Кіріспе
Ересектердің денесіндегі көпкүшті түбірлік жасушалар
Ересектердің түбірлік жасушалары – дамудан кейін денеде кездесетін, өліп бара жатқан жасушаларды толықтырып, зақымдалған тіндерді жаңарту үшін жасуша бөліну арқылы көбейетін, дифференциацияланбаған жасушалар. Соматикалық (грекше σωματικóς – денелік) жасушалар деп те аталатын олар, эмбриондық түбірлік жасушалардан өзгеше, жас, ересек жануарларда және адамдарда кездеседі. Ересектердің түбірлік жасушаларына ғылыми қызығушылық екі негізгі қасиетке байланысты. Біріншісі – олардың бөліну немесе өздігінен жаңару қабілеті, екіншісі – олардың шыққан мүшесінің барлық жасуша түрлерін жасау қабілеті, яғни, бірнеше жасушадан бүкіл мүшені жаңарту мүмкіндігі. Эмбриондық түбірлік жасушалардан айырмашылығы, адамның ересек түбірлік жасушаларын зерттеу және емдеу мақсатында қолданудағы мәселелерге орын жоқ, себебі олар ғылыми зерттеулерге бөлінген адам эмбриондарынан емес, ересек тіндерінен алынады. Ересектердің түбірлік жасушаларының басты қызметтері – ауру немесе жарақат салдарынан өлу қаупі бар жасушаларды алмастыру және жасуша ішіндегі гомеостаз күйін сақтау. Ересек түбірлік жасушаның мамандандырылған жасушаға айналу қабілетін анықтаудың үш негізгі әдісі бар. Көпкүштілік немесе көпдифференциациялық әлеует – бірнеше түрлі жасуша түрлерінің (мысалы, глиальды жасушалар мен нейрондар) ұрпағын жасау қабілеті, ал біркүштілік – жасушалардың тек бір жасуша түрін ғана өндіруге шектелгендігін білдіретін термин. Дегенмен, кейбір зерттеушілер көпкүштілікті маңызды деп санамайды және өздігінен жаңарып отыратын біркүшті түбірлік жасушалардың болуы мүмкін екенін айтады. Бұл қасиеттерді in vitro жағдайында, мысалы, клоногендік талдаулар арқылы салыстырмалы түрде оңай көрсетуге болады, онда бір жасушаның ұрпағы сипатталады. Алайда, in vitro жасуша өсіру ортасы жасушалардың мінез-құлқын өзгерте алатыны белгілі, сондықтан жасушалардың белгілі бір топшасының in vivo түбірлік жасуша қасиеттеріне ие екенін дәлелдеу қиын, демек, ересектердегі кейбір ұсынылған түбірлік жасуша популяцияларының шынымен түбірлік жасушалар болып табылатыны туралы пікірталас әлі де жалғасуда.
Жасушаның бөлінуі
Өзін-өзі жаңартуды қамтамасыз ету үшін дің жасушалар екі түрлі клеткалық бөлінуден өтеді (Дің жасушалардың бөліну және дифференциациялану схемасын қараңыз). Симметриялық бөліну екі бірдей еншілес дің жасушаны тудырады, ал асимметриялық бөліну бір дің жасушаны және өзін-өзі жаңарту әлеуеті шектеулі бір прогениторлық жасушаны тудырады. Прогениторлық жасушалар бірнеше бөліну кезеңдерінен өтіп, соңында толыққанды жасушаға дифференциацияланады. Симметриялық және асимметриялық бөліністердің молекулалық айырмашылығы қыз жасушалар арасында жасуша мембранасының ақуыздарының (мысалы, рецепторлардың) және олармен байланысты ақуыздардың әртүрлі бөлінуінде жатыр деп саналады. Қалыпты жағдайда тіндік дің жасушалар баяу және сирек бөлінеді. Олар тыныштық немесе қайтымды өсудің тоқтауы белгілерін көрсетеді. Дің жасушаның орналасқан микроортасы тыныштықты сақтауда маңызды рөл атқарады. Сыртқы сигналдарға жауап ретінде жасуша циклін реттеу қабілеті дің жасушалардың тозуын немесе белсенді және ұйықтайтын күйлер арасындағы тепе-теңдіктің өзгеруінен кейін дің жасушалардың біртіндеп жоғалуын болдырмауға көмектеседі. Сирек клеткалық бөлінулер ДНК мутацияларының пайда болу қаупін азайтуға көмектеседі, олар еншілес жасушаларға беріледі.
Пластикалық қасиет
Соңғы жылдары жасалған зерттеулер ересек түбір жасушалардың әртүрлі қабаттардан (жақтарынан) шыққан клетка түрлеріне айналу қабілетіне ие екенін көрсетті. Мысалы, мидың нейрондық дің жасушалары, эктодермадан пайда болатын, эктодерма, мезодерма және эндодермаға айналуы мүмкін. Мезодермадан алынған сүйек миының дің жасушалары бауыр, өкпе, асқазан-ішек жолы және эндодерма мен мезодермадан пайда болатын теріге айналуы мүмкін. Бұл құбылыс түбір жасушалардың трансдифференциациясы немесе пластикасы деп аталады. Ол, түбір жасушалар in vitro жағдайында өсірілген кезде өсу ортасын өзгерту арқылы немесе оларды бастапқыда оқшауланған органнан өзге органға трансплантациялау арқылы туындауы мүмкін. Биологтар арасында түбір жасушалардың пластикалық қасиеттерінің таралуы және физиологиялық, терапиялық маңыздылығы туралы әлі де бір пікірге келмеген. Жақындағы зерттеулер, плюрипотентті жасушалар қан мен ересек тіндерде ұйыққан күйде болуы мүмкін екенін көрсетті. Бұл жасушалар "бластомерге ұқсас түбір жасушалары" (BLSC) және "өте кішкентай эмбрионға ұқсас" (VSEL) түбір жасушалары деп аталады және in vitro жағдайында плюрипотенттілік көрсетеді. BLSC және VSEL жасушаларын ересек түбір жасушаларының басқа популяцияларымен бірге тазарту, ересек түбір жасушалары популяцияларының байқалатын плюрипотенттілігін түсіндіруі мүмкін. Алайда, соңғы зерттеулер адам және егеуқұйрық VSEL жасушаларының түбір жасушалардың қасиеттеріне ие емес екенін және плюрипотентті емес екенін көрсетті.
Қартаю
Жас ұлғайған сайын, дің жасушаларының функциясы нашарлайды, бұл тінді күтіп ұстау және жаңарудың прогрессивті нашарлауына себеп болады. Дің жасушаларының дисфункциясының күшеюіне ықпал ететін маңызды фактор – дің жасушаларында да, дің жасушалардың микроортасын құрайтын жасушаларда да ДНК зақымдануының жасқа байланысты жинақталуы. Бұл адамның қартаюын айтарлықтай баяулатуға мүмкіндік береді. Мұндай жасушалар – индукцияланған дің жасушаларының түрлерінің бірі.
Гемопоэтикалық дің жасушалары
Гемопоэтикалық дің жасушалары (ГДЖ) – барлық қан жасушаларына дифференциалдана алатын дің жасушалары. Бұл процеске гематопоэз дейді. Гемопоэтикалық дің жасушалары сүйек бауырында және кіндік қанда табылады. Ересектерде табиғаты бойынша ГДЖ көбінесе белсенді емес күйде болады.
Сүт ішегінің дің жасушалары
Сүт безінің дің жасушалары жасөспрімдік шақта және жүктілік кезінде сүт безінің өсуі үшін қажетті жасушалардың көзі болып табылады және сүт безінің қатерлі ісікке айналуында маңызды рөл атқарады. Сүт безінің дің жасушалары адам және егеуқұйрық тінінен, сондай-ақ сүт безінен алынған жасушалар желілерінен оқшауланды. Мұндай жасушалардың біреуі бездің люминальды және миоэпителийлі жасуша түрлерінің екеуін де тудыра алады және тышқандарда бүкіл органды қайта жаңарту қабілетіне ие екені көрсетілді. Ішек дің жасушалары дің жасушаларының нишасының түбінде орналасқан, олар Либеркун крипталары деп аталады. Ішек дің жасушалары кіші және үлкен ішектің көптеген қатерлі ісіктерінің себебі болуы мүмкін.
Мезенхималық дің жасушалары
Мезенхималық дің жасушалары (МДЖ) стромалық тіндерден пайда болады және әртүрлі тіндерге дифференциалдануға қабілетті. МДЖ плацентадан, майлы тіндерден, өкпеден, сүйек миынан және қаннан, сондай-ақ кіндік бауының Уортон желесінен оқшауланды. МДЖ дифференциалдану қабілеті, трофикалық қолдау көрсетуі және туа біткен иммундық жауапты реттеуі себепті клиникалық терапия үшін тартымды. Бұл жасушалар остеобластар, хондробластар, адипоциттер, нейроэктодермальды жасушалар және гепатоциттер сияқты әртүрлі жасуша түрлеріне дифференциалданады. Жергілікті жасушалардың өсуіне жағдай жасайтын биоактивті медиаторлар да МДЖ-мен секрецияланады. Тіндердің жазылуын күшейтетін, жергілікті микроортадағы қабынуға қарсы әсер де байқалады. Қабыну реакциясын майлы тіндерден алынған регенеративті жасушалар (ADRC), оның ішінде мезенхималық дің жасушалары мен реттеуші Т лимфоциттері де модуляциялай алады. Осылайша, мезенхималық дің жасушалары дендриттік және Т жасушаларының кіші топтарының цитокин секрециясын өзгерту арқылы иммундық жауаптың нәтижесін өзгертеді. Бұл қабынуға қарсы ортадан қабынуға қарсы немесе толерантты жасушалық ортаға қабынуға қарсы ортаға ауысуға әкеледі.
Эндотелиялық дің жасушалары
Эндотелиялық дің жасушалары – сүйек кемігінде табылатын көпқабілетті дің жасушаларының үш түрінің бірі. Олар сирек кездесетін және пікірталас тудыратын жасушалар тобы болып табылады, және эндотелийлік жасушаларға – қан тамырлары мен лимфа тамырларын астарлайтын жасушаларға – дифференциалдану қабілетіне ие. Эндотелиялық дің жасушалары тамырлық желінің маңызды құрамы болып табылады, тіпті ақ қан жасушаларының қозғалысына да әсер етеді.
Нейрологиялық дің жасушалары
Ересектердің миындағы дің жасушаларының болуы, ересек жасында мида жаңа нейрондардың пайда болуы – нейрогенез процесінің егеуқырлардың миында жалғасатыны анықталғаннан кейін болжам жасалды. 1967 жылы ересек приматтардың миында дің жасушаларының бар екені туралы алғашқы хабарлама жарияланды. Содан бері ересек тышқандарда, әнші құстарда, приматтарда, оның ішінде адамдарда да жаңа нейрондардың пайда болатыны көрсетілді. Әдетте, ересектердегі нейрогенез мидың екі аймағымен шектеледі: латеральды қарыншаларды жабатын субвентрикулярлық аймақ және гиппокамптың дентатты гирусы. Гиппокампта жаңа нейрондардың пайда болуы жақсы белгілі болғанымен, онда нағыз, өзін-өзі жаңарта алатын дің жасушаларының болуы күмәндалған. Кейбір жағдайларда, мысалы, ишемия салдарынан тіндік зақымданулар кезінде, неокортекс сияқты мидың басқа да аймақтарында нейрогенезді қоздыруға болады. Нейрондық дің жасушалары әдетте *in vitro* жағдайында нейросфералар деп аталатын, дің жасушаларының үлкен үлесін қамтитын, қозғалмалы гетерогенді жасушалар жиынтығы ретінде өсіріледі. Олар ұзақ мерзімге көбейтіліп, нейрондық және глиальды жасушаларға дифференциалдануға қабілді, сондықтан дің жасушалары сияқты мінез-құлық көрсетеді. Дегенмен, кейбір соңғы зерттеулер осы мінез-құлықтың дің жасушаларының бөлінуінен туындаған прогениторлық жасушалардағы өсіру ортасымен шақырылатынын көрсетеді, олар тірі организмде репликация циклдерінің қатаң шектеулі санына ұшырайды. Сонымен қатар, нейросферадан алынған жасушалар миға қайта трансплантацияланғанда дің жасушалары сияқты мінез-құлық танытпайды. Нейрондық дің жасушалары гематопоэтикалық дің жасушаларымен (ГДЖ) көптеген қасиеттерді бөліседі. Қызықтысы, нейросферадан алынған жасушалар қанға енгізілгенде иммундық жүйенің әртүрлі жасушаларына дифференциалданады.
Ересектердің иіс танитын дің жасушалары
Мұрынның кілегей қабығында орналасқан және иіс сезуге қатысатын адамның иіс жолының ересек дің жасушалары сәтті алынды. Егер оларға дұрыс химиялық орта берілсе, бұл жасушалар эмбриональды дің жасушалары сияқты көптеген жасуша түрлеріне даму қабілетіне ие. Иіс жолының дің жасушалары терапиялық қолданысқа ие потенциалды ұстап тұр және нейрондық дің жасушаларынан айырмашылығы, пациентке зиян келтірмей оңай жинауға болады. Бұл оларды барлық адамдардан, соның ішінде дің жасушалар терапиясына ең көп мұқтаж қарт пациенттерден де оңай алуға болады дегенді білдіреді.
Нейроқабаттың дің жасушалары
Шаш түтікшелері екі түрлі шектес жасушаларды қамтиды, олардың біреуі эмбриональды жүйке қыртысының шектес жасушаларының қалдығындай көрінеді. Осыған ұқсас жасушалар асқазан-ішек жолында, сіңір жүйкеде, жүрек шығу жолында және омыртқа және симпатикалық ганглияларда табылды. Бұл жасушалар нейрон, Шванн жасушалары, миофибробластар, хондроциттер және меланоциттерді жасай алады.
Ұрық жасушалары
Германия мен АҚШ ғалымдары зертханалық тышқандардың ұрықтарында табылған сперматогониялық-прогениторлық жасушалардан эмбриональды дің жасушалармен теңдестірілетін мультипотентті дің жасушаларды алды. Бір жылдан кейін Германия мен Ұлыбритания ғалымдары адамның ұрықтарындағы жасушаларды қолданып, осы мүмкіндікті растады. Алынған дің жасушалар адам ересек гермдік дің жасушалары (GSCs) деп белгілі.
Адам ұрықтарында табылған гермдік жасушалардан да мультипотентті дің жасушалар алынған.
Клиникалық маңызы
Ересектердің ісік безін трансплантациялау арқылы лейкемия және сүйек/қан қатерлі ісіктерін емдеу үшін ересектердің ісік безін емдеу әдістері көп жылдар бойы қолданылып келеді. Ересектердің дің жасушаларын зерттеу және терапияда қолдану, эмбриондық дің жасушаларды қолдану сияқты қырқырысқа толы емес, себебі ересектердің дің жасушаларын өндіру үшін эмбрионды жою қажет емес. Ересектердің дің жасушаларын жаңаруға қолданудың алғашқы кезеңдері гематопоэтикалық дің жасушалар (ГДЖ) деп аталатын қанның алғашқы жасушаларын тамыр арқылы енгізуге бағытталды. CD34+ гематопоэтикалық дің жасушалары омыртқа миының зақымдануы, бауыр циррозы және шеттік қантамырлары аурулары сияқты әртүрлі ауруларды емдеу үшін клиникалық тұрғыда қолданылған. Зерттеулер көрсеткендей, CD34+ гематопоэтикалық дің жасушалары репродуктивті жастағы әйелдерге қарағанда ерлерде көбірек кездеседі. Басқа да алғашқы коммерциялық қолданыстар мезенхималық дің жасушаларға (МДЖ) бағытталған. Екі жасушалық түрі үшін де, жасушаларды түзетуді қажет ететін жерге тікелей инъекциялау немесе орналастыру емдеудің тиімді әдісі болуы мүмкін, себебі тамыр арқылы жеткізу «өкпедегі алғашқы өту әсерінен» зардап шегеді, онда тамырға енгізілген жасушалар өкпеде тұрып қалады. Ортопедиялық қолданудағы клиникалық жағдайлар бойынша есептер жарияланды. Wakitani бес тізедегі тоғыз ақаудың кішкентай сериясын жариялады, бұл емделген хондральдық ақауларды жабатын мезенхималық дің жасушаларын хирургиялық трансплантациялауды қамтиды. Centeno және авторлар жоғары өрісті МРТ деректерінде, жеке адамдардың клиникалық сынақтарында шеміршек және мениск көлемінің артқанын көрсетті, сондай-ақ үлкен n=227 қауіпсіздік зерттеуін жүргізді. Көптеген басқа дің жасушаларға негізделген емдер АҚШ-тан тыс жерлерде жұмыс істейді, оларға қатысты көптеген даулар туындап жатыр, себебі кейбір мамандар клиникалар сәттілік туралы мәлімдемелерді асыра сілтеуі және тәуекелдерді азайтуы немесе жоюы мүмкін деп санайды.
Емдеу әдістері
Ересектердің дің жасушаларының емдік мүмкіндіктері көптеген ғылыми зерттеулердің назар ортасында, себебі оларды аналар босанған кезде организмнен алуға болады. Эмбриондық дің жасушалары сияқты, ересек дің жасушалары да бірнеше жасуша түріне дифференциациялана алады, бірақ бұрынғылардан өзгеше, олар көбінесе белгілі бір типтермен немесе "тектік топтармен" шектеледі. Бір тектік топтың дифференциацияланған дің жасушасының басқа тектік топтың жасушаларын жасау қабілеті трансдифференциация деп аталады. Ересек дің жасушаларының кейбір түрлері басқаларына қарағанда трансдифференциацияға бейім, бірақ көптеген жағдайларда мұндай өзгеріс мүмкін екенін көрсететін деректер жоқ. Осыдан келіп, ересектерге арналған дің жасушалық терапия үшін қажетті нақты тектік топқа жататын дің жасушаларының көзі қажет, ал оларды қажетті мөлшерде жинау және/немесе көбейту қиындық тудырады. Бұған қоса, жақын маңайдағы ортаның сигналдары (мысалы, айналасындағы құрылымның/клеткадан тыс матрицаның беріктігі немесе кеуектілігі) дің жасушаларының тағдыры мен дифференциациясына әсер ете алады немесе оны күшейте алады.
Қатерлі ісік
Соңғы жылдары ересектердің түбірлік жасушаларының қабылдануы артты. Қазіргі уақытта көптеген ересек тіндерде түбірлік жасушалар бар деген гипотеза бар, және бұл ерекше жасушалар қоймалары қалыпты жаңару және регенерация процестеріне ғана жауапты емес, сонымен қатар генетикалық және эпигенетикалық өзгерістердің басты нысанасы болып саналады, нәтижесінде көптеген патологиялық жағдайлар, оның ішінде қатерлі ісіктер пайда болады. (Толығырақ ақпарат алу үшін қатерлі ісік түбірлік жасушаларына қараңыз.)
Көп дәрілік препараттарға төзімділік
Ересектердің жасұя жасушалары ATP байланыстырушы кассеталар отбасының тасымалдаушыларын экспрессиялайды, олар әртүрлі органикалық молекулаларды жасушадан белсенді түрде шығарып тастайды. Көптеген фармацевтикалық препараттар осы тасымалдаушылар арқылы экспортталады, бұл жасушаға көп дәріге қарсы тұру қабілетін сыйлайды. Бұл, мысалы, клиникалық депрессияны емдеуге бағытталған нейрондық жасұя жасушаларын таңдап емдеуді жобалауды қиындатады.
Өкпе органоидты моделі: COVID-19-дағы өкпе ауруы
COVID-19-ды қоздыратын SARS CoV 2 вирусы, иммундық жауаптың артық күшті болуы кезінде өкпеге кең ауқымды зақым келтіреді. Ересектердің шекті жасушалары терең өкпе биопсиясынан алынып, проксимальды және дистальды тыныс жолдарының эпителийін қамтитын толық өкпе моделін құруға қолданылды. 3D жағдайында дамығаннан кейін органоидтар жеке жасушаларға бөлініп, 2D моноқабаттар түзілді. Бұл өкпе модельдері SARS CoV 2 трансвеллдің апикальдық бетіне қолданғанда тудыратын зақымды зерттеу үшін пайдаланылды.
Инсультті емдеу
Көпұзындылығы, өсу факторларын бөліп шығару қабілеті және иммуномодуляциялық мүмкіндіктерінің арқасында, дерн жасушаларына негізделген терапия инсульттің жедел және кейінгі кезеңдерін емдеу үшін қолданылатын құралға айналды. Нейрогенезді, ангиогенезді және синаптогенезді күшейту арқылы, сондай-ақ цитокиндер мен трофикалық факторлар арқылы денедегі жаңару процестерін белсендіре отырып, бұл трансдифференциация нейрондық текті жасушаларды қалыптастыра алады.