Қатерлі жасушалардың қалыпты жасуша сипаттарымен ұқсастығы

Қатерлі ісік тамырларындағы қалыпты жасуша сипаттары бар жасушалар – қатерлі ісік тамырларының өсуіне себеп болатын арнайы жасушалар. Зерттеулер, модельдер.

14 мин оқу

100%

Дереккөз: Cancer stem cell — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Қатерлі ісік жасушалары, қалыпты жасушалардың қасиеттерін иеленген

Қатерлі ісік тамыр жасушалары (омыршаларда немесе гематологиялық қатерлі ісіктерде кездесетін) – бұл қалыпты тамыр жасушаларына тән қасиеттерге ие қатерлі ісік жасушалары, атап айтқанда, белгілі бір қатерлі ісік үлгісіндегі барлық жасуша түрлерін тудыру қабілеті. Сондықтан, қатерлі ісік тамыр жасушалары омырша түзетін (туморогенді) қабілетке ие, бұл мүмкін басқа туморогенді емес қатерлі ісік жасушаларынан өзгеше. Бұл термин 2001 жылы биологтар Таништа Рейя, Шон Дж. Моррисон, Майкл Ф. Кларк және Ирвинг Вайсманның жоғары цитаталанған мақаласында пайда болған.

Ісіктің таралу үлгілері

Түрлі ісік субтиптерінде ісік популяциясының жасушалары функционалдық гетерогенділікті көрсетеді және ісіктер әртүрлі пролиферациялық және дифференциациялық қабілеттері бар жасушалардан қалыптасады. Қатерлі жасушалар арасындағы функционалдық гетерогенділік гетерогенділік пен ісіктің регенерациялық қабілетіндегі айырмашылықтарды ескеретін бірнеше таралу модельдерін жасауға алып келді: қатерлі ісік түбірлі жасушасы (CSC) және стохастикалық модель. Дегенмен, кейбір пікірлер бұл шекараның жасалма екенін көрсетеді, себебі екі процесс те нақты ісік популяцияларына қатысты толықтыратын әрекеттермен жұмыс істейді. Маңыздысы, сау адамның қызыл ішек эпителийінде пролиферациялық жүктеме базальды эпителийдің стохастикалық бөлінуімен қамтамасыз етілсе, ал оның ракқа дейінгі Барретттің қызыл ішегі эпителийіне өтуі кезінде эпителийдің пролиферациясын қолдайтын шағын, арнайы түбірлі жасушалар бөлімі пайда болады, сонымен қатар тінді сақтауға үлес қосатын стохастикалық бөліну бөлімінің куәліктері жоғалады. Осылайша, кем дегенде кейбір неопластикалық тіндер үшін, арнайы түбірлі жасушалар бөлімі трансформацияланған бөлімнің мөлшерін сақтап, ұлғайтады.

Қатерлі ісік түбір жасушасының моделі

Іерархиялық модель деп те аталатын қатерлі ісік түбірлі жасушаларының моделі, ісіктердің иерархиялық түрде ұйымдастырылғанын көрсетеді (қатерлі ісік түбірлі жасушалары (ҚІТЖ) ең жоғары орналасқан (сурет. 3)). Ісіктердің қатерлі ісік популяциясында қатерлі ісік түбірлі жасушалары (ҚІТЖ) болады, олар ісік тудыруға қабілетті және басқа топтардан биологиялық тұрғысынан ерекшеленеді. Олардың екі маңызды қасиеті бар: ұзақ мерзімді өзін-өзі жаңарту қабілеті және ісік тудырмайтын, бірақ ісіктің өсуіне үлес қосатын жасушаларға дифференциациялану қабілеті. Бұл модельге сәйкес, қатерлі ісіктің прогрессиясын дамытуға тек қана қатерлі ісік түбірлі жасушаларының белгілі бір топтары ғана қабілетті, яғни олардың нақты (ішкі) ерекшеліктері бар, оларды анықтап, содан кейін бүкіл ісікпен күресудің қажеті болмай, ісікті ұзақ мерзімге жоюға болады.

Стохастикалық модель

Жасушаның қатерлі ісікке айналуы үшін оның ДНК тізбегіне маңызды өзгерістер енуі керек. Бұл жасуша моделі осы мутациялардың денедегі кез келген жасушада пайда болып, қатерлі ісікке алып келуі мүмкін екенін көрсетеді. Аса маңыздысы, бұл теория барлық жасушалардың туморогендік болу қабілетіне ие екенін ұсынады, бұл барлық ісік жасушаларын өзін-өзі жаңарту немесе дифференциациялау қабілетімен бірдей етеді, соның салдарынан ісік гетерогенділігі пайда болады, ал басқалары CSC емес жасушаларға айналады. Жасушаның потенциалына күтпеген генетикалық немесе эпигенетикалық факторлар әсер етуі мүмкін, нәтижесінде туморогендік және туморогендік емес жасушалардан құралған ісікте фенотиптік түрлі жасушалар пайда болады. "Стохастикалық модель" (немесе "клоналдық эволюция моделі") бойынша, ісіктегі әрбір қатерлі жасуша өзін-өзі жаңарту және ісікті құрайтын қатерлі жасушалардың көптеген және гетерогенді туындамаларына дифференциациялану қабілетін иеленуі мүмкін.

Бұл мутациялар прогрессивті түрде жинақталып, жасушалардың төзімділігі мен жарамдылығын арттыра алады, бұл оларға басқа ісік жасушаларынан озуға мүмкіндік береді, бұл соматикалық эволюция моделі деп белгілі. (4-суретті қараңыз). Бұл екі модель бір-бірінсіз де жарамайды, өйткені CSC-лердің өзі де клоналдық эволюцияға ұшырайды. Сондықтан, егер мутация одан да агрессивті қасиеттерді берсе, екінші, басым CSC пайда болуы мүмкін. (5-суретті қараңыз).

Механикалық және математикалық модельдер

Қатерлі ісікке әкелетін жолдар гипотезаланғаннан кейін, болжамдық математикалық модельдерді, мысалы, жасушалық бөлімшелер әдісіне негізделген модельдерді жасау мүмкін. Аномальды жасушалардың өсуі нақты мутация ықтималдықтарымен көрсетілуі мүмкін. Мұндай модель жетілген жасушаларға қайталап зиян келтірудің аномальды ұрпақтардың пайда болуын және қатерлі ісікке шалдығу қаупін арттыратынын болжады. Аталған модельдердің клиникалық тиімділігі әлі дәлелденбеген.

Шығу тегі

CSC-нің пайда болуы қазіргі таңда белсенді зерттелуде. Жауап ісіктің түрі мен фенотипіне байланысты болуы мүмкін. Қазірге дейін, ісіктердің бір ғана "бастаушы жасушадан" пайда болатыны туралы гипотеза қатерлі ісік түбір жасушалары моделі арқылы дәлелденген жоқ. Бұған себеп – қатерлі ісік түбір жасушалары соңғы сатыдағы ісіктерде кездеспейді. Пайда болу гипотезаларына даму кезеңіндегі діңгек немесе алғашқы жасушалардағы мутациялар, ересек діңгек жасушаларындағы мутациялар, ересек алғашқы жасушаларындағы мутациялар және діңгек сипаттарын қабылдаған мутациялық, дифференциацияланған жасушалар кіреді. Бұл теориялар көбінесе ісіктің "негізгі жасушасына" баса назар аударады.

Көздік клетканың мутациясы

"Даму кезінде дің жасушаларының микроорталық популяцияларындағы мутация" гипотезасы осы дамушы дің жасушаларының популяциялары мутацияға ұшырайды, содан кейін көбейіп, мутацияны көптеген ұрпақтарымен бөліседі деп болжайды. Бұл туынды жасушалар ісікке айналуға бейімдірек, ал олардың саны қатерлі мутация пайда болу ықтималдығын арттырады.

Ересектердің дің жасушалары

Тағы бір теория ересек шеміршек жасушаларын (ASC) ісік пайда болумен байланыстырады. Бұл көбінесе жасуша алмасуы жоғары тіндерде (мысалы, тері немесе ішек) кездеседі. Осы тіндерде ASC-лер олардың жиі бөлінуіне (көптеген ASC-лермен салыстырғанда) және ASC-лердің ұзақ өмір сүруіне байланысты ықтимал деп саналады. Бұл үйлесім мутациялардың жиналуына қажетті жағдайлар жасайды: мутациялардың жиналуы – қатерлі ісік басталуының басты себебі. Дәлелдер осы байланыстың нақты құбылыс екенін көрсетеді, бірақ нақты қатерлі ісіктер нақты себептермен байланысты.

Дифференциациялау

Мутацияланған жасушалардың дедифференциациясы түбір жасушаға ұқсас қасиеттерді тудыруы мүмкін, бұл кез келген жасушаның қатерлі ісік түбір жасушасына айналуы мүмкін екенін ұсынады. Яғни, толық дифференциацияланған жасуша мутацияға ұшырағанда немесе жасушадан тыс сигналдардың әсерінен бастапқы, түбір жасуша сияқты күйге қайта оралады. Бұл концепция соңғы кезде простата қатерлі ісігінің модельдерінде көрсетілді, онда андрогеннен айыру терапиясын өткерген жасушалардың транскриптомы уақытша түрде жүйке қыртысының түбір жасушасына тән транскриптқа өзгереді, осы түбір жасушалар класының инвазивті және көп потенциалды қасиеттерін көрсетеді.

Иерархиялық жүйе

Ісіктің иерархиялық тұжырымдамасы ісіктің мутантты жасушалардың гетерогенді популяциясы екенін, олардың барлығында белгілі бір мутациялар ортақ, бірақ нақты фенотиптері әртүрлі екенін көрсетеді. Ісіктерде бірнеше түрлі түбірлі жасушалар болады, олардың біреуі нақты ортаға ең жақсы бейімделген, ал қалғандары одан аз сәтті. Бұл қосымша жасушалар басқа ортада тиімдірек болуы мүмкін, бұл ісіктің, терапиялық шараларға бейімделуіне дейін, бейімделу қабілетін қамтамасыз етеді. Егер бұл тұжырым дұрыс болса, ол қатерлі ісік түбірлі жасушаларына бағытталған емдеу жоспарларына әсер етеді. Мұндай иерархия ісіктің пайда болу тегін анықтауды күрделендіреді.

Сәйкестендіру

Қазіргі кезде адам ісіктерінің көпшілігінде табылатын КЖК-лар (көпіршік жасушалары) зерттеулердегі ұқсас қалыпты жасуша-дәнді жасушаларын анықтау стратегияларын пайдалана отырып, әдетте анықталады және тоғытылады. Бұл процедураларға жасуша бетіндегі маркерлерге қарсы антиденелермен флуоресценциялық жасушаларды сұрыптау (FACS) және жақтық популяциялық сынама немесе Альдефлюорлық сынама сияқты функционалдық тәсілдер кіреді. КЖК-мен байытылған нәтиже, ісіктің даму қабілетін бағалау үшін әртүрлі дозаларда иммуножеткіліксіз егеуқұйрықтарға имплантацияланады. Бұл in vivo сынама шектеулі сұйыту сынамасы деп аталады. Ісіктің дамуын жасушалардың аз санында бастай алатын ісік жасушаларының топтары сериялық ісік зерттеулерінде өзін-өзі жаңарту қабілеті үшін қосымша тексеріледі. КЖК-ларды көп дәріге төзімділік (MDR) және АТФ байланыстырушы кассеталар (ABC) арқылы сіңірілген Hoechst бояуларының шығарылуы арқылы да анықтауға болады. Соңғы жылдары тәжірибелік кеміргіштерде қатерлі ісік түбір жасушаларын анықтау үшін генетикалық тәсілдер пайда болды. Мұндай зерттеулерде қатерлі ісік тудырылғаннан кейін (әдетте мутагендерді қолдану арқылы) оңай анықталатын маркердің экспрессиясын қамтамасыз ететін генетикалық кассета белсендіріледі, мысалы, жасыл флуоресцентті ақуыз (GFP). Бұл дәстүрлі тәсілдердің шектеулерін жояды (мысалы, классикалық Бромодезоксиуридин (BrdU) таңбалау әдісі жануарларда баяу бөлінетін жасушаларды анықтау үшін қолданылды), себебі генетикалық тәсілдер жасуша циклына тәуелсіз және in vivo импульстік іздеу таңбалау үшін қолданылуы мүмкін. Мысалы, осы стратегия бауыр қатерлі ісігіндегі КЖК-ны Lgr5+ бөлімі ретінде анықтауға және оның тиімді терапиялық мақсат ретіндегі әлеуетін көрсетуге көмектесті.

Гетерогендік (маркерлер)

CSC-нің гетерогендігі – бұл бір ғана ісікті массаның ішінде фенотиптік және метаболиттік гетерогендікке ие, ісіктік және діңдік жасушаларға ұқсас қасиеттері бар жасушалармен толықтырылатын, дифференциацияланған және дифференциацияланбаған ісіктік жасушалардың жиынтығы. CSC-нің фенотиптік және метаболиттік гетерогенділігін түсіндіру үшін екі теория бар: клоналды вариация және қатерлі ісік түбірлі жасушасы теориясы. Алғашқы теорияда генетикалық, эпигенетикалық және микроортаның рөлі көрсетіледі, онда ісіктік жасушалар дифференциацияланбаған туморогендік қасиеттерге ие болады. Екінші теория дің жасушаларының иеленетін қатерлі белгілеріне көбірек назар аударады, онда бұл дифференциацияланбаған және өте туморогенді дің жасушалары дифференциацияланған ісікті қайтадан толықтырады. CSC-лер әртүрлі қатты ісіктерде анықталды. Әдетте, нормалды дің жасушаларға тән маркерлер CSC-ні қатты және гематологиялық ісіктерден бөліп алу үшін қолданылады. CSC-ні оқшаулау үшін ең көп қолданылатын маркерлер: CD133 (сонымен қатар PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 және EpCAM (эпителийлік жасушалардың жабысу молекуласы, сонымен қатар эпителийлік спецификалық антиген, ESA). CSC-лер оқшауланған және анықталған алғашқы қатты қатерлі ісік – сүт безі қатерлі ісігі, және олар ең көп зерттелген. Сүт безі CSC-лері CD44+CD24−/low және ALDH+ субпопуляцияларымен байытылған. Сүт безі CSC-лері фенотиптік тұрғыдан әр түрлі. Сүт безі қатерлі ісігі жасушаларында CSC маркерінің экспрессиясы әртүрлі болып көрінеді және сүт безі CSC популяциясы ісіктерде әр түрлі болады. CD44+CD24− және CD44+CD24+ жасушалар популяциясы ісікті бастаушы жасушалар болып табылады; алайда, CSC ең жоғары байытылады CD44+CD49fhiCD133/2hi маркерлік профилін пайдалану арқылы. Көптеген ми ісіктерінде CSC туралы мәліметтер бар. Туморлық жасушаларға ұқсас дің жасушалары CD133, SSEA 1 (мамандыққа тән эмбрионалды антиген 1), EGFR және CD44 жасуша бет маркерлерін қолдану арқылы анықталды. CD133-ті ми ісігінің діңгек тәрізді жасушаларын анықтау үшін қолдану мәселелі болуы мүмкін, өйткені туморогендік жасушалар кейбір глиомаларда CD133+ және CD133− жасушаларында кездеседі, ал кейбір CD133+ ми ісігі жасушаларының ісікті бастау қабілеті болмауы мүмкін. Сондай-ақ ABCB5 функционалдық талдауы, соның ішінде клоналды талдау және альдефлюорлық талдау қолданылды. CD133-ті ірі ішектің CSC-леріне оң маркер ретінде қолдану қайшы нәтижелерге әкелді. AC133 эпитопы, бірақ CD133 ақуызы емес, ірі ішек CSC-лерінде ерекше экспрессияланады және оның экспрессиясы дифференциация кезінде жоғалады. Сонымен қатар, CD44+ ішектің қатерлі ісік жасушалары және CD44+EpCAM+ жасушалар популяциясының CD166 қосымша субфракциялануы ісік трансплантациясының сәттілігін арттырады. Бұл аурулар өкпеге және көптеген басқа мүшелерге, соның ішінде бауырға, безгекшеге, бүйрекке немесе жұмыртқалық безге әсер етеді. Простата қатерлі ісігінің пайда болуына себепші жасушалар CD44+α2β1+, TRA 1 60+CD151+CD166+ немесе ALDH+ жасушалар тобының CD44+ жасушалар тобының кіші топтарында анықталды. Өкпедегі CSC-нің болжамды маркерлері, соның ішінде CD133+, ALDH+, CD44+ және онкофетальді белок 5T4+ туралы хабарланған.

CSCs heterogeneity is a pool of differentiated and undifferentiated tumour cells that are replenished by cells possessing both tumour and stem cell like properties and having phenotypic and metabolic heterogeneity inside the single tumour mass. There are two theories to explain the phenotypic and metabolic heterogeneity of CSCs; clonal variation and cancer stem cell theory. While former theory dictates the role of genetic, epigenetic and micro environment where tumour cell resides to acquire undifferentiated tumorigenic traits. The latter theory focus more on the malignancy traits acquired by stem cells where these undifferentiated and highly tumorigenic stem cells repopulate the differentiated tumour mass. CSCs have been identified in various solid tumors. Commonly, markers specific for normal stem cells are used for isolating CSCs from solid and hematological tumors. Markers most frequently used for CSC isolation include: CD133 (also known as PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 and EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, also known as epithelial specific antigen, ESA). The first solid malignancy from which CSCs were isolated and identified was breast cancer and they are the most intensely studied. Breast CSCs have been enriched in CD44+CD24−/low, and ALDH+ subpopulations. Breast CSCs are apparently phenotypically diverse. CSC marker expression in breast cancer cells is apparently heterogeneous and breast CSC populations vary across tumors. Both CD44+CD24− and CD44+CD24+ cell populations are tumor initiating cells; however, CSC are most highly enriched using the marker profile CD44+CD49fhiCD133/2hi. CSCs have been reported in many brain tumors. Stem like tumor cells have been identified using cell surface markers including CD133, SSEA 1 (stage specific embryonic antigen 1), EGFR and CD44. The use of CD133 for identification of brain tumor stem like cells may be problematic because tumorigenic cells are found in both CD133+ and CD133− cells in some gliomas and some CD133+ brain tumor cells may not possess tumor initiating capacity. and ABCB5, functional analysis including clonal analysis and Aldefluor assay were used. Using CD133 as a positive marker for colon CSCs generated conflicting results. The AC133 epitope, but not the CD133 protein, is specifically expressed in colon CSCs and its expression is lost upon differentiation. In addition, CD44+ colon cancer cells and additional sub fractionation of CD44+EpCAM+ cell population with CD166 enhance the success of tumor engraftments. lung and many other organs, including liver, pancreas, kidney or ovary. In prostate cancer, the tumor initiating cells have been identified in CD44+ cell subset as CD44+α2β1+, TRA 1 60+CD151+CD166+ or ALDH+ cell populations. Putative markers for lung CSCs have been reported, including CD133+, ALDH+, CD44+ and oncofetal protein 5T4+.

Метастаздар

Метастаз – ісіктердің өлімге себеп болатын басты фактор. Дегенмен, барлық ісік жасушасы метастазға ұшырай бермейді. Осы мүмкіндік өсу, ангиогенез, инвазия және басқа да негізгі процестерді анықтайтын факторларға байланысты.

Эпителиялық-мезенхималық ауысу

Эпителийлік ісіктерде эпителийлік-мезенхималық ауысу (EMT) маңызды оқиға саналады. EMT және мезенхималық-эпителийлік фенотипке кері ауысу (MET) эмбриональдық дамуға қатысады, бұл эпителийлік жасушалардың гомеостазын бұзу және көшпелі мезенхималық фенотипке ие болуды қамтиды. EMT, WNT және трансформациялық өсу факторы β сияқты канондық жолдармен реттеледі. EMT-ның маңызды ерекшелігі – адгерентті байланыстардағы E-кадериннің мембраналық жоғалуы, онда β-катенин маңызды рөл атқарады. β-катениннің адгерентті байланыстардан ядроға транслокациясы E-кадериннің жоғалуына және одан кейін EMT-қа әкелуі мүмкін. Ядролық β-катенин тікелей транскрипциялық түрде EMT-мен байланысты мақсатты гендерді, мысалы, E-кадерин генінің репрессоры SLUG (сонымен қатар SNAI2 деп те аталады) белсендіре алады. Ісіктің микроортасының механикалық қасиеттері, мысалы гипоксия, ROS (реактивті оттегі түрлері) арқылы өзара әрекеттесу арқылы гипоксияға сезімтал факторларды тұрақтандыру арқылы CSC-нің тірі қалуына және метастаздық әлеуетіне үлес қосуы мүмкін. EMT-ге ұшыраған ісік жасушалары метастаздық қатерлі ісік жасушаларының, тіпті метастаздық CSC-нің прекурсорлары болуы мүмкін. Сонымен қатар, CXCR4 рецепторын тежеу метастаздық әлеуетті азайтты, бірақ ісік тудыру қабілетін өзгертпеді. Эпителийлік-мезенхималық ауысу үшін темір қажет, ол CD44 арқылы жасушаларға сіңіріледі. Бұл мезенхималық жасушалар қатерлі ісік түбір жасушаларының қасиеттеріне ие.

Екі фазалы өрнектің үлгісі

Сүт безі қатерлі ісігінде CD44+CD24−/төмен клеткалар метастаздық плевралық сұйықтықтарда анықталады. CD44+CD24−/low клеткалары бастапқыда метастаздануы мүмкін, ал жаңа орында олардың фенотипі өзгереді және шектеулі дифференциацияға ұшырайды. Екі фазалық экспрессия үлгісі гипотезасы қатерлі ісік түбір клеткаларының екі түрін ұсынады – стационарлық (SCS) және жылжымалы (MCS). SCS тіндікке еніп, ісік прогрессиясының барлық кезеңдерінде дифференциацияланған аймақтарда сақталады. MCS ісік және ағза арасындағы интерфейсте орналасқан. Бұл клеткалар, көрінетіндей, уақытша ЭМТ (эпителий-мезенхималық өту) процесі арқылы SCS-тан туындайды (7-сурет).

Салдары

Канцерогендік жасушалардың қасиеттері қатерлі ісіктерді емдеуге, оның ішінде ауруды анықтауға, таңдамалы препараттарды анықтауға, метастаздардың алдын алуға және араласу стратегияларына әсер етеді.

Емдеу

КГЖ-лар (көпіршік түзетін жасушалар) химиялық терапиялық препараттарға табиғи түрде көбірек төзімді. Мұның 5 негізгі себебі бар: 1. Олардың микроортасы оларды қатерлі ісікке қарсы препараттардың жоғары концентрациясымен тікелей байланысқа түсуден қорғайды. 2. Олар цитоплазмадан препараттарды шығаратын MDR1 және BCRP сияқты әртүрлі трансмембраналық белоктарды экспресс етеді. 3. Олар ересек стемдік жасушалар сияқты баяу бөлінеді, сондықтан ДНК-ны зақымдайтын немесе митозды тежейтін химиялық терапиялық препараттер оларды өлтіре алмайды. 4. Олар ДНК зақымдарын қалпына келтіретін белоктардың деңгейін арттырады. 5. Оларға апоптозға қарсы сигналдық жолдардың жоғары белсенділігі тән. Химиялық терапиядан кейін тірі қалған КГЖ-лар ісікті қайтадан өсіріп, рецидивке (қайталауға) әкелуі мүмкін. Мұны болдырмау үшін, қатерлі соматикалық жасушалармен қатар КГЖ-ларды жоюға бағытталған қосымша емдеу қажет.

Нысаналау

Иріктеп CSC-лерді бағыттау агрессивті, резекцияланбайтын ісіктерді емдеуге, сондай-ақ метастаздар мен рецидивтерді алдын алуға мүмкіндік береді. Гипотеза бойынша, CSC-лерді жою арқылы қатерлі ісік дифференциациялану және/немесе жасуша өлімі нәтижесінде регрессияға ұшырауы мүмкін. Ісік жасушаларының CSC болып табылатын және жою қажет болатын үлесі әлі белгісіз. 2009 жылы ғалымдар салиномицин деген қосылысты анықтады, ол егешқұйрықтардағы сүт CSC-лердің үлесін Paclitaxel-ге қарағанда 100 еседен астамға азайтады, Paclitaxel – кеңінен қолданылатын химиотерапиялық агент. Кейін 2017 жылы салиномицин лизосомалардағы темірді секвестрлеп, олардың ферроптозға осалдығын пайдаланып, қатерлі ісік түбір жасушаларын өлтіретіні дәлелденді. Кейбір қатерлі ісік жасушалары салиномицинмен емдеуден автофагия арқылы аман қалуы мүмкін, онда жасушалар лизосомалар сияқты қышқыл органеллаларды белгілі бір протеиндерді ыдырату және қайта өңдеу үшін пайдаланады. Автофагия ингибиторларын қолдану автофагия арқылы аман қалған қатерлі ісік түбір жасушаларын өлтіруге мүмкіндік береді. Жасуша бетіндегі интерлейкин-3 рецепторы альфа (CD123) жедел миелоидты лейкемияда (ЖМЛ) CD34+CD38 лейкемиялық түбір жасушаларында (ЛТЖ) жоғары экспрессияланады, бірақ CD34+CD38 сүйек кемігі жасушаларында емес. ЖМЛ-мен ауысқан NOD/SCID егешқұйрықтарын CD123-ге спецификалық моноклоналды антиденемен емдеу ЛТЖ-нің сүйек кемігіне бағытталуын бұзды және жалпы ЖМЛ жасушаларының репопуляциясын, соның ішінде екінші реципиент егешқұйрықтарындағы ЛТЖ үлесін азайтты. 2015 жылғы зерттеу miR-34a және аммоний бикарбонатын нанобөлшектерге жинақтап, оларды тышқан моделіндегі простата CSC-леріне жеткізді. Содан кейін олар аймақты жақын инфрақызыл лазерлік сәулелендіруге ұшыратты. Бұл нанобөлшектердің көлемін үш есе немесе одан да көпке дейін ұлғайтып, эндосомаларды жарып, жасушадағы РНК-ны таратып салды. miR-34a CD44 деңгейін төмендетуі мүмкін. 2017 жылы қатерлі ісік түбір жасушаларында темірдің көп екені және бұл олардың әлсіз тұсы екені көрсетілді. Темірді бағыттап, әсіресе лизосомаларда секвестрлеу арқылы осы жасушалар популяциясын іріктеп өлтіруге болады. 2018 жылғы зерттеу ALDH1A ферменттері отбасының ингибиторларын анықтады және олар бірнеше жұмыртқа безі қатерлі ісігі жасушаларының желілерінде қатерлі ісік түбір жасушаларын таңдамалы түрде азайта алатынын көрсетті. 974 қосылысы деп аталатын жаңаша шағын молекулалы ингибитор қатерлі ісік түбір жасушаларын бағыттайды және қатерлі ісік түбір жасушаларының жолдары мен гендерін тежейді. Бұл ингибитор сонымен қатар тышқандарда қатерлі ісік түбір жасушаларының жиілігін азайтты. 2022 жылғы зерттеу ALDH1A1 мен қартаю арасындағы жаңа байланысты анықтады. 974 қосылысымен қартаюды тежеу жұмыртқа безі қатерлі ісігі жасушаларындағы ісік түбіршігін тежеді.

Selectively targeting CSCs may allow treatment of aggressive, non resectable tumors, as well as prevent metastasis and relapse. The hypothesis suggests that upon CSC elimination, cancer could regress due to differentiation and/or cell death. The fraction of tumor cells that are CSCs and therefore need to be eliminated is unclear. Studies looked for specific markers In 2009, scientists identified the compound salinomycin, which selectively reduces the proportion of breast CSCs in mice by more than 100 fold relative to Paclitaxel, a commonly used chemotherapeutic agent. It was later shown in 2017 that salinomycin kills cancer stem cells by sequestering iron in lysosomes and killing the cells by exploiting their vulnerability to ferroptosis. Some types of cancer cells can survive treatment with salinomycin through autophagy, whereby cells use acidic organelles such as lysosomes to degrade and recycle certain types of proteins. The use of autophagy inhibitors can kill cancer stem cells that survive by autophagy. The cell surface receptor interleukin 3 receptor alpha (CD123) is overexpressed on CD34+CD38 leukemic stem cells (LSCs) in acute myelogenous leukemia (AML) but not on normal CD34+CD38 bone marrow cells. Treating AML engrafted NOD/SCID mice with a CD123 specific monoclonal antibody impaired LSCs homing to the bone marrow and reduced overall AML cell repopulation including the proportion of LSCs in secondary mouse recipients. A 2015 study packaged nanoparticles with miR 34a and ammonium bicarbonate and delivered them to prostate CSCs in a mouse model. Then they irradiated the area with near infrared laser light. This caused the nanoparticles to swell three times or more in size bursting the endosomes and dispersing the RNA in the cell. miR 34a can lower the levels of CD44. In 2017 it was demonstrated that cancer stem cells have more iron and that this is an Achille's heel of these cells. Targeting iron, particularly by sequestering it in lysosomes, can selectively kill this cell population. A 2018 study identified inhibitors of the ALDH1A family of enzymes and showed that they could selectively deplete putative cancer stem cells in several ovarian cancer cell lines. A novel small molecule inhibitor, called compound 974 specifically targets cancer stem cells and inhibits cancer stem cell pathways and genes. This inhibitor also reduced the cancer stem cell frequency in mice. This 2022 study also identified a novel relation between ALDH1A1 and senescence. Blocking senescence by compound 974, inhibited cancer stemness in ovarian cancer cells.

Жолдар

ЦСК-ны нысанаға алатын жаңа дәрілерді жобалау үшін жасушалардың көбеюін реттейтін жасушалық механизмдерді түсіну қажет. Бұл сала бойынша алғашқы табыстар гематопоэтикалық дің жасушалары (ГДЖ) және олардың трансформацияланған түрі лейкемияда, яғни ЦСК-ның пайда болу тегі ең жақсы зерттелген ауруда қол жеткізілді. Көптеген органдардың дің жасушалары лейкемиядан алынған ГДЖ-мен ортақ жасушалық жолдарға ие. Қалыпты дің жасуша оны басқаратын көбею және дифференциация жолдарының бұзылуы немесе онкопротеин активтілігін тудыру арқылы ЦСК-ға айналуы мүмкін.

ИМТ-1

Поликомб тобының транскрипциялық репрессоры Bmi 1 лимфомада жиі белсендірілетін онкоген ретінде табылды және кейін гемопоэздік стволдық жасушаларды (HSC) реттейтіні анықталды. Bmi 1-нің қызметі нейрондық дің жасушаларында зерттелді. Бұл жол педиатриялық ми ісіктерінің қатерлі дің жасушаларында (CSCs) активті болып көрінеді.

Қаптама

Notch жолы гематопоэтикалық, нейрондық және сүт безінің сақталған жасушалары сияқты бірнеше жасуша түрлерінің көбеюін реттеуде маңызды рөл атқарады. Бұл жолдың құрамындағы компоненттер сүт безі және басқа да ісіктерде онкогендер ретінде жұмыс істейтіні болжамдалады. Глиобластомамен ауыраған науқастардан алынған CSC қасиеттеріне ие бірнеше жасушаларды реттейтін Notch сигналдық жолының бір тармағы транскрипциялық фактор Hes3-ті қамтиды.

Соник едік және Wnt

Бұл даму жолдары SC реттегіштері болып табылады. Sonic hedgehog (SHH) және Wnt жолдарының екеуі де ісіктерде жиі гипербелсенді болады және ісіктің өсуін сақтау үшін қажет. Дегенмен, SHH жолымен реттелетін Gli транскрипция факторлары глиомалардан шыққан, онда олар жоғары экспрессияланады. Екі жолдың арасында белгілі бір өзара әрекеттесу бар және олар көбінесе бірге белсендіріледі. Керісінше, тоқ ішектің қатерлі ісігінде hedgehog сигналдауы Wnt-қа қарсы әрекет етеді. Циклопамин сияқты Sonic hedgehog блокаторлары бар. Суда еритін циклопамин қатерлі ісіктерді емдеуде тиімдірек болуы мүмкін. Партенолидтің суда еритін туындысы DMAPT окислик стресті тудырады және NF κB сигналдауын AML (лейкоз) және мүмкін миелома мен простата қатерлі ісігі үшін тежейді. Теломераза CSC физиологиясында зерттеу нысаны болып табылады. GRN163L (Imetelstat) жақында миеломалық дің клеткаларын бағыттап зерттеуге кірістірілді. Wnt сигналдауы төменгі ағындағы онкогендер мен ісікке қарсы гендердегі мутациялар арқылы, тіпті қалыпты рецептор сигнал алмаса да, тұрақты түрде белсендіріле отырып, қалыпты стимулдардан тәуелсіз болуы мүмкін. β катенин TCF4 сияқты транскрипция факторларына байланысады және бірлесіп қажетті гендерді белсендіреді. LF3 бұл байланысты in vitro, жасуша желілерінде күшті түрде тежейді және егешкілердегі ісіктің өсуін азайтады. Бұл олардың көбеюіне кедергі келтіріп, миграциялау қабілетін төмендетті, бірақ сау жасушаларға әсер етпеді. Емдеуден кейін қатерлі ісік түбір жасушалары қалмады. Бұл жаңалық "ұтымды дәрілік затты жобалаудың" нәтижесі болды, онда AlphaScreens және ELISA технологиялары қолданылды.