Жануарлардағы сигнал молекуласы: Sonic hedgehog және даму процестеріндегі ролі
Sonic hedgehog protein
Соник егежгі (SHH) – жануарлардың эмбриондық дамуында маңызды рол атқаратын сигнал молекуласы. Ағза құрылымын қалыптастыру, жүйке жүйесін дамытуға көмектеседі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Жануарларда сигнал беретін молекула
Signaling molecule in animals
Соник едік ақуызы (SHH) SHH генімен кодталған. Бұл ақуыз видео ойынының Соник едік кейіпкерінің атымен аталған. Бұл сигнал беретін молекула барлық жануарлардағы эмбриондық морфогенезді реттеуде маңызды рөл атқарады. SHH органогенезді және орталық нерв жүйесінің, аяқ-қолдардың, саусақтардың және дененің көптеген басқа да бөліктерінің қалыптасуын бақылайды. Соник едік – француздық тудың моделімен сипатталатын концентрация градиенті арқылы дамитын эмбрионды қалыптастыратын морфоген. Бұл модельде SHH молекулаларының біркелкі емес таралуы бар, ол концентрацияға қарай әртүрлі жасуша тағдырларын анықтайды. Бұл гендегі мутациялар голопрозенцефалияға, яғни ми шарының бөлінуінің жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін. Бұл SHH нокаут егештері қолданылған экспериментте көрсетілді, онда мидың алдыңғы орталық сызығы дамымады және оның орнына бір біріккен телеэнцефальдық қуыс пайда болды. Соник едік ересек тіндердің дифференциациялануында, көбеюінде және күтілуінде де маңызды рөл атқарады. Ересек тіндерінде SHH сигналдауының бұзылуы әртүрлі қатерлі ісіктерге, соның ішінде емшек, тері, ми, бауыр, өт қабы және тағы да басқаларға байланысты.
Sonic hedgehog protein (SHH) is encoded for by the SHH gene. The protein is named after the video game character Sonic the Hedgehog. This signaling molecule is key in regulating embryonic morphogenesis in all animals. SHH controls organogenesis and the organization of the central nervous system, limbs, digits and many other parts of the body. Sonic hedgehog is a morphogen that patterns the developing embryo using a concentration gradient characterized by the French flag model. This model has a non uniform distribution of SHH molecules which governs different cell fates according to concentration. Mutations in this gene can cause holoprosencephaly, a failure of splitting in the cerebral hemispheres, as demonstrated in an experiment using SHH knock out mice in which the forebrain midline failed to develop and instead only a single fused telencephalic vesicle resulted. Sonic hedgehog still plays a role in differentiation, proliferation, and maintenance of adult tissues. Abnormal activation of SHH signaling in adult tissues has been implicated in various types of cancers including breast, skin, brain, liver, gallbladder and many more.
Ашылуы және атауы
Ежелгі ген (hh) тұңғыш рет 1980 жылы Кристиан Нүсслейн-Вольхард пен Эрик Вишаустың классикалық Хайдельберг скринингтерінде жеміс шыбыны (Drosophila melanogaster) ішінде анықталды. Бұл скринингтер, зерттеушілерге 1995 жылы даму генетигі Эдвард Б. Льюиспен бірге Нобель сыйлығын жеңіп беруге әкелді. Олар Drosophila эмбриондарының сегментация үлгісін бақылайтын гендерді анықтады. hh функциясын жоғалтушы мутант фенотипі эмбриондардың дентикулалармен, яғни кішкентай, үшкір өскіндермен, егізкірге ұқсас тікендермен жабылуына себеп болады. Филип Ингам, Эндрю П. МакМахон және Клиффорд Тэбиннің омыртқалы жануарлардағы егізкірге баламасын табуға бағытталған зерттеулері үш гомологты генді анықтады. Осы гендердің екеуі – шөл егізкірі және үнді егізкірі – егізкір түрлерінің аттарымен аталды, ал соник егізкірі – Sonic the Hedgehog видео ойынының кейіпкерінің құрметіне аталды. Генге Тэбин зертханасының постдокторанты Роберт Риддл есім берді, себебі оның әйелі Бетси Уайлдер үйге Sonic the Hedgehog ойынының жарнамасы бар журналмен келді. Зебра балықтарында үш омыртқалы hh генінің екеуі дубликатталған: SHH a және SHH b (бұрын Beatrix Potter-дің балалар кітаптарының кейіпкері, миссис Тигги Винклдің құрметіне аталған) және ihha және ihhb (бұрын ехидна егізкірі деп аталған, Sonic франшизасындағы Knuckles the Echidna кейіпкерінің емес, тікенді құмырсқаның құрметіне аталған).
The hedgehog gene (hh) was first identified in the fruit fly Drosophila melanogaster in the classic Heidelberg screens of Christiane Nüsslein Volhard and Eric Wieschaus, as published in 1980. These screens, which led to the researchers winning a Nobel Prize in 1995 along with developmental geneticist Edward B. Lewis, identified genes that control the segmentation pattern of the Drosophila embryos. The hh loss of function mutant phenotype causes the embryos to be covered with denticles, i. e. small pointy projections resembling the spikes of a hedgehog. Investigations aimed at finding a hedgehog equivalent in vertebrates by Philip Ingham, Andrew P. McMahon and Clifford Tabin revealed three homologous genes. Two of these genes, desert hedgehog and Indian hedgehog, were named for species of hedgehogs, while sonic hedgehog was named after the video game character Sonic the Hedgehog. The gene was named by Robert Riddle, a postdoctoral fellow at the Tabin Lab, after his wife Betsy Wilder came home with a magazine containing an advert for the game Sonic the Hedgehog. In the zebrafish, two of the three vertebrate hh genes are duplicated: SHH a and SHH b (formerly described as tiggywinkle hedgehog, named for Mrs. Tiggy Winkle, a character from Beatrix Potter's books for children) and ihha and ihhb (formerly described as echidna hedgehog, named for the spiny anteater and not for the character Knuckles the Echidna in the Sonic franchise).
Функция
SHH гомологтарының ішінде SHH дамуда ең маңызды рөл атқарады, көптеген жүйелерді – соның ішінде алдыңғы гипофиз, мидың паллийі, омыртқа миы, өкпелер, тістер және таламусты зоналық лимитанс арқылы қалыптастыруға қатысатын морфоген ретінде әрекет етеді. Омыртқалы жануарларда аяқ-қол мен саусақтың дамуы ұрықтық аяқ-қолдың түйіршігінің артқы жағында орналасқан поляризациялық белсенділік аймағы арқылы соник-ежиктің секрециясына байланысты. Сондай-ақ, медуллобластома және простата қатерлі ісігінің прогрессиясына да қатысады. Дамитын эмбрион мүшелерінде SHH экспрессиясы үшін фибробласт өсу факторлары деп аталатын морфогеннің апопикальді эктодермалық жиектен секрециялануы қажет. Соник-ежиктің аксоналдық бағыт-бағдар ретінде әрекет ететіні де көрсетілген. SHH дамитын омыртқа миының вентральді орта сызығындағы комиссуральды аксондарды тартады. Атап айтқанда, SHH төмен концентрацияда ретиналық ганглиялық жасушалардың (RGC) аксондарын тартады, ал жоғары концентрацияда кері қайтарады. SHH-ның болмауы (экспрессиясы жоқ) киттер мен дельфиндердің артқы аяқтарының өсуін бақылайды. SHH гені – бес түрдегі ДНК тізбегінің өзгерулері немесе сплайс варианттары бар есек гендер отбасының мүшесі. SHH жетінші хромосомада орналасқан және Sonic Hedgehog белгісіз ақуызының өндірісін бастайды. Егер SHH гені мутацияланған немесе болмаса, Sonic Hedgehog белок өз жұмысын дұрыс атқара алмайды. Соник-ежик жасушалардың өсуіне, жасушалардың ерекшеленуіне және түзілуіне, дене жоспарының құрылымы мен ұйымдастырылуына үлес қосады. Бұл белок өмірлік маңызы бар морфогендік сигналдық молекула ретінде қызмет етеді және эмбриондардың дамуындағы көптеген құрылымдардың қалыптасуында маңызды рөл атқарады, сондай-ақ бет пішінінің бұзылыстарына да себеп болады. Аксиальді мезодермадан туындаған нотохорда SHH-ды өндіреді, ол нейро түтігінің вентральді аймағына клеткадан тыс жолмен өтеді және осы жасушаларға еден пластинасын қалыптастыруға нұсқау береді. Еден пластинасының индукциясына қатысты тағы бір көзқарас, нотохорда орналасқан кейбір прекурсорлық жасушалар оның қалыптасуына дейін нейрондық пластинаға енгізіліп, кейіннен еден пластинасын пайда етеді деп болжайды. Нейро түтігінің өзі омыртқалы жануарлардың орталық жүйке жүйесінің бастапқы негізі болып табылады, ал еден пластинасы – нейро түтігінің вентральді ортасында орналасқан арнайы құрылым. Нотохорданды сигнал беру орталығы ретінде растайтын дәлелдер екінші нотохорды жүйке түтігінің жанына ин виво имплантациялаған зерттеулерден алынған, бұл жүйке түтігінің ішінде эктопиялық еден пластинасының пайда болуына әкеледі. Соник-ежик – нотохорда мен еден пластинасының сигналдық қызметін реттейтін секрецияланған белок. SHH-тың in vitro және in vivo эктопиялық экспрессиясын зерттеу моторлық нейрон мен вентральді интернейронның қабатындағы пластинаның индукциясын және дифференциациясын қамтамасыз етеді. Керісінше, SHH үшін мутантты тышқандарда жамбас омыртқалық сипаттамалар жоқ. SHH сигнализациясын in vitro антиденелерді қолдану арқылы блоктау ұқсас фенотиптерді көрсетеді, сондықтан SHH-тың жоғары концентрациясы жасушалардың көбеюін жергілікті түрде тежейді. Бұл тежеудің салдарынан еден пластинасы жүйке түтігінің бүйірлік аймақтарына қарағанда жұқа болады. SHH-тың төмен концентрациясы жасушалардың көбеюіне және әртүрлі вентральді нейроциттер түрлерінің индукциясына әкеледі, бұл жүйке түтігінің бойымен жүреді. In vitro зерттеулер SHH концентрациясының екі және үш есеге өсуі моторлық нейронның және вентральді омыртқа миында кездесетін интернейрондық субтиптердің пайда болуына әкеледі. Бұл инкрементті өзгерістер in vitro сигнал беретін тіндерден (нотохорда мен еден пластинасы) домендердің қашықтығына сәйкес келеді, олар кейіннен in vitro пайда болған кезде әртүрлі нейрондық субтиптерге дифференциалданады. Градиентті SHH сигнализациясы Gli ақуыздар отбасы арқылы жүзеге асады деп ұсынылады, олар – Drosophila цинк саусағының омыртқалылардағы гомологтары, олар транскрипция факторы Cubitus interruptus (Ci) құрамында болады. Ci – Drosophila-да есек (Hh) сигнализациясының маңызды медиаторы. Омыртқалыларда үш түрлі Gli ақуызы бар, атап айтқанда: Gli1, Gli2 және Gli3, олар нейро түтігінде экспрессияланады. Gli1 үшін мутантты тышқандар омыртқа миының қалыпты дамуын көрсетеді, бұл оның SHH белсенділігін медиациялау үшін қажет емес екенін көрсетеді. Алайда, Gli2 мутантты тышқандарында ішкі омыртқа миында ауыр ақаулар, еден пластинасында және ең вентральді интернейрондарда (V3) ауыр ақаулар байқалады. Gli3 SHH функциясын дозаға тәуелді түрде тежейді, дорсальді нейрондық субтиптерді ынталандырады. SHH мутантты фенотиптер SHH/Gli3 қос мутантта құтқарылуы мүмкін. Gli ақуыздарында C терминалдық белсендіру домені және N терминалдық репрессивті домені бар. SHH Gli2-нің белсендіру функциясын ынталандырады және Gli3-тің репрессивті белсенділігін тежейді деп ұсынылады. SHH Gli3-тің белсендіру функциясын да ынталандырады, бірақ бұл белсенділік жеткіліксіз. SHH басқа да оныңмен өзара әрекеттесетін белоктарды да индукциялайды, және бұл өзара әрекеттесулер жасушаның SHH-қа сезімталдығына әсер етуі мүмкін. Hedgehog өзара әрекеттесетін белок (HHIP) SHH арқылы индукцияланады, ол өз кезегінде оның сигнализациялық белсенділігін әлсіретеді. Витронектин – SHH арқылы индукцияланатын тағы бір белок, ол нейро түтігінде SHH сигнализациясы үшін міндетті кофактор ретінде әрекет етеді. Вентральді нейро түтігінде бес ерекше прогениторлық домен бар: V3 интернейрондары, моторлық нейрондар (MN), V2, V1 және V0 интернейрондары (вентральдіден дорсальдіге қарай). SHH ғана дамитын нейро түтігіне әсер ететін сигналдық молекула емес екенін атап өту маңызды. Көптеген басқа молекулалар, жолдар және механизмдер де белсенді (мысалы, RA, FGF, BMP), және SHH пен басқа молекулалар арасындағы күрделі өзара әрекеттесулер мүмкін. BMP-лер нейрондық жасушаның SHH сигнализациясына сезімталдығын анықтауда маңызды рөл атқарады деп ұсынылады. Бұл туралы дәлелдер BMP тежегіштерін қолданатын зерттеулерден алынған, олар берілген SHH концентрациясы үшін нейрондық пластина жасушасының тағдырын вентрализуейді. Керісінше, BMP қарсыластарындағы мутациялар (мысалы, noggin) омыртқа миының ең вентральді сипаттамаларында ауыр ақауларға әкеледі, содан кейін вентральді нейро түтігінде BMP-нің эктопиялық экспрессиясы байқалады. SHH-тың Fgf және RA-мен өзара әрекеттесуі әлі молекулалық деңгейде зерттелмеген.
Of the hh homologues, SHH has been found to have the most critical roles in development, acting as a morphogen involved in patterning many systems—including the anterior pituitary, pallium of the brain, spinal cord, lungs, teeth and the thalamus by the zona limitans intrathalamica. In vertebrates, the development of limbs and digits depends on the secretion of sonic hedgehog by the zone of polarizing activity, located on the posterior side of the embryonic limb bud. and medulloblastoma, as well as the progression of prostate cancer tumours. For SHH to be expressed in the developing embryo limbs, a morphogen called fibroblast growth factors must be secreted from the apical ectodermal ridge. Sonic hedgehog has also been shown to act as an axonal guidance cue. It has been demonstrated that SHH attracts commissural axons at the ventral midline of the developing spinal cord. Specifically, SHH attracts retinal ganglion cell (RGC) axons at low concentrations and repels them at higher concentrations. The absence (non expression) of SHH has been shown to control the growth of nascent hind limbs in cetaceans (whales and dolphins). The SHH gene is a member of the hedgehog gene family with five variations of DNA sequence alterations or splice variants. SHH is located on chromosome seven and initiates the production of Sonic Hedgehog protein. If the SHH gene is mutated or absent, the protein Sonic Hedgehog cannot do its job properly. Sonic hedgehog contributes to cell growth, cell specification and formation, structuring and organization of the body plan. This protein functions as a vital morphogenic signaling molecule and plays an important role in the formation of many different structures in developing embryos. and facial dysmorphia. The notochord—a structure derived from the axial mesoderm—produces SHH, which travels extracellularly to the ventral region of the neural tube and instructs those cells to form the floor plate. Another view of floor plate induction hypothesizes that some precursor cells located in the notochord are inserted into the neural plate before its formation, later giving rise to the floor plate. The neural tube itself is the initial groundwork of the vertebrate CNS, and the floor plate is a specialized structure, located at the ventral midpoint of the neural tube. Evidence supporting the notochord as the signaling center comes from studies in which a second notochord is implanted near a neural tube in vivo, leading to the formation of an ectopic floor plate within the neural tube. Sonic hedgehog is the secreted protein that mediates signaling activities of the notochord and floor plate. Studies involving ectopic expression of SHH in vitro and in vivo result in floor plate induction and differentiation of motor neuron and ventral interneurons. On the other hand, mice mutants for SHH lack ventral spinal cord characteristics. In vitro blocking of SHH signaling using antibodies against it shows similar phenotypes. so that a high concentration of SHH results in a local inhibition of cellular proliferation. This inhibition causes the floor plate to become thin compared to the lateral regions of the neural tube. Lower concentration of SHH results in cellular proliferation and induction of various ventral neural cell types. throughout the ventral neural tube. In vitro studies show that incremental two and threefold changes in SHH concentration give rise to motor neuron and different interneuronal subtypes as found in the ventral spinal cord. These incremental changes in vitro correspond to the distance of domains from the signaling tissue (notochord and floor plate) which subsequently differentiates into different neuronal subtypes as it occurs in vitro. Graded SHH signaling is suggested to be mediated through the Gli family of proteins, which are vertebrate homologues of the Drosophila zinc finger containing transcription factor Cubitus interruptus (Ci). Ci is a crucial mediator of hedgehog (Hh) signaling in Drosophila. In vertebrates, three different Gli proteins are present, viz. Gli1, Gli2 and Gli3, which are expressed in the neural tube. Mice mutants for Gli1 show normal spinal cord development, suggesting that it is dispensable for mediating SHH activity. However, Gli2 mutant mice show abnormalities in the ventral spinal cord, with severe defects in the floor plate and ventral most interneurons (V3). Gli3 antagonizes SHH function in a dose dependent manner, promoting dorsal neuronal subtypes. SHH mutant phenotypes can be rescued in a SHH/Gli3 double mutant. Gli proteins have a C terminal activation domain and an N terminal repressive domain. SHH is suggested to promote the activation function of Gli2 and inhibit repressive activity of Gli3. SHH also seems to promote the activation function of Gli3, but this activity is not strong enough. SHH also induces other proteins with which it interacts, and these interactions can influence the sensitivity of a cell towards SHH. Hedgehog interacting protein (HHIP) is induced by SHH, which in turn attenuates its signaling activity. Vitronectin is another protein that is induced by SHH; it acts as an obligate co factor for SHH signaling in the neural tube. There are five distinct progenitor domains in the ventral neural tube: V3 interneurons, motor neurons (MN), V2, V1, and V0 interneurons (in ventral to dorsal order). It is important to note that SHH is not the only signaling molecule exerting an effect on the developing neural tube. Many other molecules, pathways and mechanisms are active (e. g., RA, FGF, BMP), and complex interactions between SHH and other molecules are possible. BMPs are suggested to play a critical role in determining the sensitivity of neural cell to SHH signaling. Evidence supporting this comes from studies using BMP inhibitors that ventralize the fate of the neural plate cell for a given SHH concentration. On the other hand, mutation in BMP antagonists (e. g., noggin) produces severe defects in the ventral most characteristics of the spinal cord, followed by ectopic expression of BMP in the ventral neural tube. Interactions of SHH with Fgf and RA have not yet been studied in molecular detail.
Морфогендік белсенділік
Вентральды жүйке түтігіндегі SHH-ның концентрациясына және уақытына байланысты, жасуша тағдырын анықтайтын әрекеті оны морфогеннің көрнекті мысалы етеді. Омыртқалы жануарларда, нейрон түтігінің вентральді бөлігіндегі SHH сигналдануы ең бастысы еден пластинасы жасушалары мен моторлық нейрондардың индукциясына жауапты. SHH дамушы жүйке түтігінің нотокордысы мен вентральді еден тақтасынан шығып, дорсо-вентральді осьті қамтитын концентрация градиентін құрайды және арқалық омыртқа миын анықтайтын кері Wnt градиентімен тежеледі. SHH лигандының жоғары концентрациясы нейрон түтігі мен нотокордының ең вентральді бөліктерінде, ал төмен концентрациясы нейрон түтігінің арқалық аймақтарында кездеседі. SHH градиенті концентрация мен уақытқа тәуелді механизм арқылы әртүрлі жасуша тағдырларын тудырады деп саналады, бұл вентральді прогенторлық жасушаларда әртүрлі транскрипция факторларын тудырады. Жоғарғы жақ сүйегінің үлгілі дамуына жауапты сигнал беру орталығы болып табылатын фронтоназалді эктодермалық аймақтағы (ФЭЗ) SHH экспрессиясы, miR 199 отбасы арқылы краниофациалды дамуды реттейді. Атап айтқанда, мидан SHH-қа тәуелді сигналдар miR 199 отбасы гендерін реттейді, miR 199 гендерінің төмендеуі SHH экспрессиясын арттырып, нәтижесінде кең беттер пайда болады, ал miR 199 гендерінің жоғарылауы SHH экспрессиясын азайтып, тар беттерге әкеледі.
The concentration and time dependent, cell fate determining activity of SHH in the ventral neural tube makes it a prime example of a morphogen. In vertebrates, SHH signaling in the ventral portion of the neural tube is most notably responsible for the induction of floor plate cells and motor neurons. SHH emanates from the notochord and ventral floor plate of the developing neural tube to create a concentration gradient that spans the dorso ventral axis and is antagonized by an inverse Wnt gradient, which specifies the dorsal spinal cord. Higher concentrations of the SHH ligand are found in the most ventral aspects of the neural tube and notochord, while lower concentrations are found in the more dorsal regions of the neural tube. It is thought that the SHH gradient works to elicit multiple different cell fates by a concentration and time dependent mechanism that induces a variety of transcription factors in the ventral progenitor cells. SHH expression in the frontonasal ectodermal zone (FEZ), which is a signaling center that is responsible for the patterned development of the upper jaw, regulates craniofacial development mediating through the miR 199 family in the FEZ. Specifically, SHH dependent signals from the brain regulate genes of the miR 199 family with downregulations of the miR 199 genes increasing SHH expression and resulting in wider faces, while upregulations of the miR 199 genes decrease SHH expression resulting in narrow faces.
Тіс дамуы
SHH органогенезде және ең бастысы, бас-бет аймағының дамуында маңызды рөл атқарады. SHH сигналдық молекула болғандықтан, ол негізінен концентрация градиенті бойынша диффузия арқылы әрекет етеді, жасушаларға әртүрлі әсер етеді. Тіс дамуының ерте кезеңінде SHH бастапқы эмаль түйінінен – сигналдық орталықтан – босатылады, бұл тіс дамуы мен тіс қырларының өсуін реттеуде жанындағы және жазықтық сигналдық үлгіде орналасу ақпаратын қамтамасыз етеді. Атап айтқанда, SHH сыртқы және ішкі эпителийлер қосылып, тіс сақтаушы жасушалары үшін резервуар құрайтын тіс мойны эпителийлік циклдерінің өсуі үшін қажет. Біріншілік эмаль түйіндері апоптозға ұшырағаннан кейін екіншілік эмаль түйіндері пайда болады. Екіншілік эмаль түйіндері SHH-ді басқа сигналдық молекулалармен бірге бөліп шығарып, ауыз эктодермасын қалыңдатады және дифференциация мен минералдану кезінде тіс тәжінің күрделі пішіндерін қалыптастыруға бастайды. Нокаут гендер моделінде SHH-дің жоқтығы голопрозенцефалияны көрсетеді. Дегенмен, SHH Gli2 және Gli3 молекулаларын белсендіреді. Мутантты Gli2 және Gli3 эмбриондарында кесу тістерінің дамуы ерте кезеңде тоқталып, кішкентай молярлардың қалыпты емес дамуы байқалады.
SHH plays an important role in organogenesis and, most importantly, craniofacial development. Being that SHH is a signaling molecule, it primarily works by diffusion along a concentration gradient, affecting cells in different manners. In early tooth development, SHH is released from the primary enamel knot—a signaling center—to provide positional information in both a lateral and planar signaling pattern in tooth development and regulation of tooth cusp growth. SHH in particular is needed for growth of epithelial cervical loops, where the outer and inner epitheliums join and form a reservoir for dental stem cells. After the primary enamel knots are apoptosed, the secondary enamel knots are formed. The secondary enamel knots secrete SHH in combination with other signaling molecules to thicken the oral ectoderm and begin patterning the complex shapes of the crown of a tooth during differentiation and mineralization. In a knockout gene model, absence of SHH is indicative of holoprosencephaly. However, SHH activates downstream molecules of Gli2 and Gli3. Mutant Gli2 and Gli3 embryos have abnormal development of incisors that are arrested in early tooth development as well as small molars.
Өкпе дамуы
SHH көбінесе ми мен аяқ-қолдардың дамуымен байланысты болғанымен, өкпе дамуында да маңызды рөл атқарады. qPCR және нокаут зерттеулері SHH ұрықтық өкпе дамуына үлес қосатынын көрсетті. Сүтқоректілердің өкпе тармақтануы дамитын бронхтар мен өкпелердің эпителийінде жүзеге асады. SHH алғы ішек эндодермасының (үш жапырақ қабатының ең ішкісі) бойында, эмбрионалды өкпелер дамитын дистальді эпителийде экспрессияланады. SHH шаш түбіршіктерінің транзит күшейткіш жасушалары (HF TAC) арқылы дермалық май тінінің қалыптасуын реттеуде маңызды. Атап айтқанда, SHH май жасушаларының алдындағы жасушаларына тікелей әсер ете отырып, дермалық тамыр түзілуін (ангиогенезді) тудырады және пероксисома пролифераторын белсендіретін γ (Pparg) рецепторы генінің экспрессиясы арқылы олардың көбеюін күшейтеді.
Although SHH is most commonly associated with brain and limb digit development, it is also important in lung development. Studies using qPCR and knockouts have demonstrated that SHH contributes to embryonic lung development. The mammalian lung branching occurs in the epithelium of the developing bronchi and lungs. SHH expressed throughout the foregut endoderm (innermost of three germ layers) in the distal epithelium, where the embryonic lungs are developing. SHH is important for regulating dermal adipogenesis by hair follicle transit amplifying cells (HF TACs). Specifically, SHH induces dermal angiogenesis by acting directly on adipocyte precursors and promoting their proliferation through their expression of the peroxisome proliferator activated receptor γ (Pparg) gene.
Өңдеу
Клеткадан шығарылғанға дейін СГТ бірнеше өңдеу кезеңінен өтеді. Жаңа синтезделген SHH салмағы 45 кДа және препротеин деп аталады. Секрецияланатын белок ретінде, ол N ұшында қысқа сигнал тізбегін қамтиды, оны эндоплазмалық торға (ER) транслокация кезінде сигналды тану бөлшегі таниды, бұл белок секрециясының алғашқы қадамы. Транслокация аяқталғаннан кейін, сигнал тізбегі ER-де сигнал пептидазасымен алынып тасталады. Онда SHH 20 кДа N-терминалды сигналдық доменін (SHH N) және белгілі бір сигналдық функциясы жоқ 25 кДа C-терминалды доменін құру үшін автоөңдеуден өтеді. Бөлінуді C-терминалды домендегі протеаза катализдейді. Реакция кезінде холестерин молекуласы SHH N-нің C-терминалына қосылады. Осылайша, C-терминалды домен интеин және холестерин трансферазасы ретінде әрекет етеді. SHH N-нің N-терминалды цистеинінің альфа-аминіне тағы бір гидрофобты топ – пальмитат қосылады. Бұл модификация тиімді сигнализация үшін қажет, нәтижесінде пальмитилденбеген түрімен салыстырғанда қуаты 30 есе артады және оны мембранаға байланысқан O-ацилтрансферазалар отбасының мүшесі – HHAT белок цистеин N-пальмитоилтрансферазасы жүзеге асырады.
SHH undergoes a series of processing steps before it is secreted from the cell. Newly synthesised SHH weighs 45 kDa and is referred to as the preproprotein. As a secreted protein, it contains a short signal sequence at its N terminus, which is recognised by the signal recognition particle during the translocation into the endoplasmic reticulum (ER), the first step in protein secretion. Once translocation is complete, the signal sequence is removed by signal peptidase in the ER. There, SHH undergoes autoprocessing to generate a 20 kDa N terminal signaling domain (SHH N) and a 25 kDa C terminal domain with no known signaling role. The cleavage is catalysed by a protease within the C terminal domain. During the reaction, a cholesterol molecule is added to the C terminus of SHH N. Thus, the C terminal domain acts as an intein and a cholesterol transferase. Another hydrophobic moiety, a palmitate, is added to the alpha amine of N terminal cysteine of SHH N. This modification is required for efficient signaling, resulting in a 30 fold increase in potency over the non palmitylated form and is carried out by a member of the membrane bound O acyltransferase family Protein cysteine N palmitoyltransferase HHAT.
Робот-никинін
Еркеқұйрық сигналды жолының әлеуетті тежегіші табылды және ол "Роботникинин" деп аталды – бұл "Соник Еркеқұйрық" ойындарының басты жауы және доктор Иво "Еггман" Роботник есімімен байланыстырылған.
A potential inhibitor of the Hedgehog signaling pathway has been found and dubbed "Robotnikinin"—after Sonic the Hedgehog's nemesis and the main antagonist of the Sonic the Hedgehog game series, Dr. Ivo "Eggman" Robotnik.
Бұрынғы атау туралы дау
Бұл ген голопрозенцефалия деп аталатын жағдаймен байланысты, ол мидың, бас сүйек пен бет пішінінің қауырсынын тудыруы мүмкін. Сондықтан кейбір дәрігерлер мен ғалымдар бұл атаудың тым жеңілтек екендігіне сын айтады. Науқас немесе оның отбасымен ауыр сырқат туралы әңгімелескенде, "соник-ежик" геніндегі мутация туралы айту жағымсыз қабылдануы мүмкін екені атап өтілді. Бұл дау-дамай көбінесе басылды және қазір бұл атау жылдам, арзан толық геномдық секвенирлеу мен стандартталған номенклатура пайда болғанға дейінгі дәуірдің әзілді қалдығы ретінде қарастырылады. "Декапентаплагияға қарсы аналар", "Есі жоқ шет" және "Соник-ежик" сияқты гендердің атауларының "сәйкессіздігі" мәселесі науқастармен және олардың отбасыларымен сөйлескенде стандартталған аббревиатураларды қолдану арқылы көбінесе шешіледі.
The gene has been linked to a condition known as holoprosencephaly, which can result in severe brain, skull and facial defects, causing a few clinicians and scientists to criticize the name on the grounds that it sounds too frivolous. It has been noted that mention of a mutation in a sonic hedgehog gene might not be well received in a discussion of a serious disorder with a patient or their family. This controversy has largely died down, and the name is now generally seen as a humorous relic of the time before the rise of fast, cheap complete genome sequencing and standardized nomenclature. The problem of the "inappropriateness" of the names of genes such as "Mothers against decapentaplegic," "Lunatic fringe," and "Sonic hedgehog" is largely avoided by using standardized abbreviations when speaking with patients and their families.