium channels to close, which leads to the hyperpolarization of the photoreceptor's plasma membrane and ultimately to visual information being sent to the brain. cGMP is also seen to mediate the switching on of the attraction of apical dendrites of pyramidal cells in cortical layer V towards semaphorin 3A (Sema3a). Whereas the axons of pyramidal cells are repelled by Sema3a, the apical dendrites are attracted to it. The attraction is mediated by the increased levels of soluble guanylate cyclase (SGC) that are present in the apical dendrites. SGC generates cGMP, leading to a sequence of chemical activations that result in the attraction towards Sema3a. The absence of SGC in the axon causes the repulsion from Sema3a. This strategy ensures the structural polarization of pyramidal neurons and takes place in embryonic development. cGMP, like cAMP, gets synthesized when olfactory receptors receive odorous input. cGMP is produced slowly and has a more sustained life than cAMP, which has implicated it in long term cellular responses to odor stimulation, such as long term potentiation. cGMP in the olfactory is synthesized by both membrane guanylyl cyclase (mGC) as well as soluble guanylyl cyclase (sGC). Studies have found that cGMP synthesis in the olfactory is due to sGC activation by nitric oxide, a neurotransmitter. cGMP also requires increased intracellular levels of cAMP and the link between the two second messengers appears to be due to rising intracellular calcium levels.
Деградация
Көптеген циклдік нуклеотидті фосфодиэстеразалар (PDE) cGMP-ні 5' GMP-ге гидролиздеу арқылы ыдырата алады. PDE 5, 6 және 9 cGMP-ге ғана тән, ал PDE 1, 2, 3, 10 және 11 cAMP және cGMP-ді гидролиздеуге қабілетті. Фосфодиэстераза ингибиторлары cGMP-нің ыдырауын тежейді, соның салдарынан оның әсерін күшейтеді және/немесе ұзартады. Мысалы, силденафил (Виагра) және оған ұқсас препараттар PDE 5 (немесе PDE V) ингибициялау арқылы қаверозды денедегі cGMP-нің тамыр кеңейту әсерін күшейтеді. Бұл эректильді дисфункцияны емдеу үшін қолданылады. Дегенмен, препарат тор қабықтағы PDE6-ны да тежеуі мүмкін (бірақ PDE5-ке қарағанда аффинитігі төмен). Бұл көру сезімталдығының төмендеуіне алып келеді, бірақ көріну қабілеті нашарлаған жағдайларда, объектілер көру шегіне жақын болғанда ғана қарапайым көру тапсырмаларына әсер етеді. Бұл әсерді тадалафил сияқты басқа PDE5 ингибиторлары тиімді түрде азайтады.
Numerous cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDE) can degrade cGMP by hydrolyzing cGMP into 5' GMP. PDE 5, 6 and 9 are cGMP specific while PDE1, 2, 3, 10 and 11 can hydrolyse both cAMP and cGMP. Phosphodiesterase inhibitors prevent the degradation of cGMP, thereby enhancing and/or prolonging its effects. For example, Sildenafil (Viagra) and similar drugs enhance the vasodilatory effects of cGMP within the corpus cavernosum by inhibiting PDE 5 (or PDE V). This is used as a treatment for erectile dysfunction. However, the drug can inhibit PDE6 in retina (albeit with less affinity than PDE5). This has been shown to result in loss of visual sensitivity but is unlikely to impair common visual tasks, except under conditions of reduced visibility when objects are already near visual threshold. This effect is largely avoided by other PDE5 inhibitors, such as tadalafil.
Белсендікиназаның белсенділігі
cGMP кейбір белокқа тәуелді киназаларды реттеуге қатысады. Мысалы, PKG (протеинкиназа G) – бір каталитикалық және бір реттегіш бөлімшеден тұратын димер, реттегіш бөлімшелер каталитикалық бөлімшелердің белсенді орындарын тосып тұрады. cGMP PKG-нің реттегіш бөлімшелеріне байланысып, каталитикалық бөлімшелерді белсендіреді, осы арқылы олар өз субстраттарын фосфорилдеуге мүмкіндік береді. Кейбір басқа протеинкиназалардың, әсіресе PKA-ның белсендірілуінен өзгеше, PKG белсендіріледі, бірақ каталитикалық және реттегіш бөлімшелер бөлінбейді.
cGMP is involved in the regulation of some protein dependent kinases. For example, PKG (protein kinase G) is a dimer consisting of one catalytic and one regulatory unit, with the regulatory units blocking the active sites of the catalytic units. cGMP binds to sites on the regulatory units of PKG and activates the catalytic units, enabling them to phosphorylate their substrates. Unlike with the activation of some other protein kinases, notably PKA, the PKG is activated but the catalytic and regulatory units do not disassociate.