Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Төмендегі оттегіге жауап беретін ақуыз
Protein that responds to low oxygen
Гипоксияға әкелетін факторлар (ГИФ) – жасуша ортасындағы қол жетімді оттегінің азаюына, яғни гипоксияға жауап беретін транскрипциялық факторлар. Олар тиамин жетіспеушілігі сияқты псевдогипоксия жағдайларына да жауап береді. Гипоксия және псевдогипоксияның екеуі де митохондриядағы аденозин трифосфаты (АТФ) өндірісінің нашарлауына алып келеді.
Hypoxia inducible factors (HIFs) are transcription factors that respond to decreases in available oxygen in the cellular environment, or hypoxia. They also respond to instances of pseudohypoxia, such as thiamine deficiency. Both hypoxia and pseudohypoxia leads to impairment of adenosine triphosphate (ATP) production by the mitochondria.
Ашылу
HIF транскрипциялық кешенін 1995 жылы Грег Л. Семенза және докторантурадан кейінгі Гуан Ванг ашқан. 2016 жылы Уильям Келин кіші, Питер Дж. Ратклифф және Грег Л. Семензаға оттегіні сезінудегі HIF 1-дің рөлін және төмен оттегі жағдайында тірі қалудағы рөлін ашып көрсеткені үшін Ласкер сыйлығы табысталды. 2019 жылы осы үш ғалым Физиология немесе Медицина саласындағы Нобель сыйлығын HIF-тің оттегінің қолжетімділігіне жасушалық жауапты қалай сезініп, бейімдейтінін ашып көрсеткені үшін бірлесіп алды.
The HIF transcriptional complex was discovered in 1995 by Gregg L. Semenza and postdoctoral fellow Guang Wang. In 2016, William Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza were presented the Lasker Award for their work in elucidating the role of HIF 1 in oxygen sensing and its role in surviving low oxygen conditions. In 2019, the same three individuals were jointly awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine for their work in elucidating how HIF senses and adapts cellular response to oxygen availability.
Функция
Гемопоэтикалық дің жасушаларындағы HIF1α экспрессиясы дің жасушаларының метаболикалық белсенділігінің төмен деңгейде ұсталуымен байланысты тыныш күйін түсіндіреді, осылайша организмнің өмірлік циклы бойында дің жасушаларының потенциясын ұзақ сақтауға мүмкіндік береді. HIF сигналдық каскады гипоксияның – төмен оттегі концентрациясының – жасушаға тигізетін әсерін қамтамасыз етеді. Гипоксия көбінесе жасушалардың дифференциациялануын тежейді. Алайда, гипоксия қан тамырларының қалыптасуына көмектеседі және эмбриондар мен ісіктерде тамыр жүйесінің пайда болуы үшін маңызды. Жарадағы гипоксия кератиноциттердің қозғалуына және эпителийдің қалпына келуіне де ықпал етеді. Сондықтан, HIF 1 модуляциясы жараның жазылуындағы перспективті емдеу тәсілі ретінде танылғаны түсінікті. Жалпы алғанда, HIF-тер даму үшін маңызды. Сүтқоректілерде HIF 1 гендерінің жойылуы перинатальдық өлімге алып келеді. HIF 1 хондроциттердің тірі қалуы үшін қажет, бұл жасушаларға сүйектердің өсу аймақтарындағы төмен оттегі жағдайына бейімделуге мүмкіндік береді. HIF адам метаболизмін реттеуде орталық рөл атқарады.
HIF1α expression in haematopoietic stem cells explains the quiescence nature of stem cells for being metabolically maintaining at a low rate so as to preserve the potency of stem cells for long periods in a life cycle of an organism. The HIF signaling cascade mediates the effects of hypoxia, the state of low oxygen concentration, on the cell. Hypoxia often keeps cells from differentiating. However, hypoxia promotes the formation of blood vessels, and is important for the formation of a vascular system in embryos and tumors. The hypoxia in wounds also promotes the migration of keratinocytes and the restoration of the epithelium. It is therefore not surprising that HIF 1 modulation was identified as a promising treatment paradigm in wound healing. In general, HIFs are vital to development. In mammals, deletion of the HIF 1 genes results in perinatal death. HIF 1 has been shown to be vital to chondrocyte survival, allowing the cells to adapt to low oxygen conditions within the growth plates of bones. HIF plays a central role in the regulation of human metabolism.
Механизм
HIF-тың альфа- кішібірліктері HIF пролил гидроксилазалары арқылы консервацияланған пролин қалдықтарында гидроксилендіріледі, бұл олардың VHL E3 убиквитин лигазасымен танылуына және убиквитинине түсуіне мүмкіндік береді, соның нәтижесінде протеасомамен жылдам ыдырауға белгіленеді. Бұл жағдайлар тек нормаксия кезінде ғана орын алады. Гипоксия жағдайында HIF пролил гидроксилазасы тежеледі, себебі ол оттекті косубстрат ретінде пайдаланады. SDHB немесе SDHD гендеріндегі мутацияларға байланысты сукцинат дегидрогеназа кешенінде электрондық тасымалдаудың тежелуі HIF пролил гидроксилазасын тежейтін сукцинаттың жиналуына алып келуі мүмкін, бұл HIF 1α-ны тұрақтандырады. Бұл псевдогипоксия деп аталады. Гипоксиялық жағдайларда тұрақтанған HIF 1, төмен оттегі жағдайында тіршілік етуге көмектесетін бірнеше гендердің экспрессиясын арттырады. Оларға ATP синтезін оттегіге тәуелсіз түрде жүзеге асыратын гликолиз ферменттері және ангиогенезді ынталандыратын тамыр эндотелийлік өсу факторы (VEGF) кіреді. HIF 1, 5' RCGTG 3' тізбегін (мұнда R – пурин, A немесе G) қамтитын промоторлардағы гипоксияға жауап беретін элементтермен (HREs) байланысу арқылы әрекет етеді. Зерттеулер гипоксияның гистон метилирлеуін өзгертетінін және хроматинді қайта бағдарлайтынын көрсетті. Бұл мақала 2019 жылғы Физиология және Медицина саласындағы Нобель сыйлығының лауреаты Уильям Келин-младшийдің жұмысымен бірге жарияланды. Бұл жұмыс тәуелсіз редакциялық мақалада ерекше аталып өтті. Бұлшықет А-киназаны бекіту (mAKAP) E3 убиквитин лигазаларын ұйымдастыратыны көрсетілді, бұл HIF 1-нің тұрақтылығына және ядродағы оның әрекет ету орнындағы орналасуына әсер етеді. mAKAP-тың жоғалуы немесе оның перинуклеарлық (кардиомиоциттерде) аймаққа бағытталуының бұзылуы HIF 1-нің тұрақтылығын және гипоксиямен байланысты гендердің транскрипциялық белсенділігін өзгертеді. Осылайша, оттегіге сезімтал сигнал беру компоненттерінің "бөлінуі" гипоксиялық жауапқа әсер етуі мүмкін. Гипоксиялық жағдайларда HIF1 белсенділігінің молекулалық реттелу механизмдері туралы кеңінен белгілі болса, нормаксия жағдайында NF κB арқылы HIF1 реттелуін қамтамасыз ететін механизмдер мен функционалдық аспектілер туралы мәліметтер жеткіліксіз. Дегенмен, HIF 1α тұрақтандыруы белгісіз механизм арқылы гипоксиялық емес жағдайларда да байқалады. NF κB (ядролық фактор κB) қалыпты оттегі қысымында HIF 1α экспрессиясын тікелей реттейтіні көрсетілді. Жеке NF κB мүшелері үшін жүргізілген siRNA (кішкентай интерференциялық РНК) зерттеулері HIF 1α mRNA деңгейлеріне әртүрлі әсер ететінін көрсетті, бұл NF κB базалық HIF 1α экспрессиясын реттей алатынын көрсетеді. Соңында, эндогенді NF κB TNFα (ісік некрозы факторы α) арқылы индукцияланған кезде, HIF 1α деңгейі де NF κB-ға тәуелді түрде өзгеретіні көрсетілді. HIF 1 және HIF 2 әртүрлі физиологиялық рөлдер атқарады. HIF 2 ересек жаста эритропоэтин өндірісін реттейді.
The alpha subunits of HIF are hydroxylated at conserved proline residues by HIF prolyl hydroxylases, allowing their recognition and ubiquitination by the VHL E3 ubiquitin ligase, which labels them for rapid degradation by the proteasome. This occurs only in normoxic conditions. In hypoxic conditions, HIF prolyl hydroxylase is inhibited, since it utilizes oxygen as a cosubstrate. Inhibition of electron transfer in the succinate dehydrogenase complex due to mutations in the SDHB or SDHD genes can cause a build up of succinate that inhibits HIF prolyl hydroxylase, stabilizing HIF 1α. This is termed pseudohypoxia. HIF 1, when stabilized by hypoxic conditions, upregulates several genes to promote survival in low oxygen conditions. These include glycolysis enzymes, which allow ATP synthesis in an oxygen independent manner, and vascular endothelial growth factor (VEGF), which promotes angiogenesis. HIF 1 acts by binding to hypoxia responsive elements (HREs) in promoters that contain the sequence 5' RCGTG 3' (where R is a purine, either A or G). Studies demonstrate that hypoxia modulates histone methylation and reprograms chromatin. This paper was published back to back with that of 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine winner for Medicine William Kaelin Jr. This work was highlighted in an independent editorial. It has been shown that muscle A kinase–anchoring protein (mAKAP) organized E3 ubiquitin ligases, affecting stability and positioning of HIF 1 inside its action site in the nucleus. Depletion of mAKAP or disruption of its targeting to the perinuclear (in cardiomyocytes) region altered the stability of HIF 1 and transcriptional activation of genes associated with hypoxia. Thus, "compartmentalization" of oxygen sensitive signaling components may influence the hypoxic response. The advanced knowledge of the molecular regulatory mechanisms of HIF1 activity under hypoxic conditions contrast sharply with the paucity of information on the mechanistic and functional aspects governing NF κB mediated HIF1 regulation under normoxic conditions. However, HIF 1α stabilization is also found in non hypoxic conditions through an unknown mechanism. It was shown that NF κB (nuclear factor κB) is a direct modulator of HIF 1α expression in the presence of normal oxygen pressure. siRNA (small interfering RNA) studies for individual NF κB members revealed differential effects on HIF 1α mRNA levels, indicating that NF κB can regulate basal HIF 1α expression. Finally, it was shown that, when endogenous NF κB is induced by TNFα (tumour necrosis factor α) treatment, HIF 1α levels also change in an NF κB dependent manner. HIF 1 and HIF 2 have different physiological roles. HIF 2 regulates erythropoietin production in adult life.
Жөндеу, қалпына келтіру және жасу
Қалыпты жағдайда жарақаттан кейін HIF 1a пролил гидроксилазалар (PHD) арқылы ыдырайды. 2015 жылдың маусым айында ғалымдар PHD ингибиторлары арқылы HIF 1a-ның белсенділігін ұзарту жөндеу реакциясы бар сүтқоректілерде жоғалған немесе зақымдалған тіндерді жаңартатынын анықтады; ал HIF 1a-ның белсенділігін төмендету бұрынғыда тіндердің жоғалуына регенерациялық жауап берген сүтқоректілерде жара із қалдыру арқылы сауығуға әкеледі. HIF 1a-ны реттеу сүтқоректілердің регенерация процесін іске қосуға немесе тоқтатуға мүмкіндік береді. HIF1A қатысатын регенерация процестерінің бірі – терінің жазылуы. Стенфорд университетінің медицина мектебінің зерттеушілері HIF1A белсенділігі диабетпен және қартайған тышқандардағы созылмалы жараларды емдеуге және алдын алуға қабілетті екенін көрсетті. Тышқандардағы жаралар тезірек жазылып қана қоймай, жаңа терінің сапасы бұрынғыдан да жақсы болды. Сонымен қатар, HIF 1A модуляциясының қартайған тері жасушаларына жаңарту әсері сипатталды және пациенттерде қартайған бет терісіне жасартатын әсері байқалды. HIF модуляциясы шаш түсіруге де оң әсер етеді. 2016 жылы Венада дәрігер Доминик Душер және фармаколог Доминик Тор құрған Tomorrowlabs GmbH биотехнологиялық компаниясы осы механизмді пайдаланады. Патентта тіркелген HSF ("HIF күшейту факторы") белсенді компонентіне негізделген, тері мен шашты жаңартуға көмектесетін өнімдер әзірленді.
In normal circumstances after injury HIF 1a is degraded by prolyl hydroxylases (PHDs). In June 2015, scientists found that the continued up regulation of HIF 1a via PHD inhibitors regenerates lost or damaged tissue in mammals that have a repair response; and the continued down regulation of Hif 1a results in healing with a scarring response in mammals with a previous regenerative response to the loss of tissue. The act of regulating HIF 1a can either turn off, or turn on the key process of mammalian regeneration. One such regenerative process in which HIF1A is involved is skin healing. Researchers at the Stanford University School of Medicine demonstrated that HIF1A activation was able to prevent and treat chronic wounds in diabetic and aged mice. Not only did the wounds in the mice heal more quickly, but the quality of the new skin was even better than the original. Additionally the regenerative effect of HIF 1A modulation on aged skin cells was described and a rejuvenating effect on aged facial skin was demonstrated in patients. HIF modulation has also been linked to a beneficial effect on hair loss. The biotech company Tomorrowlabs GmbH, founded in Vienna in 2016 by the physician Dominik Duscher and pharmacologist Dominik Thor, makes use of this mechanism. Based on the patent pending HSF ("HIF strengthening factor") active ingredient, products have been developed that are supposed to promote skin and hair regeneration.
Анемия
HIF-тің селективті пролил гидроксилаза ингибиторлары ретінде әрекет ететін бірнеше дәрі-дәрмектер әзірленді. Ең танымал қосылыстар: Роксадустат (FG 4592); Вададустат (AKB 6548), Дапродустат (GSK1278863), Дезидустат (ZYAN 1) және Молидустат (Bay 85 3934) – олардың барлығы анемияны емдеуге арналған ауызға қабылданатын дәрілер ретінде жасалған. Осы топқа жататын және зерттеулерде қолданылатын, бірақ адамдарда медициналық қолданысқа енбеген басқа маңызды қосылыстар: MK 8617, YC 1, IOX 2, 2 метоксиэстрадиол, GN 44028, AKB 4924, Bay 87 2243, FG 2216 және FG 4497. Пролил гидроксилаза ферментін тежеу арқылы бүйректегі HIF 2α-ның тұрақтылығы артады, нәтижесінде эритропоэтиннің ішкі өндірісі көбейеді. FibroGen компаниясының екі қосылысы да II фазалық клиникалық сынақтардан өтті, бірақ 2007 жылдың мамыр айында FG 2216 қабылдаған сынаққа қатысушының жедел гепатитінен (бауыр жеткіліксіздігінен) қайтыс болуына байланысты уақытша тоқтатылды. Бірақ бұл өлімге FG 2216 себеп болды ма, жоқ па, әлі белгісіз. FG 4592-ні қосымша сынауға қатысты шектеу 2008 жылдың басында FDA FibroGen ұсынған толық жауапты қарап, мақұлдағаннан кейін алынды. Роксадустат, вададустат, дапродустат және молидустат қазір бүйрек анемиясын емдеу үшін III фазалық клиникалық сынақтардан өтуде. Сонымен қатар, созылмалы қабынудың өзін-өзі күшейтетіні және бұрмаланған транскрипция факторларының әсерінен микроортаны өзгертетіні көрсетілді. Соның салдарынан, жасуша ортасында өсу факторларының, хемокиннің, цитокиннің және ROS тепе-теңдігіне өзгерістер еніп, бұл өз кезегінде рак пен метастаздардың де novo дамуы үшін қажетті өсу және тіршілік әлеуетін қамтамасыз етеді. Бұл нәтижелер NF κB және HIF 1 бұрмаланған ревматоидты артрит және қатерлі ісік сияқты көптеген патологиялар үшін маңызды салдарларға ие. Сондықтан, осы екі маңызды транскрипция факторлары – NF κB және HIF арасындағы өзара әрекеттесуді түсіну дәрі-дәрмектерді әзірлеу процесін едәуір жақсартады деп есептеледі. HIF белсенділігі қатерлі ісіктің өсуіне қажетті ангиогенез процесіне қатысады, сондықтан HIF ингибиторлары, мысалы, фенетил изотиоцианаты және Акрифлавин (2006 жылдан бері) қатерлі ісікке қарсы әсерлері зерттелуде.
Several drugs that act as selective HIF prolyl hydroxylase inhibitors have been developed. The most notable compounds are: Roxadustat (FG 4592); Vadadustat (AKB 6548), Daprodustat (GSK1278863), Desidustat (ZYAN 1), and Molidustat (Bay 85 3934), all of which are intended as orally acting drugs for the treatment of anemia. Other significant compounds from this family, which are used in research but have not been developed for medical use in humans, include MK 8617, YC 1, IOX 2, 2 methoxyestradiol, GN 44028, AKB 4924, Bay 87 2243, FG 2216 and FG 4497. By inhibiting prolyl hydroxylase enzyme, the stability of HIF 2α in the kidney is increased, which results in an increase in endogenous production of erythropoietin. Both FibroGen compounds made it through to Phase II clinical trials, but these were suspended temporarily in May 2007 following the death of a trial participant taking FG 2216 from fulminant hepatitis (liver failure), however it is unclear whether this death was actually caused by FG 2216. The hold on further testing of FG 4592 was lifted in early 2008, after the FDA reviewed and approved a thorough response from FibroGen. Roxadustat, vadadustat, daprodustat and molidustat have now all progressed through to Phase III clinical trials for treatment of renal anemia. It has also been shown that chronic inflammation is self perpetuating and that it distorts the microenvironment as a result of aberrantly active transcription factors. As a consequence, alterations in growth factor, chemokine, cytokine, and ROS balance occur within the cellular milieu that in turn provide the axis of growth and survival needed for de novo development of cancer and metastasis. These results have numerous implications for a number of pathologies where NF κB and HIF 1 are deregulated, including rheumatoid arthritis and cancer. Therefore, it is thought that understanding the cross talk between these two key transcription factors, NF κB and HIF, will greatly enhance the process of drug development. HIF activity is involved in angiogenesis required for cancer tumor growth, so HIF inhibitors such as phenethyl isothiocyanate and Acriflavine are (since 2006) under investigation for anti cancer effects.
Неврология
Тышқандарда жүргізілген зерттеулер HIF-ті HIF prolyl hydroxylase ингибиторымен тұрақтандыру гиппокамп жадысын жақсартады, бұл эритропоэтиннің экспрессиясын арттырудың нәтижесі болуы мүмкін. ML 228 сияқты HIF жолын белсендіретін заттар нейроқорғау әсеріне ие болуы мүмкін және инсульт және жұлын зақымдануын емдеу үшін перспективті құралдар ретінде қарастырылуда.
Research conducted on mice suggests that stabilizing HIF using an HIF prolyl hydroxylase inhibitor enhances hippocampal memory, likely by increasing erythropoietin expression. HIF pathway activators such as ML 228 may have neuroprotective effects and are of interest as potential treatments for stroke and spinal cord injury.
фон Гиппель Линдау ауруына байланысты бүйрек клеткалық карциномы
Белзутифан – гипоксиялық фактор 2α тежегіші, фон Гиппель-Линдау ауруымен байланысты бүйрек клеткалық карциномының емделуі зерттелуде.
Belzutifan is an hypoxia inducible factor 2α inhibitor under investigation for the treatment of von Hippel–Lindau disease associated renal cell carcinoma.