Жасушалардың дамуы мен түрлену қабілеті: Ұрықтық және ересек жасушалар стеми

Кіріспе

Дифференциацияланбаған биологиялық жасушалар, арнайы жасушаларға айнала алатын жасушалар. Жасуша түрі. Көпжасушалы организмдерде дің жасушалары – әртүрлі жасушаларға айналып, бірдей дің жасушасының көбірек бөлігін өндіру үшін шексіз көбейе алатын, дифференциацияланбаған немесе ішінара дифференциацияланған жасушалар. Олар жасушалық тектің ең алғашқы түрі. Олар эмбрионалды және ересек организмдерде кездеседі, бірақ олардың қасиеттері біршама өзгеше. Олар, әдетте, пролиферативті жасушалардан (шектеусіз бөлінбейтін) және прекурсорлық немесе бласттық жасушалардан (әдетте бір жасуша түріне дифференциацияланатын) ерекшеленеді. Сүтқоректілерде эмбрионалды дамудың бластоцист кезеңінде, шамамен 5-14 күн аралығында, ішкі жасуша массасын шамамен 50-150 жасуша құрайды. Бұл жасушалар дің жасушалық қабілетке ие. In vivo жағдайында, олар ақыр соңында организмнің барлық жасуша түрлеріне дифференциацияланады (оларды плюрипотентті етеді). Бұл процесс гаструляция кезеңінде үш жасуша қабатына – эктодерма, мезодерма және эндодермаға – дифференциациядан басталады. Дегенмен, оларды оқшаулап, in vitro жағдайында өсіргенде, оларды дің жасушалық күйде сақтауға болады және олар эмбрионалды дің жасушалары (ЭДЖ) деп аталады. Ересектердің дің жасушалары организмнің бірнеше арнайы локацияларында, мысалы, сүйек кемігінде немесе жыныс бездерінде табылады. Олар қарқынды жоғалған жасуша түрлерін толықтыру үшін қажет және көппотентті немесе унипотентті болып табылады, яғни олар тек бірнеше жасуша түрлеріне немесе бір жасуша түріне ғана дифференциацияланады. Сүтқоректілерде олар гематопоэтикалық дің жасушаларын (қан және иммундық жасушаларды толықтырады), базальды жасушаларды (тері эпителийін сақтайды) және мезенхималық дің жасушаларын (сүйек, шеміршек, бұлшық ет және май жасушаларын сақтайды) қамтиды. Ересектердің дің жасушалары жасушалардың аз бөлігін құрайды; олардың саны пролиферативті жасушалардан және олар дифференциацияланатын толық дифференциацияланған жасушалардан әлдеқайда көп. 2016 жылға дейін, дің жасушаларын қолданатын жалғыз медициналық терапия – гематопоэтикалық дің жасушаларын трансплантациялау, оны алғаш рет 1958 жылы француз онкологы Жорж Мате орындады. Алайда, 1998 жылдан бастап адам эмбрионалды дің жасушаларын өсіру және дифференциациялау (дің жасушалық желілерде) мүмкін болды. Бұл жасушаларды оқшаулау процесі даулы болып келді, өйткені ол көбінесе эмбрионның жойылмауына әкеледі. Кейбір еуропалық елдер мен Канадада ЭДЖ-ны оқшаулау көздері шектеулі, бірақ Ұлыбритания және Қытай сияқты басқа елдер зерттеуді қолдады. Соматикалық жасуша ядролық трансфері – бұл клондалған эмбрионды оның эмбрионалды дің жасушаларын дің жасушалық терапияда пайдалану үшін жасауға мүмкіндік беретін клондау әдісі. 2006 жылы Яманака Шинья басқаратын жапондық команда денедегі жетілген жасушаларды қайтадан дің жасушаларына айналдыру әдісін тапты. Бұлар индукцияланған плюрипотентті дің жасушалары (iPSC) деп аталды. Қанның дің жасушалары теориясының негізін қалаушы жұмыстарды 20 ғасырдың басында Артур Паппенхайм, Александр Максимов және Франц Эрнст Кристиан Нейман жүргізді. Дің жасушаларын қолдану арқылы жасалған алғашқы терапиялық әдіс – француз онкологы Жорж Мате 1958 жылы Югославиядағы Винча ядролық институтының бес қызметкеріне жасаған сүйек кемігін трансплантациялау. Барлық жұмысшылар аман қалды. 1981 жылы эмбрионалды (ЭС) жасушалар алғаш рет британдық биологтар Мартин Эванс және Мэтью Кауфман мысық бластоцистерін қолдана отырып, оқшауландырылып, сәтті өсірілді. Бұл мысықтардың гендерін жоюға немесе өзгертуге мүмкіндік берді, осылайша патологиядағы олардың функцияларын зерттеуге арналған мысықтардың генетикалық модельдерін жасауға мүмкіндік берді. 1998 жылы америкалық биолог Джеймс Томсон адам эмбрионалды дің жасушаларын алғаш рет оқшаулады, бұл жаңа трансплантация әдістерін немесе жаңа емдеулерді сынау үшін әртүрлі жасуша түрлерін алуға мүмкіндік берді. 2006 жылы Шиня Яманаканың Киотодағы командасы фибробластарды тек төрт геннің экспрессиясын өзгерту арқылы плюрипотентті дің жасушаларына айналдырды. Бұл жетістік индукцияланған плюрипотентті дің жасушаларының пайда болуын білдірді. 2011 жылы жүк көлігімен қағылысқан әйел қасқыр Бразилияның зоопаркында дің жасушалармен емделді, бұл жабайы жануардағы жарақаттарды емдеу үшін дің жасушаларды қолданудың алғашқы тіркелген жағдайы болды.

Undifferentiated biological cells that can differentiate into specialized cells
the cell type

In multicellular organisms, stem cells are undifferentiated or partially differentiated cells that can change into various types of cells and proliferate indefinitely to produce more of the same stem cell. They are the earliest type of cell in a cell lineage. They are found in both embryonic and adult organisms, but they have slightly different properties in each. They are usually distinguished from progenitor cells, which cannot divide indefinitely, and precursor or blast cells, which are usually committed to differentiating into one cell type. In mammals, roughly 50 to 150 cells make up the inner cell mass during the blastocyst stage of embryonic development, around days 5–14. These have stem cell capability. In vivo, they eventually differentiate into all of the body's cell types (making them pluripotent). This process starts with the differentiation into the three germ layers – the ectoderm, mesoderm and endoderm – at the gastrulation stage. However, when they are isolated and cultured in vitro, they can be kept in the stem cell stage and are known as embryonic stem cells (ESCs). Adult stem cells are found in a few select locations in the body, known as niches, such as those in the bone marrow or gonads. They exist to replenish rapidly lost cell types and are multipotent or unipotent, meaning they only differentiate into a few cell types or one type of cell. In mammals, they include, among others, hematopoietic stem cells, which replenish blood and immune cells, basal cells, which maintain the skin epithelium, and mesenchymal stem cells, which maintain bone, cartilage, muscle and fat cells. Adult stem cells are a small minority of cells; they are vastly outnumbered by the progenitor cells and terminally differentiated cells that they differentiate into. as of 2016, the only established medical therapy using stem cells is hematopoietic stem cell transplantation, first performed in 1958 by French oncologist Georges Mathé. Since 1998 however, it has been possible to culture and differentiate human embryonic stem cells (in stem cell lines). The process of isolating these cells has been controversial, because it typically results in the destruction of the embryo. Sources for isolating ESCs have been restricted in some European countries and Canada, but others such as the UK and China have promoted the research. Somatic cell nuclear transfer is a cloning method that can be used to create a cloned embryo for the use of its embryonic stem cells in stem cell therapy. In 2006, a Japanese team led by Shinya Yamanaka discovered a method to convert mature body cells back into stem cells. These were termed induced pluripotent stem cells (iPSCs). Pioneering works in theory of blood stem cell were conducted in the beginning of 20th century by Artur Pappenheim, Alexander Maximow, Franz Ernst Christian Neumann. The first therapy using stem cells was a bone marrow transplant performed by French oncologist Georges Mathé in 1958 on five workers at the Vinča Nuclear Institute in Yugoslavia who had been affected by a criticality accident. The workers all survived. In 1981, embryonic stem (ES) cells were first isolated and successfully cultured using mouse blastocysts by British biologists Martin Evans and Matthew Kaufman. This allowed the formation of murine genetic models, a system in which the genes of mice are deleted or altered in order to study their function in pathology. By 1998, human embryonic stem cells were first isolated by American biologist James Thomson, which made it possible to have new transplantation methods or various cell types for testing new treatments. In 2006, Shinya Yamanaka's team in Kyoto, Japan converted fibroblasts into pluripotent stem cells by modifying the expression of only four genes. The feat represents the origin of induced pluripotent stem cells, known as iPS cells. In 2011, a female maned wolf, run over by a truck, underwent stem cell treatment at the Zoo Brasília, this being the first recorded case of the use of stem cells to heal injuries in a wild animal.

Эмбрионалды

Эмбрионалды дің жасушалары (ЭДЖ) – жатырға ендірілуге дейін пайда болатын бластоцистің ішкі жасушалық массасының жасушалары. Адамның эмбрионалды дамуында бластоцист сатысына ұрықтанғаннан кейін 4–5 күн өткен соң жетеді, ол кезде ол 50–150 жасушадан тұрады. ЭДЖ плюрипотентті және даму кезінде үш жапырақшаның барлық туындыларын – эктодерма, эндодерма және мезодерманы – құрайды. Басқаша айтқанда, олар жеткілікті және қажетті стимуляция алғанда ересек организмнің 200-ден астам жасуша түріне айнала алады. Олар ұрықтан тыс мембраналарға немесе плацентаға қатыспайды. Эмбрионалды даму кезінде ішкі жасушалық массаның жасушалары үнемі бөлініп, маманданған сипатқа ие болады. Мысалы, эмбрионның дорсальды бөлігіндегі эктодерманың бір бөлігі болашақта орталық жүйке жүйесіне айналатын «нейроэктодерма» ретінде маманданады. Дамудың кейінгі кезеңінде нейруляция нейроэктодерманың нейрондық түтік құруына себеп болады. Нейрондық түтік сатысында алдыңғы бөлігі мидың негізгі пішінін қалыптастыру үшін, яғни «үлгілеу» үшін энцефализацияға ұшырайды. Дамудың осы кезеңінде орталық жүйке жүйесінің негізгі жасуша түрі нейрондық дің жасушасы болып саналады. Нейрондық дің жасушалары өздігінен жаңарып, кейіннен радиалды глиальды алғашқы жасушаларға (РГАЖ) айналады. Жаңа ғана пайда болған РГАЖ симметриялық бөліну арқылы өздігінен жаңарып, алғашқы жасушалардың резервуарлық тобын құрайды. Бұл жасушалар нейрогендік күйге өтіп, әрқайсысы ерекше гендік экспрессияға, морфологиялық және функционалдық ерекшеліктерге ие көптеген әртүрлі нейрон түрлерін өндіру үшін асимметриялық бөліне бастайды. Радиалды глиальды жасушалардан нейрондардың пайда болу процесі нейрогенез деп аталады. Радиалды глиальды жасуша ерекше биполярлы морфологияға ие, оның өте созылған процестері нейрондық түтіктің қабырғасының қалыңдығын қамтиды. Ол глиальды сипаттамалардың кейбіреулерін бөліседі, ең бастысы глиальды фибрилляциялық қышқылды белокты (ГФҚБ) экспрессиялайды. Радиалды глиальды жасуша дамитын омыртқалы жануарлардың орталық жүйке жүйесінің негізгі нейрондық дің жасушасы болып табылады және оның жасушалық денесі дамитын қарыншалық жүйеге жақын қарыншалық аймақта орналасқан. Нейрондық дің жасушалары нейрондық текті жасушаларға (нейрондар, астроциттер және олигодендроциттер) бекітілген, сондықтан олардың мүмкіндіктері шектеулі. Адамның ЭДЖ тышқанның эмбрионалды фибробластарындағы қоректендіруші қабатта өсіріледі және негізгі фибробластардың өсу факторының (bFGF немесе FGF 2) болуын қажет етеді. Оңтайлы мәдениет жағдайында немесе генетикалық манипуляцияларсыз эмбрионалды дің жасушалары тез дифференциацияланады. Адамның эмбрионалды дің жасушасы бірнеше транскрипция факторлары мен жасуша бетіндегі белоктардың экспрессиясымен анықталады. Транскрипция факторлары Oct 4, Nanog және Sox2 дифференциацияға әкелетін гендерді басуды және плюрипотенттілікті сақтауды қамтамасыз ететін негізгі реттеуші желіні құрайды. hES жасушаларын анықтау үшін ең көп қолданылатын жасуша бетіндегі антигендер – гликолипидтік кезеңге тән эмбрионалды антигендер 3 және 4, сондай-ақ Tra 1 60 және Tra 1 81 кератан сульфаты антигендері. Дің жасушаның молекулалық анықтамасы көптеген белоктарды қамтиды және зерттеу тақырыбы болып қала береді. Адамның эмбрионалды дің жасушаларын зертханада жүйке жасушалары немесе жүрек жасушалары сияқты арнайы жасушаларды өндіру үшін пайдалану арқылы ғалымдар пациенттерден тіндерді алмастан ересек адам жасушаларына қол жеткізе алады. Олар осы арнайы ересек жасушаларды егжей-тегжейлі зерттеп, аурудың асқынуларын анықтауға тырысады немесе ұсынылған жаңа дәрілерге жасушалардың реакциясын зерттейді. Эмбрионалды дің жасушаларының шексіз кеңею және плюрипотенттілік қабілеттерінің үйлесімі оларды регенеративті медицина және жарақаттанғаннан немесе аурудан кейін тіндерді алмастырудың теориялық әлеуетті көзіне айналдырады. Алайда, қазіргі уақытта ЭДЖ қолданылатын ешқандай бекітілген емдеу жоқ. АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы 2009 жылдың қаңтарында алғашқы адамдық сынақты мақұлдады. Алайда, адамдық сынақ 2010 жылдың 13 қазанында Атлантада омыртқа миының зақымдануын зерттеу үшін ғана басталды. 2011 жылдың 14 қарашасында сынақты жүргізген компания (Geron Corporation) өзінің дің жасуша бағдарламаларын одан әрі дамытуды тоқтататынын мәлімдеді. ЭС жасушаларын пайдаланылатын жасушаларға айналдыру және трансплантацияны қабылдамау – эмбрионалды дің жасуша зерттеушілерінің әлі де шеше алмаған мәселелерінің бірнешеуі. Эмбрионалды дің жасушалары, плюрипотентті болуына байланысты, дұрыс дифференциациялану үшін нақты сигналдарды қажет етеді – егер олар тікелей басқа организмге енгізілсе, ЭДЖ көптеген әртүрлі жасуша түрлеріне дифференциацияланады, бұл тератоманы тудырады. Эмбрионалды дің жасушаларды пайдаланудың этикалық мәселелері де ЭДЖ қолданылатын бекітілген емдеулердің жоқтығының себебі болып табылады. Көптеген елдер қазіргі уақытта адамның ЭДЖ зерттеулеріне немесе жаңа адамның ЭДЖ желілерін өндіруге мораторий немесе шектеулер салады.

Embryonic stem cells (ESCs) are the cells of the inner cell mass of a blastocyst, formed prior to implantation in the uterus. In human embryonic development the blastocyst stage is reached 4–5 days after fertilization, at which time it consists of 50–150 cells. ESCs are pluripotent and give rise during development to all derivatives of the three germ layers: ectoderm, endoderm and mesoderm. In other words, they can develop into each of the more than 200 cell types of the adult body when given sufficient and necessary stimulation for a specific cell type. They do not contribute to the extraembryonic membranes or to the placenta. During embryonic development the cells of the inner cell mass continuously divide and become more specialized. For example, a portion of the ectoderm in the dorsal part of the embryo specializes as 'neurectoderm', which will become the future central nervous system. Later in development, neurulation causes the neurectoderm to form the neural tube. At the neural tube stage, the anterior portion undergoes encephalization to generate or 'pattern' the basic form of the brain. At this stage of development, the principal cell type of the CNS is considered a neural stem cell. The neural stem cells self renew and at some point transition into radial glial progenitor cells (RGPs). Early formed RGPs self renew by symmetrical division to form a reservoir group of progenitor cells. These cells transition to a neurogenic state and start to divide asymmetrically to produce a large diversity of many different neuron types, each with unique gene expression, morphological, and functional characteristics. The process of generating neurons from radial glial cells is called neurogenesis. The radial glial cell, has a distinctive bipolar morphology with highly elongated processes spanning the thickness of the neural tube wall. It shares some glial characteristics, most notably the expression of glial fibrillary acidic protein (GFAP). The radial glial cell is the primary neural stem cell of the developing vertebrate CNS, and its cell body resides in the ventricular zone, adjacent to the developing ventricular system. Neural stem cells are committed to the neuronal lineages (neurons, astrocytes, and oligodendrocytes), and thus their potency is restricted. Human ESCs are grown on a feeder layer of mouse embryonic fibroblasts and require the presence of basic fibroblast growth factor (bFGF or FGF 2). Without optimal culture conditions or genetic manipulation, embryonic stem cells will rapidly differentiate. A human embryonic stem cell is also defined by the expression of several transcription factors and cell surface proteins. The transcription factors Oct 4, Nanog, and Sox2 form the core regulatory network that ensures the suppression of genes that lead to differentiation and the maintenance of pluripotency. The cell surface antigens most commonly used to identify hES cells are the glycolipids stage specific embryonic antigen 3 and 4, and the keratan sulfate antigens Tra 1 60 and Tra 1 81. The molecular definition of a stem cell includes many more proteins and continues to be a topic of research. By using human embryonic stem cells to produce specialized cells like nerve cells or heart cells in the lab, scientists can gain access to adult human cells without taking tissue from patients. They can then study these specialized adult cells in detail to try to discern complications of diseases, or to study cell reactions to proposed new drugs. Because of their combined abilities of unlimited expansion and pluripotency, embryonic stem cells remain a theoretically potential source for regenerative medicine and tissue replacement after injury or disease., however, there are currently no approved treatments using ES cells. The first human trial was approved by the US Food and Drug Administration in January 2009. However, the human trial was not initiated until October 13, 2010 in Atlanta for spinal cord injury research. On November 14, 2011 the company conducting the trial (Geron Corporation) announced that it will discontinue further development of its stem cell programs. Differentiating ES cells into usable cells while avoiding transplant rejection are just a few of the hurdles that embryonic stem cell researchers still face. Embryonic stem cells, being pluripotent, require specific signals for correct differentiation – if injected directly into another body, ES cells will differentiate into many different types of cells, causing a teratoma. Ethical considerations regarding the use of unborn human tissue are another reason for the lack of approved treatments using embryonic stem cells. Many nations currently have moratoria or limitations on either human ES cell research or the production of new human ES cell lines.

Мезенхималық дің жасушалары

Мезенхималық діңгек жасушалары (MSC) немесе мезенхималық стромальды жасушалар, сондай-ақ медициналық сигналдық жасушалар ретінде танымал, көпүрлілікке ие, яғни ересек тіндерде, мысалы, бұлшықетте, бауырда, сүйек кемігінде және майлы тіндерде кездеседі. Мезенхималық діңгек жасушалары әдетте жоғарыда аталғандай, түрлі органдарда құрылымдық қолдау ретінде қызмет етеді және заттардың қозғалысын реттейді. MSC жасушалары, мысалы, адипоциттерге, остеоциттерге және хондроциттерге дифференциалдану арқылы көптеген жасушалық түрлерге айналуға қабілетті, олар мезодерма қабатынан пайда болады. Мезодерма қабаты денедегі қаңқа элементтерінің, мысалы, шеміршек немесе сүйектің дамуына ықпал етеді. "Мезо" термині грек тілінен аударғанда "орта" деген мағынаны білдіреді, бұл мезенхималық жасушалардың ерте эмбриональды даму кезінде эктодерма мен эндодерма қабаттары арасында қозғалуға және таралуға қабілетті екенін көрсетеді. Бұл механизм кеңістікті толтыруға көмектеседі, сондықтан ересек организмдердегі жараларды жауаптап, дермадағы (терідегі), сүйектегі немесе бұлшықеттегі мезенхималық жасушалармен байланысты қалпына келтіру үшін маңызды. Мезенхималық діңгек жасушалары жаңару медицинасы үшін аса маңызды. Олар клиникалық сынақтарда кеңінен зерттеледі, өйткені оларды оңай бөліп алуға болады, жоғары өнімділікке және жоғары бейімділікке ие, бұл қабынуды басуға, жасушалардың өсуін, дифференциациялануын ынталандыруға және иммуномодуляция мен иммуносупрессия арқылы тіндерді қалпына келтіруге мүмкіндік береді. MSC сүйек кемігінен алынады, бұл оқшауланған жасушаның мөлшері мен сапасын анықтау үшін күрделі процедураны талап етеді және донордың жасына байланысты өзгереді. Сүйек кемігінің аспираты мен сүйек кемігінің стромасындағы MSC деңгейін салыстырғанда, аспираттардағы MSC деңгейі стромаға қарағанда төмен болуы мүмкін. MSC гетерогенді болып табылады және эмбрионалды діңгек жасушалары сияқты басқа діңгек жасушаларымен салыстырғанда көпүрлілік маркерлерін жоғары деңгейде көрсетеді.

Гемопоэтикалық дің жасушалары

Гемопоэтикалық дің жасушалары (ГДЖ) ДНК зақымдануына және мутацияларға осал, олар жас өскен сайын артады. Осы осалдық егде жастағы адамдарда баяу дамитын қан қатерлі ісіктерінің (миелоидтық қатерлі аурулар) қаупінің жоғарылауын түсіндіруі мүмкін.

Амниотиялық

Бұл көпқабілетті дің жасушалар, перинатальді дің жасушалар деп те аталады, амниотикалық сұйықтық пен кіндік қанда табылады. Бұл дің жасушалар өте белсенді, қоректендіргіштерсіз кеңінен көбейеді және ісік тудырмайды. Амниотикалық дің жасушалар көпқабілетті және май жасушаларына, сүйек жасушаларына, бұлшық жасушаларына, эндотелий жасушаларына, бауыр және нейрондық жасушаларына дифференциалдануға қабілетті. Амниотикалық дің жасушалар қарқынды зерттеулердің нысаны болып табылады. Амниотикалық сұйықтықтан алынған дің жасушаларды пайдалану адам эмбрионын жасушалар көзі ретінде пайдалануға қатысты этикалық мәселелерді шешеді. Рим-католик шіркеуінің үйретімі эмбрионалды дің жасушаларды зерттеулерде қолдануға тыйым салады; осыған сәйкес, Ватикан газеті "Osservatore Romano" амниотикалық дің жасушаларды "медицинаның болашағы" деп атады. Амниотикалық дің жасушаларды донорлар үшін немесе өздігінен пайдалану үшін жинауға болады: АҚШ-тағы алғашқы амниотикалық дің жасушалар банкі 2009 жылы Массачусетс штатының Медфорд қаласында Biocell Center Corporation компаниясымен ашылды және әлемнің әртүрлі ауруханаларымен және университеттерімен ынтымақтаса жұмыс істейді.

Индуцированды плюрипотентті

Ересектердің дің жасушаларының мүмкіндіктері шектеулі; эмбриональды дің жасушаларынан (ЭДЖ) айырмашылығы, олар үш қабаттың барлық жасушаларына дифференциалдана алмайды. Сондықтан, олар көпмүмкінді жасушалар деп саналады. Дегенмен, қайта бағдарламалау ересек жасушалардан индукцияланған көпмүмкінді дің жасушаларын (iPSC) жасауға мүмкіндік береді. Бұл ересек дің жасушалар емес, соматикалық жасушалар (мысалы, эпителий жасушалары), олар көпмүмкінділік қабілетіне ие болу үшін қайта бағдарламаланған. Белсенді транскрипция факторларымен генетикалық қайта бағдарламалау арқылы ЭДЖ сияқты қабілеттері бар көпмүмкінді дің жасушалары алынды. Индукцияланған көпмүмкінді дің жасушаларын алғаш рет Киото университетінің профессоры Синя Яманака және оның әріптестері көрсетті. Олар Oct3/4, Sox2, c Myc және Klf4 транскрипция факторларын қолданып, егешкінің фибробласт жасушаларын көпмүмкінді жасушаларға қайта бағдарламалады. Келесі жұмыстарда осы факторлар адам фибробласт жасушаларында көпмүмкінділікті тудыру үшін пайдаланылды. Юньянь Ю, Джеймс Томсон және Висконсин университетіндегі әріптестері басқа факторлар жиынтығын – Oct4, Sox2, Nanog және Lin28 – қолданды және эксперименттерін адамның қабықша қабығының жасушаларын пайдаланды. Дегенмен, олар Яманаканың адам жасушаларында көпмүмкінділікті тудыру мүмкін екенін көрсеткенін растады. Индукцияланған көпмүмкінді дің жасушалары эмбриональды дің жасушаларынан өзгеше. Олар көпмүмкінділік және дифференциалдану әлеуеті, көпмүмкінділік гендерінің экспрессиясы, эпигенетикалық үлгілер, эмбриоидты дене және тератома қалыптасуы, сондай-ақ тірі химера қалыптасуы сияқты көптеген ұқсас қасиеттерге ие. iPSC медицина саласына көптеген ауруларды емдеу жолдарын тауып, үлкен үлес қосты. Адамның iPSC токсиндер мен патогенезді зерттеу үшін in vitro модельдер жасауға мүмкіндік берді. Сонымен қатар, индукцияланған көпмүмкінді дің жасушалары бірнеше терапиялық артықшылықтар ұсынады. ЭДЖ сияқты, олар да көпмүмкінді. Осылайша, олардың дифференциалдану әлеуеті зор; теориялық тұрғыдан алғанда, олар адам денесіндегі кез келген жасушаны өндіре алады (егер көпмүмкінділікке қайта бағдарламалау "толық" болса). Қатырылған қан үлгілері индукцияланған көпмүмкінді дің жасушаларының құнды көзі ретінде қолданылуы мүмкін. Пациентке тән дің жасушалары дәрілік емдеу алдында жанама әсерлерді тексеруге, сондай-ақ трансплантациядан кейін қабылдау реакциясының қаупін азайтуға мүмкіндік береді. Көпмүмкінділіктің негізгі компоненті – тез жасушалық цикл екенін ескере отырып, қайта бағдарламалау тиімділігін жақсартуға болады. Жасуша циклын реттегіштерді манипуляциялау арқылы көпмүмкінділікті жақсарту әдістеріне мыналар жатады: Cyclin D/Cdk4-тің жоғары экспрессиясы, Sox2-нің S39 және S253 позицияларында фосфорилирленуі, Cyclin A және Cyclin E-нің жоғары экспрессиясы, Rb-нің жоюы және Cip/Kip отбасы немесе Ink отбасы мүшелерінің жоюы.

Adult stem cells have limitations with their potency; unlike embryonic stem cells (ESCs), they are not able to differentiate into cells from all three germ layers. As such, they are deemed multipotent. However, reprogramming allows for the creation of pluripotent cells, induced pluripotent stem cells (iPSCs), from adult cells. These are not adult stem cells, but somatic cells (e. g. epithelial cells) reprogrammed to give rise to cells with pluripotent capabilities. Using genetic reprogramming with protein transcription factors, pluripotent stem cells with ESC like capabilities have been derived. The first demonstration of induced pluripotent stem cells was conducted by Shinya Yamanaka and his colleagues at Kyoto University. They used the transcription factors Oct3/4, Sox2, c Myc, and Klf4 to reprogram mouse fibroblast cells into pluripotent cells. Subsequent work used these factors to induce pluripotency in human fibroblast cells. Junying Yu, James Thomson, and their colleagues at the University of Wisconsin–Madison used a different set of factors, Oct4, Sox2, Nanog and Lin28, and carried out their experiments using cells from human foreskin. However, they were able to replicate Yamanaka's finding that inducing pluripotency in human cells was possible. Induced pluripotent stem cells differ from embryonic stem cells. They share many similar properties, such as pluripotency and differentiation potential, the expression of pluripotency genes, epigenetic patterns, embryoid body and teratoma formation, and viable chimera formation,

IPSCs has helped the field of medicine significantly by finding numerous ways to cure diseases. Since human IPSCc has given the advantage to make in vitro models to study toxins and pathogenesis. Furthermore, induced pluripotent stem cells provide several therapeutic advantages. Like ESCs, they are pluripotent. They thus have great differentiation potential; theoretically, they could produce any cell within the human body (if reprogramming to pluripotency was "complete"). Frozen blood samples can be used as a valuable source of induced pluripotent stem cells. Patient specific stem cells allow for the screening for side effects before drug treatment, as well as the reduced risk of transplantation rejection. With the idea that a more rapid cell cycle is a key component of pluripotency, reprogramming efficiency can be improved. Methods for improving pluripotency through manipulation of cell cycle regulators include: overexpression of Cyclin D/Cdk4, phosphorylation of Sox2 at S39 and S253, overexpression of Cyclin A and Cyclin E, knockdown of Rb, and knockdown of members of the Cip/Kip family or the Ink family.

Ұрпағы

Тұқым тегі – дамитын ұрықтарды талдаудың маңызды әдісі. Жасушалық тұқымдар әр бөлінудегі жасушалар арасындағы қатынасты көрсетеді. Бұл дің жасушаларының тиімділігін, өмір сүру мерзімін және басқа да факторларды анықтауға көмектесетін дің жасушаларының тегін талдауға көмектеседі. Жасушалық ұрпақ алу әдісімен генетикалық жолдарға көмектесетін түбірлі жасуша клондарының мутант гендерін талдауға болады. Бұл жолдар дің жасушаларының жұмысын реттейді. Өзін-өзі жаңартуды қамтамасыз ету үшін дің жасушалары екі түрлі жасушалық бөлінуден өтеді (Дің жасушаларының бөліну және дифференциациялану схемасын қараңыз). Симметриялық бөліну екі бірдей қызыл жасушаны тудырады, олардың екеуі де дің жасуша қасиеттерімен жабдықталған. Асимметриялық бөліну, керісінше, тек бір дің жасушасын және өзін-өзі жаңарту әлеуеті шектеулі прогениторлық жасушаны тудырады. Прогениторлар бірнеше жасушалық бөлінуден өтіп, соңында жетілген жасушаға айналады. Симметриялық және асимметриялық бөліністердің молекулалық айырмашылығы қызыл жасушалар арасындағы жасуша мембранасының ақуыздарының (мысалы, рецепторлардың) дифференциалдық бөлінуінде болуы мүмкін. Басқа теория бойынша, дің жасушалары өздерінің нақты нишасындағы қоршаған ортаның ықпалынан әртүрліленбейді. Дің жасушалар осы нишадан шыққанда немесе осы сигналдарды қабылдамай қалғанда ғана дифференциацияланады. Drosophila гермариумындағы зерттеулер гермариум дің жасушаларының дифференциациялануына кедеріс келтіретін decapentaplegic және адгеренс байланыстарын анықтады. АҚШ-та 13505-ші жарлыққа сәйкес, федералдық қаражат адам эмбриондық дің жасушаларының (hESC) мақұлданған желілерін пайдаланатын зерттеулерге жұмсалуы мүмкін, бірақ жаңа желілерді алуға болмайды. Ұлттық денсаулық сақтау институтының (NIH) Адамның дің жасушаларын зерттеу жөніндегі нұсқаулары 2009 жылдың 7 шілдесінен бастап 13505-ші жарлықты іске асырды, hESC желілерінің қаржыландыруға мақұлдануы үшін қандай критерийлерге сәйкес келуі керектігін белгіледі. NIH Адам эмбриондық дің жасушаларының тізілімі онлайн режимінде қолжетімді және NIH қаржыландыруына лайықты жасуша желілері туралы жаңартылған ақпаратты қамтиды. 2022 жылдың қаңтарына қарай 486 мақұлданған желі бар.

Lineage is an important procedure to analyze developing embryos. Since cell lineages shows the relationship between cells at each division. This helps in analyzing stem cell lineages along the way which helps recognize stem cell effectiveness, lifespan, and other factors. With the technique of cell lineage mutant genes can be analyzed in stem cell clones that can help in genetic pathways. These pathways can regulate how the stem cell perform. To ensure self renewal, stem cells undergo two types of cell division (see Stem cell division and differentiation diagram). Symmetric division gives rise to two identical daughter cells both endowed with stem cell properties. Asymmetric division, on the other hand, produces only one stem cell and a progenitor cell with limited self renewal potential. Progenitors can go through several rounds of cell division before terminally differentiating into a mature cell. It is possible that the molecular distinction between symmetric and asymmetric divisions lies in differential segregation of cell membrane proteins (such as receptors) between the daughter cells. An alternative theory is that stem cells remain undifferentiated due to environmental cues in their particular niche. Stem cells differentiate when they leave that niche or no longer receive those signals. Studies in Drosophila germarium have identified the signals decapentaplegic and adherens junctions that prevent germarium stem cells from differentiating. In the United States, Executive Order 13505 established that federal money can be used for research in which approved human embryonic stem cell (hESC) lines are used, but it cannot be used to derive new lines. The National Institutes of Health (NIH) Guidelines on Human Stem Cell Research, effective July 7, 2009, implemented the Executive Order 13505 by establishing criteria which hESC lines must meet to be approved for funding. The NIH Human Embryonic Stem Cell Registry can be accessed online and has updated information on cell lines eligible for NIH funding. There are 486 approved lines as of January 2022.

Емдеу әдістері

Стенциалдық терапия – ауруды емдеу немесе алдын алу үшін стенциалдық жасушаларды пайдалану. Сүйек миы трансплантациясы – көп жылдар бойы қолданылып келе жатқан және клиникалық сынақтарда тиімділігі дәлелденген стенциалдық жасушалар терапиясының бір түрі. Стенциалдық жасушаларды имплантациялау жүректің сол қарыншасын күшейтуге, сондай-ақ бұрынғы жүрек шабуылынан зардап шеккен науқастардың жүрек тінін сақтауға көмектеседі. 90 жылдан астам уақыттан бері гематопоэтикалық түбірлі жасушаларды трансплантациялау (ГТЖТ) лейкемия және лимфома сияқты ауруларды емдеу үшін қолданылуда; бұл стенциалдық жасушалар терапиясының ең көп таралған түрі. 2016 жылға дейін стенциалдық жасушаларды пайдаланатын жалғыз белгілі ем – гематопоэтикалық түбірлі жасушаларды трансплантациялау. Бұл көбінесе сүйек миы трансплантациясы түрінде жүзеге асырылады, бірақ жасушаларды омыртқалық қаннан да алуға болады. Стенциалдық жасушалардың әртүрлі көздерін дамыту және нейродегенеративті аурулар, сондай-ақ диабет және жүрек аурулары сияқты жағдайларды емдеу үшін стенциалдық емдеуді қолдану бойынша зерттеулер жүргізілуде.

Артықшылықтар

Стенциалдық емдеу емделіп жатқан аурудың немесе жағдайдың симптомдарын азайтуы мүмкін. Симптомдардың азаюы науқастарға аурудың немесе жағдайдың дәрі-дәрмектерін қабылдауды төмендетуге мүмкіндік береді. Стенциалдық емдеу сонымен қатар, қоғамға стенциалдық жасушаларды жақсырақ түсінуге және болашақ емдеулерді дамытуға қажетті білім беруі мүмкін. Дәрігерлердің қағидасы – зиян келтірмеу, ал стенциалдық жасушалар осыны бұрынғыдан да оңайырақ іске асыруға көмектеседі. Хирургиялық араласулар өзінің табиғаты бойынша зиянды болады. Сәтті нәтижеге жету үшін тінді алып тастау қажет. Стенциалдық жасушаларды қолдану арқылы хирургиялық араласулардың қаупін болдырмауға болады. Сонымен қатар, ауру пайда болуы мүмкін, және егер ем сәтсіз аяқталса, қосымша хирургиялық араласу қажет болуы мүмкін. Анестезиямен байланысты қауіптерді де стенциалдық жасушалардың көмегімен жоюға болады. Одан бөлек, стенциалдық жасушалар пациенттің денесінен алынып, қажетті жерге қайта орналастырылады. Олар пациенттің өз денесінен алынғандықтан, бұл аутологиялық емдеу деп аталады. Аутологиялық емдеулер ең қауіпсіз деп есептеледі, себебі донорлық материалдың қабылдануын қабылдамау ықтималдығы өте төмен.

Кемшіліктер

Стендік жасушаларды емдеу үшін иммуносупрессия қажет болуы мүмкін, себебі трансплантация алдында пациенттің бұрынғы жасушаларын жою үшін сәулелену қажет, немесе пациенттің иммундық жүйесі стендік жасушаларды шабуылға алады. Екінші мүмкіндіктің алдын алудың бір жолы – емделіп жатқан пациенттің өзінің жасушаларын пайдалану. Кейбір стендік жасушалардың көпүрлілігі белгілі бір жасуша түрін алуды қиындатады. Сонымен қатар, қажетті жасуша түрін табу да қиын, өйткені популяциядағы барлық жасушалар біркелкі дифференциацияланбайды. Дифференциацияланбаған жасушалар қажетті типтен өзге тіндерді де құрауы мүмкін. Кейбір стендік жасушалар трансплантациядан кейін ісікке айналады; көпүрлілік, әсіресе эмбриондық стендік жасушаларда, ұрықтың нақты стендік жасушаларында және индукцияланған көпүрлі стендік жасушаларында ісік пайда болуымен байланысты. Ұрықтың нақты стендік жасушалары көпүрлілігіне қарамастан ісік құрайды. Эмбриондық стендік жасушаларды қолдану немесе зерттеуге қатысты этикалық мәселелер де туындайды. Бластоцисттен жасушаларды алу бластоцистің өліміне әкеледі. Бұл мәселе бластоцисті адам өмірі деп санау керек пе, жоқ па деген сұраққа байланысты. Бұл мәселедегі пікір алмасу көбінесе ғылыми емес, философиялық сипатта болады.

Туризмнің негізгі түрлері

Тамыр жасушалары туризмі – пациенттердің тамыр жасушаларына қатысты ем алу үшін сапар шегетін медициналық туризм саласының бір бөлігі. АҚШ-та "тамыр жасушалары клиникалары" саны күрт өсті. Тамыр жасушаларына қатысты емдер клиникалар үшін жоғары табыс әкеледі. Жарнамалар сенімді көрінеді, бірақ емдердің тиімділігі мен қауіпсіздігі дәлелденбеген. Науқастар кейде омыртқа ісігі және тіпті өлім сияқты асқынуларға ұшырайды. Бұл емнің жоғары құны қаржылық мәселелерге де алып келуі мүмкін. Халықаралық Тамыр жасушаларын зерттеу қоғамының мәлімдемесіне сәйкес, тамыр жасушаларына қатысты емдер әлі де зерттелуде және олардың тиімділігі дәлелденген жоқ. Дәрігерлер пациенттерге клиникалық сынақтар осы емдердің қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтауды жалғастырып жатқанын, ал адал емес клиникалар оларды дәлелденгендей көрсетіп отырғанын түсіндіруі керек.

Зерттеу

Адамның эмбрионалды түбір жасушаларын қамтитын негізгі патенттердің кейбіреулері Висконсин түлектер ғылыми-зерттеу қорына (WARF) тиесілі – бұл Джеймс А. Томсонның 5,843,780, 6,200,806 және 7,029,913 патенттері. WARF осы патенттерді академиялық ғалымдарға қарсы қолданбайды, бірақ компанияларға қарсы қолданады. 2006 жылы Public Patent Foundation, өзінің клиенті, коммерциялық емес патенттік бақылаушы Consumer Watchdog (бұрынғы Салық төлеушілер мен тұтынушылардың құқықтары жөніндегі қор) атынан АҚШ-тың патенттік және сауда белгілері кеңсесіне (USPTO) үш патентті қайта қарау туралы өтініш берді. Бірақ, жауап ретінде WARF үш патенттің де талаптарын оларды шектеу үшін өзгертті, ал 2008 жылы USPTO барлық үш патенттегі өзгертілген талаптарды патенттеуге болады деп тапты. Патенттердің біріне (7,029,913) қатысты шешімге шағымдануға болып, ал қалған екеуіне қатысты шешімге шағымдану мүмкін болмады. Consumer Watchdog '913 патентінің берілуіне шағымданып, оны берген USPTO-ның Патент шағымдары және араласулар жөніндегі кеңесіне (BPAI) шағымданды. 2010 жылы BPAI '913 патентінің өзгертілген талаптары патенттеуге жарамсыз деп шешті. Алайда, WARF істі қайтадан қарауға мүмкіндік алды және осы мүмкіндікті пайдаланып, '913 патентінің талаптарын оларды тағы да шектеу үшін өзгертті, содан кейін 2013 жылдың қаңтарында өзгертілген талаптар мақұлданды. 2013 жылдың шілдесінде Consumer Watchdog '913 патенті бойынша талаптарды мақұлдау туралы шешімге АҚШ Федералдық апелляциялық сотына (CAFC) – патенттік істерді қарастыратын федералды апелляциялық сотқа шағымданатынын мәлімдеді. 2013 жылдың желтоқсанындағы отырыста CAFC Consumer Watchdog-тың шағымдануға заңдық негізі бар ма деген сұрақ көтерді; бұл мәселе шешілгенше іс қарастырыла алмады.

Ерекше зерттеулер

2021 жылдың тамызында Университет денсаулық сақтау желісінің Принцесса Маргарет қатерлі ісік орталығының зерттеушілері маңызды дің жасушаларындағы ұйықтау механизмін анықтады, бұл болашақта қатерлі ісікке қарсы емдерді әзірлеуге көмектесуі мүмкін.