Агонист – биорецепторды жақтайтын химиялық зат. Гормондар, дәрілер жане нейротрансмиттерлер биологиялық жауапты тудырады. Антагонисттер мен кері агонисттер туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Биохимиялық рецептормен байланысып, оны белсендіретін химиялық зат. Агонист – биологиялық жауапты тудыру үшін рецепторды белсендіретін химиялық зат. Рецепторлар – жасушаның қазіргі қызметін өзгертуге себеп болатын жасушалық ақуыздар. Ал, антагонист агонистің әсерін тоқтатады, кері агонист болса агонистің әсеріне қарама-қарсы әрекет етеді.
Chemical which binds to and activates a biochemical receptor
An agonist is a chemical that activates a receptor to produce a biological response. Receptors are cellular proteins whose activation causes the cell to modify what it is currently doing. In contrast, an antagonist blocks the action of the agonist, while an inverse agonist causes an action opposite to that of the agonist.
Агонисттердің түрлері
Рецепторларды эндогендік агонисттер (мысалы, гормондар және нейротрансмиттерлер) немесе экзогендік агонисттер (мысалы, дәрілер) белсендіре алады, нәтижесінде биологиялық жауап пайда болады. Физиологиялық агонист – бірдей денелік реакцияларды тудыратын, бірақ бірдей рецептормен байланыспайтын зат. Белгілі бір рецептордың эндогендік агонисті – бұл организмде табиғи түрде өндірілетін, сол рецептормен байланысып, оны белсендіретін қосылыс. Мысалы, серотонин рецепторларының эндогендік агонисті – серотонин, ал допамин рецепторларының эндогендік агонисті – допамин. Толық агонисттер рецепторға байланысып, агонисттер тудыра алатын ең жоғары жауапты қамтамасыз етеді. Толық агонист ретінде әрекет ететін дәрінің мысалы – изопротеренол, ол β-адренрецепторларында адреналиннің әрекетін имитациялайды. Тағы бір мысал – морфин, ол орталық нерв жүйесіндегі μ-опиоид рецепторларында эндорфиндердің әрекетін имитациялайды. Дегенмен, дәрілер рецепторлардың салыстырмалы санына және рецепторларды байланыстырудағы айырмашылықтарға байланысты кейбір тіндерде толық агонист, ал басқа тіндерде ішінара агонист ретінде әрекет ете алады. Коагонист басқа коагонисттермен бірге қажетті әсерді бірлесе тудырады. NMDA рецепторын белсендіру үшін глутамат, глицин және D-серин коагонисттерінің бірдей байланысуы қажет. Кальций IP3 рецепторында коагонист ретінде де әрекет ете алады. Селективті агонист – рецептордың белгілі бір түріне таңдамалы әсер етеді. Мысалы, буспирон – серотонин 5-HT1A селективті агонисті. Ішінара агонисттер (мысалы, буспирон, арипипразол, бупренорфин немесе норклозапин) да белгілі бір рецептормен байланысып, оны белсендіреді, бірақ толық агонистке қарағанда рецепторда тек ішінара тиімділік көрсетеді, тіпті рецепторды толыққанды толтырғанда да. Бупренорфин сияқты препараттар осы себепті опиаттық тәуелділікті емдеу үшін қолданылады, өйткені олар опиоид рецепторына нашар әсер етеді, тәуелділік және зәулім пайдалану ықтималдығы төмен. Кері агонист – бұл агонист үшін рецептордың бірдей байланысу орнына байланысып, рецептордың конститутивті белсенділігін тежейтін агент. Кері агонисттер рецептор агонистерінің кері фармакологиялық әсерін көрсетеді, антагонисттерде байқалатын агонист әсерінің болмауы емес. Мысал ретінде канобиноидтық кері агонист – римонабант. Суперагонист – мақсатты рецепторға эндогендік агонистен гөрі күшті жауап беруге қабілетті қосылысты анықтау үшін кейбір мамандар қолданатын термин. Эндогендік агонист сол тіндегі ішінара агонист болуы мүмкін. Қайтымсыз агонист – ковалентті байланыстар арқылы рецептормен тұрақты байланысатын агонист түрі. Бейазиялық агонист – бірдей сигнал трандукция жолына әсер етпей рецептормен байланысатын агент. Олицеридин – μ-опиоид рецепторының агонисті, ол G белкесіне функционалдық жағынан селективті және β-аррестин2 жолына әсер етпейді. Фармакологияның дәстүрлі анықтамасын кеңейтетін жаңа зерттеулер лигандтар эффекттік жолдарға немесе тіндер түріне байланысты бір рецепторда агонист және антагонист ретінде бірдей әрекет ете алатынын көрсетеді. Бұл құбылысты сипаттайтын терминдер – «функционалдық селективтілік», «протеандық агонизм» немесе селективті рецептор модуляторлары.
Receptors can be activated by either endogenous agonists (such as hormones and neurotransmitters) or exogenous agonists (such as drugs), resulting in a biological response. A physiological agonist is a substance that creates the same bodily responses but does not bind to the same receptor. An endogenous agonist for a particular receptor is a compound naturally produced by the body that binds to and activates that receptor. For example, the endogenous agonist for serotonin receptors is serotonin, and the endogenous agonist for dopamine receptors is dopamine. Full agonists bind to and activate a receptor with the maximum response that an agonist can elicit at the receptor. One example of a drug that can act as a full agonist is isoproterenol, which mimics the action of adrenaline at β adrenoreceptors. Another example is morphine, which mimics the actions of endorphins at μ opioid receptors throughout the central nervous system. However, a drug can act as a full agonist in some tissues and as a partial agonist in other tissues, depending upon the relative numbers of receptors and differences in receptor coupling. A co agonist works with other co agonists to produce the desired effect together. NMDA receptor activation requires the binding of both glutamate, glycine and D serine co agonists. Calcium can also act as a co agonist at the IP3 receptor. A selective agonist is selective for a specific type of receptor. E. g. buspirone is a selective agonist for serotonin 5 HT1A. Partial agonists (such as buspirone, aripiprazole, buprenorphine, or norclozapine) also bind and activate a given receptor, but have only partial efficacy at the receptor relative to a full agonist, even at maximal receptor occupancy. Agents like buprenorphine are used to treat opiate dependence for this reason, as they produce milder effects on the opioid receptor with lower dependence and abuse potential. An inverse agonist is an agent that binds to the same receptor binding site as an agonist for that receptor and inhibits the constitutive activity of the receptor. Inverse agonists exert the opposite pharmacological effect of a receptor agonist, not merely an absence of the agonist effect as seen with an antagonist. An example is the cannabinoid inverse agonist rimonabant. A superagonist is a term used by some to identify a compound that is capable of producing a greater response than the endogenous agonist for the target receptor. It might be argued that the endogenous agonist is simply a partial agonist in that tissue. An irreversible agonist is a type of agonist that binds permanently to a receptor through the formation of covalent bonds. A biased agonist is an agent that binds to a receptor without affecting the same signal transduction pathway. Oliceridine is a μ opioid receptor agonist that has been described to be functionally selective towards G protein and away from β arrestin2 pathways. New findings that broaden the conventional definition of pharmacology demonstrate that ligands can concurrently behave as agonist and antagonists at the same receptor, depending on effector pathways or tissue type. Terms that describe this phenomenon are "functional selectivity", "protean agonism", or selective receptor modulators.
Әрекет ету механизмі
Жоғарыда айтылғандай, агонистер агонистің түріне және рецептордың түріне байланысты әртүрлі орындарда және әртүрлі жолдармен байланысу мүмкіндігіне ие. Байланысу процесі рецептор-агонист қарым-қатынасына тән, бірақ байланыс конформациялық өзгеріске алып келеді және рецепторды белсендіреді. Бұл конформациялық өзгеріс көбінесе агонист байланысқан кезде зарядтағы шағын өзгерістердің немесе белоктың бүктелуіндегі өзгерістердің нәтижесі болып табылады. Бұл рецепторға байланысатын басқа агонисттер олардың нақты байланысу туыстығы мен тиімділігіне байланысты жоғарыда аталған агонисттердің әртүрлі санаттарына жатады. NMDA рецепторы – альтернативті әрекет ету механизмінің мысалы, себебі NMDA рецепторының белсендірілуі үшін ко-агонисттер қажет. Жабырқағанда бір ғана спецификалық агонистті қажет етудің орнына, NMDA рецепторына эндогендік агонисттер, N-метил-D-аспартат (NMDA) және глицин қажет. Бұл ко-агонисттер екеуі де NMDA рецепторының иондық канал арқылы ағылуға мүмкіндік беру үшін қажетті конформациялық өзгеріске алып келуі керек, бұл жағдайда кальций. NMDA рецепторы көрсеткен бір аспект – агонисттердің механизмі немесе жауабы әртүрлі химиялық және биологиялық факторлармен тоқтатылуы мүмкін. NMDA рецепторлары, егер жасуша да поляризацияны бастан өткерсе, магний ионымен тоқтатылады. Бұл айырмашылықтар агонисттердің белсендірілген рецепторға және қажетті жауапқа байланысты ерекше әрекет ету механизмдеріне ие екенін көрсетеді. Дегенмен, мақсат және процесс әдетте тұрақты болып қалады, ал негізгі әрекет механизмі рецепторда қажетті жауапты тудыратын агонистің байланысуын және конформацияның кейінгі өзгерісін қажет етеді. Бұл жауап, жоғарыда айтылғандай, иондардың ағылуына рұқсат етуден бастап GPCR-ді белсендіруге және жасушаға сигнал беруге дейін өзгеруі мүмкін.
As mentioned above, agonists have the potential to bind in different locations and in different ways depending on the type of agonist and the type of receptor. The process of binding is unique to the receptor agonist relationship, but binding induces a conformational change and activates the receptor. This conformational change is often the result of small changes in charge or changes in protein folding when the agonist is bound. Other agonists that bind to this receptor will fall under one of the different categories of agonist mentioned above based on their specific binding affinity and efficacy. The NMDA receptor is an example of an alternate mechanism of action, as the NMDA receptor requires co agonists for activation. Rather than simply requiring a single specific agonist, the NMDA receptor requires both the endogenous agonists, N methyl D aspartate (NMDA) and glycine. These co agonists are both required to induce the conformational change needed for the NMDA receptor to allow flow through the ion channel, in this case calcium. An aspect demonstrated by the NMDA receptor is that the mechanism or response of agonists can be blocked by a variety of chemical and biological factors. NMDA receptors specifically are blocked by a magnesium ion unless the cell is also experiencing depolarization. These differences show that agonists have unique mechanisms of action depending on the receptor activated and the response needed. The goal and process remains generally consistent however, with the primary mechanism of action requiring the binding of the agonist and the subsequent changes in conformation to cause the desired response at the receptor. This response as discussed above can vary from allowing flow of ions to activating a GPCR and transmitting a signal into the cell.
Қуаттылығы
Қуат – қажетті жауапты тудыру үшін қажетті агонист мөлшері. Агонисттің қуаты оның EC50 мәнімен кері пропорционалды. EC50 белгілі бір агонист үшін агонисттің максималды биологиялық жауабының жартысын тудыруға қажетті концентрацияны анықтау арқылы өлшенеді. EC50 мәні физиологиялық тұрғыдан ұқсас әсерлер беретін, ұқсас тиімділікке ие препараттардың қуатын салыстыру үшін пайдалы. EC50 мәні неғұрлым төмен болса, агонисттің қуаты соғұрлым жоғары, ал максималды биологиялық жауапты тудыру үшін қажетті препараттың концентрациясы соғұрлым төмен болады.
Potency is the amount of agonist needed to elicit a desired response. The potency of an agonist is inversely related to its EC50 value. The EC50 can be measured for a given agonist by determining the concentration of agonist needed to elicit half of the maximum biological response of the agonist. The EC50 value is useful for comparing the potency of drugs with similar efficacies producing physiologically similar effects. The smaller the EC50 value, the greater the potency of the agonist, the lower the concentration of drug that is required to elicit the maximum biological response.
Терапиялық көрсеткіш
Препаратты терапиялық мақсатта қолданғанда, күтілетін әсерге қажетті доза мен қауіпті және жағымсыз қосымша әсерлер тудыратын доза арасындағы қауіпсіздік шегін түсіну маңызды (бұл TD50 арқылы өлшенетін, яғни препараттың 50% адамдарда уыттылық тудыратын дозасы). Бұл қатынас терапиялық индекс деп аталады және TD50:ED50 ретінде анықталады. Әдетте, бұл шек неғұрлым тар болса, препараттың жағымсыз әсерлерге ұшырау ықтималдығы соғұрлым жоғары болады. Терапиялық индекс препараттың тиімділігін анықтаудағы қауіпсіздік шегінің маңыздылығын, оның тиімділігінен айырып көрсетеді.
When a drug is used therapeutically, it is important to understand the margin of safety that exists between the dose needed for the desired effect and the dose that produces unwanted and possibly dangerous side effects (measured by the TD50, the dose that produces toxicity in 50% of individuals). This relationship, termed the therapeutic index, is defined as the ratio TD50:ED50. In general, the narrower this margin, the more likely it is that the drug will produce unwanted effects. The therapeutic index emphasizes the importance of the margin of safety, as distinct from the potency, in determining the usefulness of a drug.