Каиник қышқылы: нейротоксин және ми зерттеулеріндегі қолданысы
Kainic acid
Каин қышқылы – теңіз балдырында кездесетін күшті нейростимулятор. Глутамат рецепторларын белсендіріп, мидың оқу және есте сақтау процестеріне әсер етеді.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Каин қышқылы немесе каинат – кейбір теңіз балдырларында табиғи түрде кездесетін қышқыл. Каин қышқылы – орталық жүйке жүйесіндегі негізгі қоздырғыш нейротрансмиттер – глутамат рецепторларын белсендіретін, күшті нейроэкцитациялық амин қышқылының агонисті. Глутамат клетканың метаболизмінде түзіледі және глутамат рецепторларының төрт негізгі жіктелуі бар: NMDA рецепторлары, AMPA рецепторлары, каинат рецепторлары және метаботроптық глутамат рецепторлары. Каин қышқылы – ионотроптық глутамат рецепторларының бір түрі – каинат рецепторларының агонисті болып табылады. Каинат рецепторлары, глутамат байланысқанда, экситаторлық постсинаптикалық потенциалдарды (ЭПСП) тудыратын натрий арнасын басқарады. Каин қышқылы әдетте эксперименттік абляцияның әсерін зерттеу үшін зертханалық жануарлар моделіне инъекцияланады. Каин қышқылы глутамат каинат рецепторларының тікелей агонисті болып табылады және концентрленген ерітінділердің үлкен дозалары нейрондарды өлiмге дейін ынталандыру арқылы мидың тез өлуіне әкеледі. Нейрондардың зақымдануы мен өлімі экзитотоксикалық зақымдану деп аталады. Осылайша, үлкен мөлшерде концентрленген каин қышқылын нейротоксин деп қарастыруға болады, ал азырақ мөлшерде сұйылтылған ерітінді каин қышқылы нейрондарды химиялық жолмен ынталандырады. Шындығында, каинат омыртқалы жануарлардың торлы қабығындағы серотонергиялық белсенділікті реттейді. Мидың белгілі бір аймағын зақымдау үшін миға енгізілген сым арқылы электр тогының өтуі арқылы мидың белгіленген аймақтарына электрлік стимуляция жүргізіледі. Электрлік стимуляция электрод ұшының маңындағы барлық нәрсені, соның ішінде нейрон денелерін және нейрон аксондарын жояды; сондықтан зақымданудың әсерін бір аймаққа байланыстыру қиын. Химиялық стимуляция әдетте стереотаксикалық хирургия арқылы миға енгізілетін канюла арқылы жүргізіледі. Химиялық стимуляция электрлік стимуляцияға қарағанда күрделірек болғанымен, жасуша денелерін, бірақ жақын орналасқан аксондарды белсендірудің айқын артықшылығы бар, өйткені тек жасуша денелері мен дендриттерінде глутамат рецепторлары болады. Сондықтан каин қышқылының химиялық стимуляциясы электрлік стимуляцияға қарағанда жергіліктірек болады. Химиялық және электрлік зақымданулар енгізілген электродтың немесе канюланың сипатына байланысты миға қосымша зақымданулар келтіруі мүмкін. Сондықтан абляция зерттеулерінің ең тиімдісі миды зақымдауға әкелетінін қоспағанда, миды зақымдауға әкелетін барлық қадамдарды қайталайтын жалған зақымданумен салыстырғанда жүргізіледі, яғни каин қышқылын инъекциялау немесе электр тогының әсерін беру.
Kainic acid, or kainate, is an acid that naturally occurs in some seaweed. Kainic acid is a potent neuroexcitatory amino acid agonist that acts by activating receptors for glutamate, the principal excitatory neurotransmitter in the central nervous system. Glutamate is produced by the cell's metabolic processes and there are four major classifications of glutamate receptors: NMDA receptors, AMPA receptors, kainate receptors, and the metabotropic glutamate receptors. Kainic acid is an agonist for kainate receptors, a type of ionotropic glutamate receptor. Kainate receptors likely control a sodium channel that produces excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) when glutamate binds. Kainic acid is commonly injected into laboratory animal models to study the effects of experimental ablation. Kainic acid is a direct agonist of the glutamic kainate receptors and large doses of concentrated solutions produce immediate neuronal death by overstimulating neurons to death. Such damage and death of neurons is referred to as an excitotoxic lesion. Thus, in large, concentrated doses kainic acid can be considered a neurotoxin, and in small doses of dilute solution kainic acid will chemically stimulate neurons. In fact, kainate seems to regulate serotonergic activity in the vertebrate retina. Electrical stimulation of designated areas of the brain are generally administered by passing an electric current through a wire that is inserted into the brain to lesion a particular area of the brain. Electrical stimulation indiscriminately destroys anything in the vicinity of the electrode tip, including neural bodies and axons of neurons passing through; therefore it is difficult to attribute the effects of the lesion to a single area. Chemical stimulation is typically administered through a cannula that is inserted into the brain via stereotactic surgery. Chemical stimulation, while more complicated than electrical stimulation, has the distinct advantage of activating cell bodies, but not nearby axons, because only cell bodies and subsequent dendrites contain glutamate receptors. Therefore, chemical stimulation by kainic acid is more localized than electrical stimulation. Both chemical and electrical lesions potentially cause additional damage to the brain due to the very nature of the inserted electrode or cannula. Therefore, the most effective ablation studies are performed in comparison to a sham lesion that duplicates all the steps of producing a brain lesion except the one that actually causes the brain damage, that is, injection of kainic acid or administration of an electrical shock.
Биосинтез
2019 жылы Чекан және авторлар биоинформатикалық құралдарды пайдаланып, Digenea simplex су өсімдігінде домол қышқылы гендеріне гомологты гендерді іздеді. Зерттеушілер каин қышқылының биосинтезіне (kab) қатысты гендер тобын анықтады. Бұл кластерде белгіленген N пренилтрансфераза, α кетоглутаратқа (αKG) тәуелді диоксигеназа және бірнеше ретротранспозондық элементтер бар. Анықталған кластер каин қышқылын өндіретінін растау үшін Чекан және авторлар Escherichia coli бактериясында гендерді экспрессиялады және әрбір ұсынылған геннің ферменттік қызметін тексерді. Pathway-дің алғашқы қадамында N пренилтрансфераза, KabA, L глутамин қышқылын диметилаллил пирофосфатпен (DMAPP) пренилдеуге мүмкіндік береді, нәтижесінде N диметилаллил глутамин қышқылы (прекаин қышқылы) аралық қосылысы пайда болады. Содан кейін KabC трисубституцияланған пирролидин сақинасының стереобақыланатын түзілуін катализдеп, прекаин қышқылын түпкілікті каин қышқылына айналдырады. KabC каин қышқылының тағы бір изомерін, каин қышқылы лактонын да өндіре алды.
In 2019, Chekan et al. were able to use bioinformatic tools to look for domoic acid gene homologs in the seaweed Digenea simplex. Researchers identified a cluster containing genes identified as the kainic acid biosynthesis (kab) genes. This cluster contains an annotated N prenyltransferase, α ketoglutarate (αKG) dependent dioxygenase, and several retrotransposable elements. To confirm production of kainic acid through the identified cluster, Chekan et al. expressed the genes in Escherichia coli and validated the enzymatic functions of each proposed gene. The first step of the pathway involves the N prenyltransferase, KabA, which allows for the prenylation of L glutamic acid with dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) to form the intermediate N dimethylallyl l glutamic acid (prekainic acid). KabC then catalyzes the stereocontrolled formation of the trisubstituted pyrrolidine ring, taking prekainic acid to the final kainic acid. KabC was also able to produce another kainic acid isomer, kainic acid lactone.
Пайда болуы
Каин қышқылы алғаш рет 1953 жылы Digenea simplex және Chondria armata теңіз балдырларынан бөлінді. Олар Жапонияда "Каинин су" немесе "Макури" деп аталады және гельминттерге қарсы қолданылады.
Kainic acid was originally isolated from the seaweeds Digenea simplex and Chondria armata in 1953. They are called "Kainin sou" or "Makuri" in Japan, and are used as an anthelmintic.
Фармакологиялық белсенділігі
Каин қышқылы алғашқы нейрондық клеткалар өсірілімінде және мидың жіті кесіндісін дайындау кезінде экзитотоксикацияның физиологиялық әсерін зерттеу және әлеуетті терапиялық препараттардың нейроқорғау қабілетін бағалау үшін пайдаланылады. Каин қышқылы – күшті орталық жүйке жүйесін қоздырғыш, ол эксперименттік жануарларда эпилепсия зерттеулерінде ұстамаларды тудыру үшін қолданылады, әдетте егештерде 10–30 мг/кг дозасында. Каин қышқылы ұстамаларды тудырудан басқа, экзитотоксикалық және эпилептогендік қасиеттеріне ие. Каин қышқылы GluK2 суббірлігін қамтитын каинат рецепторларын және AMPA рецепторларын белсендіру арқылы ұстамаларды тудырады, ол олардың ішінара агонисі ретінде әрекет етеді. Сондай-ақ, жануарлардың гиппокампасына каин қышқылын енгізу пирамидалық нейрондардың ауыр зақымдануына және одан кейін ұстамалардың пайда болуына әкеледі. 2000 жылдан бастап жеткізілімнің азаюы каин қышқылының бағасын айтарлықтай өсірді.
Kainic acid is utilised in primary neuronal cell cultures and in the acute brain slice preparation to study the physiological effect of excitotoxicity and assess the neuroprotective capabilities of potential therapeutics. Kainic acid is a potent central nervous system excitant that is used in epilepsy research to induce seizures in experimental animals, at a typical dose of 10–30 mg/kg in mice. In addition to inducing seizures, kainic acid is excitotoxic and epileptogenic. Kainic acid induces seizures via activation of kainate receptors containing the GluK2 subunit and also through activation of AMPA receptors, for which it serves as a partial agonist. Also, infusion with kainic acid in the hippocampus of animals results in major damage of pyramidal neurons and subsequent seizure activity. Supply shortages beginning in 2000 have caused the cost of kainic acid to rise significantly.