Transcription factor gene of the forkhead box family
Торшабақ қораптар ақуызы P2 (FOXP2) – адамдарда FOXP2 генімен кодталған ақуыз. FOXP2 – транскрипция факторларының торшабақ қораптар тобының мүшесі, бұл ақуыздар ДНК-мен байланысу арқылы ген экспрессиясын реттейді. Ол мида, жүректе, өкпеде және ас қорыту жүйесінде өршілдік танылады. FOXP2 көптеген омыртқалы жануарларда кездеседі, онда ол құстардың еліктеу қабілетінде (мысалы, құстардың әні) және жартастардың эхолокациясында маңызды рөл атқарады. FOXP2 адамның сөйлеу және тілінің дұрыс дамуы үшін де қажет. Адамдарда FOXP2-дегі мутациялар ауыр сөйлеу және тіл бұзылысын – дамудың вербальды диспраксиясын тудырады. Тышқандар мен әнші құстардағы генді зерттеулер оның дауысты еліктеу және оған байланысты моторлық үйрену үшін қажетті екенін көрсетеді. Мидан тыс FOXP2 өкпе және ас қорыту жүйесі сияқты басқа тіндердің дамуына да қатысады. Кейіннен ол «тіл гені» деп аталды. Дегенмен, адам тілінің дамуы үшін басқа гендер де қажет, ал 2018 жылғы талдау FOXP2 адамдарда жақындағы оң эволюциялық таңдауға дәлел жоқ екенін растады.
Forkhead box protein P2 (FOXP2) is a protein that, in humans, is encoded by the FOXP2 gene. FOXP2 is a member of the forkhead box family of transcription factors, proteins that regulate gene expression by binding to DNA. It is expressed in the brain, heart, lungs and digestive system. FOXP2 is found in many vertebrates, where it plays an important role in mimicry in birds (such as birdsong) and echolocation in bats. FOXP2 is also required for the proper development of speech and language in humans. In humans, mutations in FOXP2 cause the severe speech and language disorder developmental verbal dyspraxia. Studies of the gene in mice and songbirds indicate that it is necessary for vocal imitation and the related motor learning. Outside the brain, FOXP2 has also been implicated in development of other tissues such as the lung and digestive system. and was subsequently dubbed "the language gene". However, other genes are necessary for human language development, and a 2018 analysis confirmed that there was no evidence of recent positive evolutionary selection of FOXP2 in humans.
Құрылымы мен қызметі
FOXP2 – FOX ақуызы ретінде, оның құрамында бұрандалы қорап домені бар. Сонымен қатар, оның құрамында полиглютаминдік тізбек, мырыш саусағы және лейцин қысқышы бар. Ақуыз басқа белоктардың ДНК-сына байланысып, бұрандалы қорап домені арқылы олардың активтілігін реттейді. Қазірге тек бірнеше нысаналық гендер анықталды, бірақ зерттеушілер FOXP2 генінің нысанасы болатын жүздеген басқа гендер де болуы мүмкін деп санайды. Форкхед-бокс P2 ақуызы туылғанға дейін де, кейін де мида және басқа тіндерде активті. Көптеген зерттеулер оның нерв жасушаларының өсуі мен олар арасындағы байланыс үшін маңызды екенін көрсетіп тұр. FOXP2 гені синапты пластикалыққа қатысады, сондықтан оқу мен есте сақтау үшін аса қажет. FOXP2 ми мен өкпенің дұрыс дамуы үшін қажет. FOXP2 генінің бір ғана функционалды көшірмесі бар нокаут тышқандардың бала кезіндегі дауыс шығару қабілеті айтарлықтай төмендейді. FOXP2 генінің функционалды көшірмелері жоқ нокаут тышқандарда мидың Пуркинье қабаты сияқты аймақтарында аномалиялар байқалады және өкпенің жетілмеуінен туылғаннан кейін шамамен 21 күннен кейін өледі. FOXP2 мидың көптеген аймақтарында, оның ішінде базальді ганглиялар мен төменгі маңдай бөлігінде экспрессияланады, бұл мидың жетілуі мен сөйлеу және тіл дамуы үшін маңызды. Тышқандарда геннің еркек балаларда аналықтарына қарағанда екі есе көп экспрессияланатыны анықталды, бұл анасынан айырылған кезде еркек балалардың дауыс шығару жиілігінің шамамен екі есеге артуымен байланысты. Керісінше, 4-5 жастағы адам балаларында геннің әйел балаларының Брока аймақтарында 30%-ға көбірек экспрессияланатыны анықталды. Зерттеушілер геннің "көп сөйлейтін жыныста" белсендірек екенін болжайды. FOXP2 экспрессиясы транскрипциядан кейінгі реттелуға, әсіресе микроРНК (miRNA) арқылы, тәуелді, бұл FOXP2 3' трансляцияланбаған аймағының басылуына әкеледі. Адамның FOXP2 ақуызы тышқаннан үш аминқышқылының орны ауысуымен, ал шимпанзеден екі аминқышқылының орны ауысуымен ерекшеленеді. Адам нейрондық жасушаларының модельдері бұл өзгерістер FOXP2 ақуызының нейрондық функцияларына әсер ететінін көрсетеді.
As a FOX protein, FOXP2 contains a forkhead box domain. In addition, it contains a polyglutamine tract, a zinc finger and a leucine zipper. The protein attaches to the DNA of other proteins and controls their activity through the forkhead box domain. Only a few targeted genes have been identified, however researchers believe that there could be up to hundreds of other genes targeted by the FOXP2 gene. The forkhead box P2 protein is active in the brain and other tissues before and after birth, many studies show that it is paramount for the growth of nerve cells and transmission between them. The FOXP2 gene is also involved in synaptic plasticity, making it imperative for learning and memory. FOXP2 is required for proper brain and lung development. Knockout mice with only one functional copy of the FOXP2 gene have significantly reduced vocalizations as pups. Knockout mice with no functional copies of FOXP2 are runted, display abnormalities in brain regions such as the Purkinje layer, and die an average of 21 days after birth from inadequate lung development. FOXP2 is expressed in many areas of the brain, including the basal ganglia and inferior frontal cortex, where it is essential for brain maturation and speech and language development. In mice, the gene was found to be twice as highly expressed in male pups than female pups, which correlated with an almost double increase in the number of vocalisations the male pups made when separated from mothers. Conversely, in human children aged 4–5, the gene was found to be 30% more expressed in the Broca's areas of female children. The researchers suggested that the gene is more active in "the more communicative sex". The expression of FOXP2 is subject to post transcriptional regulation, particularly microRNA (miRNA), causing the repression of the FOXP2 3' untranslated region. Three amino acid substitutions distinguish the human FOXP2 protein from that found in mice, while two amino acid substitutions distinguish the human FOXP2 protein from that found in chimpanzees, and human neuronal cell models suggests that these changes affect the neural functions of FOXP2.
Клиникалық маңызы
FOXP2 гені бірнеше танымдық функциялармен байланысты, оның ішінде: мидың жалпы дамуы, тіл және синапты пластикалық. FOXP2 генінің аймағы бұрандалы қорап P2 ақуызының транскрипциялық факторы ретінде жұмыс істейді. Транскрипциялық факторлар басқа аймақтарға әсер етеді, ал бұрандалы қораптың P2 ақуызы жүздеген гендер үшін транскрипциялық фактор ретінде әрекет етеді. Бұл кең ауқымды қатысу FOXP2 генінің бастапқыда ойланғаннан гөрі әлдеқайда кең болу мүмкіндігін ашады. Кейбір зерттеулер бұл байланысқа қарсы болғанымен, көптеген зерттеулер FOXP2 мутациясы байқалатын өнімнің жетіспеушілігін тудыратынын көрсетеді. FOXP2 генінің мутациясына байланысты тілдік бұзылыстар, қарапайым қозғалыс бақылауының кемістігінен туындамайды деген деректер бар. Зардап шеккен адамдардың миын сканерлеу нәтижесінде, тілмен байланысты қыртыс және базальді ганглия аймақтарында функционалдық бұзылыстар анықталды, бұл проблемалар қозғалыс жүйесінен асып түсетінін көрсетеді. FOXP2-дегі мутациялар ересектердегі АДҚГ (ADHD) диагнозымен байланысты бірнеше (26 ген және 2 интергендік) локустардың арасында болып табылады. Клиникалық АДҚГ – генетикалық және неврологиялық құбылыстардың әртүрлі тобын қамтитын жалпы атау, ол FOXP2 мутацияларының немесе басқа себептердің салдары болуы мүмкін. 2020 жылғы геномдық кең ауқымды қатысу зерттеуі (GWAS) FOXP2-нің бір нуклеотидтік полиморфизмін (SNP) марихуанаға тәуелділікке бейімділікпен байланыстырды.
The FOXP2 gene has been implicated in several cognitive functions including; general brain development, language, and synaptic plasticity. The FOXP2 gene region acts as a transcription factor for the forkhead box P2 protein. Transcription factors affect other regions, and the forkhead box P2 protein has been suggested to also act as a transcription factor for hundreds of genes. This prolific involvement opens the possibility that the FOXP2 gene is much more extensive than originally thought. Although some research disagrees with this correlation, the majority of research shows that a mutated FOXP2 causes the observed production deficiency. There is some evidence that the linguistic impairments associated with a mutation of the FOXP2 gene are not simply the result of a fundamental deficit in motor control. Brain imaging of affected individuals indicates functional abnormalities in language related cortical and basal ganglia regions, demonstrating that the problems extend beyond the motor system. Mutations in FOXP2 are among several (26 genes plus 2 intergenic) loci which correlate to ADHD diagnosis in adults – clinical ADHD is an umbrella label for a heterogeneous group of genetic and neurological phenomena which may result from FOXP2 mutations or other causes. A 2020 genome wide association study (GWAS) implicates single nucleotide polymorphisms (SNPs) of FOXP2 in susceptibility to cannabis use disorder.
Тілдің бұзылуы
FOXP2 генінің 7q31.2 аймағының транслокациясы даму сөздік диспраксия (DVD) деп аталатын ауыр тіл бұзушылығын тудырады деп теорияланады. Қазірге дейін осы типтегі мутация әлем бойынша үш отбасыда ғана, соның ішінде бастапқы KE отбасында ғана анықталды. Бұл FOXP2 генінің тілдік ген ретінде танылуының басты себептерінің бірі. Олардың сөйлеу дамуы кешігеді, артикуляциямен қиындықтар туындайды, оның ішінде дұрыс айта алмау, ұсықтау, нашар айтылу және диспраксия байқалады. Сондай-ақ, FOXP2 транскрипциялық факторы тек гипотетикалық «тіл гені» емес, сөйлеуді дамытуға қатысты реттеуші жүйенің бір бөлігі болуы мүмкін деген ұсыныс бар.
It is theorized that the translocation of the 7q31.2 region of the FOXP2 gene causes a severe language impairment called developmental verbal dyspraxia (DVD) So far this type of mutation has only been discovered in three families across the world including the original KE family. This is one of the primary reasons that FOXP2 is known as a language gene. They have delayed onset of speech, difficulty with articulation including slurred speech, stuttering, and poor pronunciation, as well as dyspraxia. It has also been proposed that the FOXP2 transcription factor is not so much a hypothetical 'language gene' but rather part of a regulatory machinery related to externalization of speech.
Эволюция
FOXP2 гені сүтқоректілерде жоғары сақталған. Егешқұйрықтарда ол адамнан үш алмасумен, ал зебралы қарлығаштарда жеті аминқышқылымен ерекшеленеді. Адам мен шимпанзе арасындағы екі аминқышқылының айырмашылығының біреуі етқоректілер мен құстарда да тәуелсіз түрде пайда болған. *Homo neanderthalensis* сүйектерінен алынған ДНК үлгілері олардың FOXP2 генінің *Homo sapiens* (яғни адамдар) гендерімен салыстырғанда шамалы өзгеше, бірақ көбінесе ұқсас екенін көрсетеді. Бұрынғы генетикалық талдаулар *H. sapiens* FOXP2 генінің шамамен 125 000 жыл бұрын популяцияда бекінгенін көрсетті. Кейбір зерттеушілер неандертальдықтардың табылыстары геннің біздің неандертальдықтармен ортақ ата-бабамыздан бұрын, яғни 260 000 жыл бұрын халық арасында кеңінен тарағанын көрсетеді деп санайды. Кейбір зерттеушілер оң таңдау адам тілінің эволюциясы үшін өте маңызды деп болжайды. SRPX2 және SCN3A. FOXP2 нейрондарда табиғатта кездесетін нейрексин отбасының мүшесі CNTNAP2-нің экспрессиясын төмендетеді. CNTNAP2 тілдің бұзылуының кең таралған түрлерімен байланысты. FOXP2 сондай-ақ SRPX2 экспрессиясын төмендетеді, ол «сүсі қайталамалы белок X-ке байланысты 2» болып табылады. Ол генінің промоторына байланысу арқылы оның экспрессиясын тікелей азайтады. SRPX2 ми қабығындағы глутаматтық синапстардың қалыптасуына қатысады және бала кезінде оның экспрессиясы жоғарылайды. SRPX2 мидағы глутаматтық синапстардың санын арттырады, бірақ тежегіш ГАБА синапстарына әсер етпейді және дендриттік омыртқалардың ұзындығы мен пішінін өзгертпейді. Екінші жағынан, FOXP2 белсенділігі дендриттік омыртқалардың санынан басқа, ұзындығы мен пішінін де азайтады, бұл оның дендриттік морфологияны реттеуде басқа да рөлдері бар екенін көрсетеді.
The FOXP2 gene is highly conserved in mammals. In mice it differs from that of humans by three substitutions, and in zebra finch by seven amino acids. One of the two amino acid differences between human and chimps also arose independently in carnivores and bats. DNA sampling from Homo neanderthalensis bones indicates that their FOXP2 gene is a little different though largely similar to those of Homo sapiens (i. e. humans). Previous genetic analysis had suggested that the H. sapiens FOXP2 gene became fixed in the population around 125,000 years ago. Some researchers consider the Neanderthal findings to indicate that the gene instead swept through the population over 260,000 years ago, before our most recent common ancestor with the Neanderthals. Some researchers have speculated that positive selection is crucial for the evolution of language in humans. SRPX2 and SCN3A. FOXP2 downregulates CNTNAP2, a member of the neurexin family found in neurons. CNTNAP2 is associated with common forms of language impairment. FOXP2 also downregulates SRPX2, the 'Sushi Repeat containing Protein X linked 2'. It directly reduces its expression, by binding to its gene's promoter. SRPX2 is involved in glutamatergic synapse formation in the cerebral cortex and is more highly expressed in childhood. SRPX2 appears to specifically increase the number of glutamatergic synapses in the brain, while leaving inhibitory GABAergic synapses unchanged and not affecting dendritic spine length or shape. On the other hand, FOXP2's activity does reduce dendritic spine length and shape, in addition to number, indicating it has other regulatory roles in dendritic morphology.
Шымпанзелер
Шымпанзелерде FOXP2 адам нұсқасынан екі аминқышқылымен өзгешеленеді. Германияда жүргізілген зерттеуде шимпанзелер және басқа да түрлердің FOXP2 комплементарлық ДНК-сы секвенцияланды, оны адамның комплементарлық ДНК-сымен салыстыру арқылы тізбектегі нақты өзгерістерді анықтау мақсатында. Зерттеушілер бұл зерттеулердің адам тілі қабілетіне әсер ететін ауруларға байланысты қосымша клиникалық қолданысқа ие болуы мүмкін деген қорытындыға келді. KE отбасының R552H нүктелік мутациясын тасымалдаған егеуқұйрықтарда мишақшаның көлемі кішірейеді және мишақша мен стриатталды айналымдардағы синапстық пластикалық бұзылыстар байқалады.
In chimpanzees, FOXP2 differs from the human version by two amino acids. A study in Germany sequenced FOXP2's complementary DNA in chimps and other species to compare it with human complementary DNA in order to find the specific changes in the sequence. Researchers deduced that there could also be further clinical applications in the direction of these studies in regards to illnesses that show effects on human language ability. Mice that have the R552H point mutation carried by the KE family show cerebellar reduction and abnormal synaptic plasticity in striatal and cerebellar circuits.
Шошқалар
FOXP2 жарғанаттардың эхолокациясының дамуына әсер етеді. Маймылдар мен тышқандардан өзгеше, эхолокация жасайтын жарғанаттарда FOXP2 өте алуан түрлі. Әнші құстардың базальды ганглиясының X аймағындағы FOXP2 генін жою нәтижесінде толық емес және қате ән еліктеу пайда болады. Сол сияқты, ересек канарейкаларда жоғары FOXP2 деңгейі де әннің өзгеруімен байланысты. Зерттеулер FoxP2 деңгейінің әлеуметтік контекстке байланысты өзгеретінін көрсетті. Құстар бағытталмаған ән шырқағанда, X аймақта FoxP2 экспрессиясы төмендеді. Бұл төмендеу бағытталған ән шырқаған құстарда байқалмады, ал FoxP2 деңгейі тұрақты қалды.
FOXP2 has implications in the development of bat echolocation. Contrary to apes and mice, FOXP2 is extremely diverse in echolocating bats. Gene knockdown of FOXP2 in area X of the basal ganglia in songbirds results in incomplete and inaccurate song imitation. Similarly, in adult canaries, higher FOXP2 levels also correlate with song changes. Studies have found that FoxP2 levels vary depending on the social context. When the birds were singing undirected song, there was a decrease of FoxP2 expression in Area X. This downregulation was not observed and FoxP2 levels remained stable in birds singing directed song.
Тарих
FOXP2 және оның гені «KE отбасы» деп аталатын ағылшын отбасының зерттеулері нәтижесінде ашылды, олардың жартысында (үш буынға созылған 15 адам) дамушылық вербальді диспраксия деп аталатын сөйлеу және тіл бұзылысы болған. Олардың жағдайы Лондон университетінің Балалар денсаулығы институтында зерттелді. 1990 жылы Макгилл университетінің лингвистика профессоры Мырна Гопник KE отбасының мүшелерінде ауыр сөйлеу қиындықтары болғанын, олардың сөйлеуінің түсініксіз екенін және негізінен грамматикалық жетіспеушіліктермен сипатталатынын хабарлады. Ол бұл жағдайдың себебі оқу немесе танымдық кемістік емес, грамматикалық қабілетке әсер ететін генетикалық факторлар екенін болжады. (Оның гипотезасы «грамматика гені» туралы кең таралған түсінікке және грамматикалық бұзылысқа қатысты даулы идеяларға әкелді.) 1995 жылы Оксфорд университеті мен Балалар денсаулығы институтының зерттеушілері бұл бұзылыстың таза генетикалық екенін анықтады. Қызықтысы, бұл бұзылыстың бір ұрпақтан екінші ұрпаққа берілуі аутосомалық доминантты мұрагерлікпен сәйкес келеді, яғни, жынысқа қатысты емес хромосомадағы (аутосомадағы) бір геннің мутациясы доминантты түрде әрекет етеді. Бұл сөйлеу және тіл дағдыларына әсер ететін бұзылыстар үшін мендельдік (моногендік) мұрагерлікке қатысты сирек кездесетін мысалдардың бірі болып табылады, мұндай бұзылыстар көбінесе көптеген генетикалық тәуекел факторларын қамтитын күрделі негізге ие. 1998 жылы Оксфорд университетінің генетиктері Саймон Фишер, Энтони Монако, Сесилия С. Л. Лай, Джейн А. Хёрст және Фаране Варга Хадем зардап шеккен және зардап шекпеген мүшелерден алынған ДНК үлгілерінен 7-ші хромосоманың шағын аймағында орналасқан аутосомалық доминантты моногендік мұрагерлік анықтады. Адам геномының номенклатурасы жөніндегі комитет бұл локусқа «SPCH1» (сөйлеу және тіл бұзылысы 1) деген ресми атау берді. Хромосомалық аймақтың картасы және тізбегі бактериялық жасанды хромосома клондарының көмегімен жасалды. Генді одан әрі зерттеу FOXP2 бұзылуының бірнеше қосымша жағдайларын анықтады, соның ішінде осы геннің бір көшірмесінің зақымдануы сөйлеу мен тілдің дамуын тежеу үшін жеткілікті екенін көрсететін әртүрлі нүктелік мутациялар да болды.
FOXP2 and its gene were discovered as a result of investigations on an English family known as the KE family, half of whom (15 individuals across three generations) had a speech and language disorder called developmental verbal dyspraxia. Their case was studied at the Institute of Child Health of University College London. In 1990, Myrna Gopnik, Professor of Linguistics at McGill University, reported that the disorder affected KE family had severe speech impediment with incomprehensible talk, largely characterized by grammatical deficits. She hypothesized that the basis was not of learning or cognitive disability, but due to genetic factors affecting mainly grammatical ability. (Her hypothesis led to a popularised existence of "grammar gene" and a controversial notion of grammar specific disorder.) In 1995, the University of Oxford and the Institute of Child Health researchers found that the disorder was purely genetic. Remarkably, the inheritance of the disorder from one generation to the next was consistent with autosomal dominant inheritance, i. e., mutation of only a single gene on an autosome (non sex chromosome) acting in a dominant fashion. This is one of the few known examples of Mendelian (monogenic) inheritance for a disorder affecting speech and language skills, which typically have a complex basis involving multiple genetic risk factors. In 1998, Oxford University geneticists Simon Fisher, Anthony Monaco, Cecilia S. L. Lai, Jane A. Hurst, and Faraneh Vargha Khadem identified an autosomal dominant monogenic inheritance that is localized on a small region of chromosome 7 from DNA samples taken from the affected and unaffected members. The locus was given the official name "SPCH1" (for speech and language disorder 1) by the Human Genome Nomenclature committee. Mapping and sequencing of the chromosomal region was performed with the aid of bacterial artificial chromosome clones. Further screening of the gene identified multiple additional cases of FOXP2 disruption, including different point mutations providing evidence that damage to one copy of this gene is sufficient to derail speech and language development.