Фтордезоксиглюкоза (18F) және позитронды эмиссиялық томография

Кіріспе

Дисплей атауы: Флюородеоксиглюкоза (18F)

[18F]Флюородеоксиглюкоза (INN) немесе флюородеоксиглюкоза F 18 (USAN және USP), сондай-ақ флюородеоксиглюкоза деп белгілі және [18F]FDG, 2 [18F]FDG немесе FDG деп қысқартылатын бұл, позитрондық эмиссиялық томография (ПЭТ) медициналық бейнелеу әдісінде қолданылатын радиофармацевтикалық зат, нақтырақ айтқанда радиотрекер. Химиялық тұрғыдан алғанда, бұл 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-глюкоза, глюкозаның аналогы, онда глюкоза молекуласындағы C-2 позициясындағы қалыпты гидроксил тобы позитронды шығаратын радионуклид – фтор-18-мен алмастырылған. [18F]FDG-ның тіндермен сіңірілуі – тіндердің глюкозаны сіңіруінің көрсеткіші, ал ол өз кезегінде тіндердің белгілі бір метаболизмімен тығыз байланысты. [18F]FDG пациентке инъекцияланғаннан кейін, ПЭТ сканері денедегі [18F]FDG таралуының екі өлшемді немесе үш өлшемді суреттерін жасауға мүмкіндік береді. 1976 жылы жасалғаннан бері [18F]FDG нейроғылымдардағы зерттеулерге зор әсер етті. 1980 жылы [18F]FDG ісіктерде жинақталатынының кейінгі ашылуы ПЭТ-тің қатерлі ісіктерді диагностикалаудағы маңызды клиникалық құрал ретінде дамуына ықпал етті. Қазіргі таңда [18F]FDG ПЭТ нейробейнелеуі және қатерлі ісікпен ауыратын науқастарды басқару үшін қолданылатын стандартты радиотрекер болып табылады. Суреттерді ядролық медицина дәрігері немесе радиолог түрлі медициналық жағдайларды диагностикалау үшін бағалай алады.

Тарих

1968 жылы Чехословакиядағы Карл университетінің органикалық химия кафедрасының докторлары Йозеф Пачак, Зденек Точик және Милослав Черный FDG синтезін алғаш рет сипаттады. Кейін, 1970-ші жылдары Брукхейвен ұлттық зертханасындағы Тацуо Идо мен Аль Вольф фтор-18 изотопымен белгіленген FDG синтезін алғаш рет сипаттады. Бұл қосымшаны алғаш рет 1976 жылдың тамызында Пенсильвания университетінде Абас Алави екі сау ерікті адамға енгізді. Қарапайым (ПЕТ емес) ядролық сканермен алынған ми суреттері [18F]FDG-нің осы ағзада жинақталуын көрсетті (төмендегі дереккөзді қараңыз). 1990 жылдың тамызынан бастап 1991 жылға дейін жалғасқан оттегі-18 тапшылығы, FDG өндірісі үшін қажетті шикізат болғандықтан, изотоптарды үлестіруді қажет етті. Израильдің оттегі-18 өндіріс орталығы Перс шығанағындағы соғыс салдарынан жабылды, ал АҚШ үкіметі Лос-Аламос ұлттық зертханасындағы көміртек, оттегі және азот изотоптарын өндіруді тоқтатты, нәтижесінде Isotec компаниясы негізгі жеткізуші болып қалды. FDG молекуласының тарихы туралы толық ақпаратты төмендегі салыстырмалы суреттен көре аласыз.

Синтез

[18F]FDG алғаш рет [18F]F2 электрофилді фторлау арқылы синтезделді. Бұл химиялық процеске қол жеткізу үшін [18F]F− ион алмастырғыш бағанаға сіңіріліп, сулы ортадан бөлінеді, содан кейін 2,2,2 криптанды және калий карбонаты бар ацетонитрил ерітіндісімен элюцияланады. Элюатты буландыру [(крип 222)K]+ [18F]F− (2) қосылысын береді. Фтор анионы нуклеофилді болып табылады, бірақ гидроксид иондарының қатысуынан туындайтын бәсекелес реакцияларды болдырмау үшін сусыз жағдайлар қажет, өйткені гидроксид ионы да жақсы нуклеофил. Калий иондарын байланыстыру үшін криптанды қолдану, еркін калий және фтор иондары арасындағы иондық жұптасуды болдырмайды, нәтижесінде фтор анионының реакциялық қабілеті артады. 2-аралық қосылыс қорғалған манноза трифлатымен (1) өңделеді; фтор анионы SN2 реакциясы арқылы трифлат тобын ығыстырып, қорғалған фторлы дезоксиглюкозаны (3) құрайды. Негіздік гидролиз ацетилдік қорғаушы топтарды жояды, ал криптанды ион алмасу арқылы кетіргеннен кейін қажетті өнім (4) алынады.

Әсер ету механизмі, метаболистік соңғы өнімдер және метаболистік жылдамдық

[18F]FDG, глюкозаның аналогы ретінде, ми, қоңыр май жасушалары, бүйрек және қатерлі ісік жасушалары сияқты жоғары глюкоза қолданатын жасушалармен қабылданады, онда фосфорилдану глюкозаның сіңірілгеннен кейін жасушадан қайта шығуына жол бермейді. Қалыпты глюкозаның одан әрі гликолизіне (глюкозаны бөліп метаболизмдеуге) 2 гидроксил тобы (–OH) қажет, бірақ [18F]FDG бұл 2 гидроксил тобынан айырылады. Осылайша, оның туысқан молекуласы 2-дезокси-D глюкозасы сияқты, FDG жасушаларда одан әрі метаболизмге ұшырамайды. [18F]FDG жасушаға енген кезде пайда болатын [18F]FDG 6-фосфаты радиоактивті ыдырауға дейін жасушадан шыға алмайды. Нәтижесінде, [18F]FDG-нің таралуы денедегі жасушалардың глюкозаны сіңіруі мен фосфорилдануының жақсы көрсеткіші болып табылады. [18F]FDG-дегі фтор бета-ыдырау арқылы радиоактивті түрде 18O−-ға ыдырайды. Сулы ортадағы гидроний ионынан H+ протонын алғаннан кейін, молекула C-2 позициясындағы гидроксилдегі зиянсыз, радиоактивті емес "ауыр оттегімен" белгіленген глюкоза-6-фосфатына айналады. Жаңа 2 гидроксил тобының болуы оны қалыпты глюкоза сияқты метаболизмдеуге мүмкіндік береді, радиоактивті емес соңғы өнімдерді шығарады. Теория бойынша, барлық [18F]FDG жоғарыда көрсетілгендей, 110 минуттық радиоактивтілік жартылай өмірмен (фтор-18-ге тең) метаболизмдеуге ұшыраса да, клиникалық зерттеулер [18F]FDG радиоактивтілігінің екі негізгі фракцияға бөлінетінін көрсетті. Фтор-18 активтілігінің шамамен 75%-ы тіндерде қалады және 110 минуттық жартылай өмірмен шығарылады, бұл, әдетте, O-18-ге ыдырау арқылы радиоактивті емес [18O]глюкоза-6-фосфатын құрайды (фтордың ядролық трансмутациясынан кейін бұл молекула көмірқышқыл газы мен суға метаболизмделуі мүмкін). [18F]FDG-нің тағы бір фракциясы, инъекцияның жалпы фтор-18 активтілігінің шамамен 20%-ын құрайды, [18F]FDG дозасынан кейін екі сағаттан кейін бүйрек арқылы шығарылады, шамамен 16 минуттық жылдам жартылай өмірмен (бұл бөлік бүйрек жинақтау жүйесі мен қуық астысын қалыпты ПЭТ сканерлеуде анық көрсетеді). Бұл қысқа биологиялық жартылай өмір фтордың жалпы трассерлік активтілігінің 20%-ы изотоптың өзі ыдырағаннан гөрі бүйрек арқылы әлдеқайда жылдам шығарылатынын көрсетеді. Қалыпты глюкозадан айырмашылығы, FDG бүйрекпен толыққанды қайта сіңірілмейді. Осылайша, тез шығарылатын зәрдің 18F болуына байланысты, ПЭТ сканерлеуден өткен пациенттің зәрі изотопты енгізгеннен кейін бірнеше сағат бойы ерекше радиоактивті болуы мүмкін. [18F]FDG-нің барлық радиоактивтілігі, емтиханнан кейін жасалған зәрдің алғашқы бірнеше сағатында тез шығарылатын 20%-ы және науқаста қалатын 80%-ы 110 минуттық жартылай өмірмен (екі сағаттан кем) ыдырайды. Осылайша, 24 сағат ішінде (инъекциядан кейін 13 жартылай өмір) пациенттегі және ПЭТ зерттеуінен кейін төсек-орынға немесе заттарға түскен бастапқы зәрдегі радиоактивтілік дозаның бастапқы радиоактивтілігінің 2−13 = 1/8192-ге дейін төмендейді. Іс жүзінде, [18F]FDG инъекциясын алған пациенттерге кем дегенде 12 сағат бойы (7 жартылай өмір немесе бастапқы радиоактивті дозаның 1/128 бөлігіне дейін ыдырау) нәрестелер, балалар және жүкті әйелдер сияқты радиацияға өте сезімтал адамдарға жақын болмау ұсынылады.

[18F]FDG, as a glucose analog, is taken up by high glucose using cells such as brain, brown adipocytes, kidney, and cancer cells, where phosphorylation prevents the glucose from being released again from the cell, once it has been absorbed. The 2 hydroxyl group (–OH) in normal glucose is needed for further glycolysis (metabolism of glucose by splitting it), but [18F]FDG is missing this 2 hydroxyl. Thus, in common with its sister molecule 2 deoxy D glucose, FDG cannot be further metabolized in cells. The [18F]FDG 6 phosphate formed when [18F]FDG enters the cell cannot exit the cell before radioactive decay. As a result, the distribution of [18F]FDG is a good reflection of the distribution of glucose uptake and phosphorylation by cells in the body. The fluorine in [18F]FDG decays radioactively via beta decay to 18O−. After picking up a proton H+ from a hydronium ion in its aqueous environment, the molecule becomes glucose 6 phosphate labeled with harmless nonradioactive "heavy oxygen" in the hydroxyl at the C 2 position. The new presence of a 2 hydroxyl now allows it to be metabolized normally in the same way as ordinary glucose, producing non radioactive end products. Although in theory all [18F]FDG is metabolized as above with a radioactivity elimination half life of 110 minutes (the same as that of fluorine 18), clinical studies have shown that the radioactivity of [18F]FDG partitions into two major fractions. About 75% of the fluorine 18 activity remains in tissues and is eliminated with a half life of 110 minutes, presumably by decaying in place to O 18 to form [18O]O glucose 6 phosphate, which is non radioactive (this molecule can soon be metabolized to carbon dioxide and water, after nuclear transmutation of the fluorine to oxygen ceases to prevent metabolism). Another fraction of [18F]FDG, representing about 20% of the total fluorine 18 activity of an injection, is excreted renally by two hours after a dose of [18F]FDG, with a rapid half life of about 16 minutes (this portion makes the renal collecting system and bladder prominent in a normal PET scan). This short biological half life indicates that this 20% portion of the total fluorine 18 tracer activity is eliminated renally much more quickly than the isotope itself can decay. Unlike normal glucose, FDG is not fully reabsorbed by the kidney. Because of this rapidly excreted urine 18F, the urine of a patient undergoing a PET scan may therefore be especially radioactive for several hours after administration of the isotope. All radioactivity of [18F]FDG, both the 20% which is rapidly excreted in the first several hours of urine which is made after the exam, and the 80% which remains in the patient, decays with a half life of 110 minutes (just under two hours). Thus, within 24 hours (13 half lives after the injection), the radioactivity in the patient and in any initially voided urine which may have contaminated bedding or objects after the PET exam will have decayed to 2−13 = 1 8192/ of the initial radioactivity of the dose. In practice, patients who have been injected with [18F]FDG are told to avoid the close vicinity of especially radiation sensitive persons, such as infants, children and pregnant women, for at least 12 hours (7 half lives, or decay to 1/128 the initial radioactive dose).

Өндіріс

Alliance Medical және Siemens Healthcare Ұлыбританиядағы жалғыз өндірушілер болып табылады. Англияда FDG дозасының бағасы шамамен 130 фунт стерлингті құрайды. Солтүстік Ирландияда, бір ғана жеткізуші болғандықтан, дозалардың бағасы 450 фунтқа дейін жетеді. IBA Molecular North America және Zevacor Molecular компаниялары, екеуі де Illinois Health and Science компаниясына тиесілі (IBAM компаниясы 2015 жылғы 1 тамыздан бастап сатып алынған), Siemens компаниясының PETNET Solutions (Siemens Healthcare компаниясының еншілес кәсіпорны) және Cardinal Health компаниялары АҚШ-та өндірушілер болып табылады.

Тарату

[18F]FDG қосылысының сақталу мерзімі салыстырмалы түрде қысқа, негізінен фтор-18-дің физикалық ыдырауынан туындайды, оның жартылай ыдырау периоды 109,8 минут, яғни екі сағаттан сәл кем. Дегенмен, бұл жартылай ыдырау периоды көміртек-11 сияқты басқа медициналық радиоизотоптардан өзгеше, қосылысты алысқа орналасқан ПЭТ сканерлеу орталықтарына жеткізуге жеткілікті ұзақ. Радиоактивті қосылыстарды тасымалдау регламенттеріне сәйкес, жеткізілім көбінесе арнайы лицензиясы бар автомобильдермен жүзеге асырылады, бірақ көлік құралдарына арналған шағын коммерциялық авиациялық қызметтер де қолданылуы мүмкін. Әуе тасымалы [18F]FDG өндіріс орнының маңындағы тарату аймағын кеңейтеді, бұл қосылысты ПЭТ сканерлеу орталықтарына жүздеген шақырым қашықтыққа дейін жеткізуге мүмкіндік береді. Соңғы кезде, [18F]FDG дайындауға арналған интегралды қорғанысы бар және портативті химиялық станцияларымен жабдықталған циклотрондар ПЭТ сканерлерімен бірге шалғай ауруханаларға орналастырылды. Бұл технология болашақта [18F]FDG-ді өндіріс орнынан пайдалану орнына тасымалдау қиындықтарын азайтуға үміт береді.

Қолданбалар

ПЭТ-суретте [18F]ФДГ негізінен онкологияда ісіктерді бейнелеу үшін қолданылады, онда статикалық [18F]ФДГ ПЭТ-сканировкасы жүргізіледі және ісіктің [18F]ФДГ сіңіруі Стандартталған Сіңіру Мәні (ССМ) бойынша талданады. FDG PET/CT жүрек пен мидағы глюкоза метаболизмін бағалау үшін пайдаланылуы мүмкін. [18F]ФДГ жасушалар арқылы қабылданады, содан кейін гексокиназамен фосфорилендіріледі (оның митохондриялық түрі тез өсетін қатерлі ісіктерде айтарлықтай жоғары). Фосфориленген [18F]ФДГ одан әрі метаболизмге ұшырамайды, сондықтан метаболизм белсенділігі жоғары тіндерде, қатерлі ісіктердің көпшілігі сияқты, сақталады. Осының нәтижесінде FDG PET диагностика, сатылану және қатерлі ісіктерді емдеуді бақылау үшін қолданылады, әсіресе Ходжкин ауруы, Ходжкин емес лимфома, колоректальдық қатерлі ісік, сүт безі қатерлі ісігі, меланома және өкпе қатерлі ісігі жағдайында. Сондай-ақ, ол Альцгеймер ауруын диагностикалау үшін де бекітілген. Денедегі ісік немесе метастаздық ауруды іздеу мақсатындағы сканерлеу кезінде, [18F]ФДГ ерітіндісінің дозасы (әдетте 5-10 милликюри немесе 200-400 МБк) кем дегенде алты сағат бойы аш болған және қандағы қант деңгейі төмен пациентке, тамырға құйылған физиологиялық тұзды су тамшысына тез инъекцияланады. (Бұл кейбір диабетиктер үшін мәселе тудырады; әдетте ПЭТ-сканерлеу орталықтары қандағы глюкоза деңгейі шамамен 180 мг/дл = 10 ммоль/л-ден жоғары пациенттерге изотопты енгізбейді, сондықтан мұндай пациенттерді қайта кестелеу қажет). Пациент содан кейін қанттың таралып, глюкоза қолданатын органдарға сіңуі үшін шамамен бір сағат күтуі керек – бұл уақытта физикалық белсенділіктің деңгейі ең төмен болуы тиіс, себебі бұл радиоактивті қанттың бұлшық еттеріне сіңуін азайту үшін (бұл сканерлеуде қажетсіз артефакттарға әкеледі, әсіресе қызығушылық тудыратын органдар дене ішінде немесе бас сүйегі ішінде болған кезде оқуды қиындатады). Содан кейін пациент ПЭТ-сканеріне бір немесе бірнеше сканерлеу сериясына жатқызылады, бұл 20 минуттан бір сағатқа дейін созылуы мүмкін (көбінесе дене ұзындығының тек төрттен бір бөлігі ғана бір уақытта бейнеленеді).

In PET imaging, [18F]FDG is primarily used for imaging tumors in oncology, where a static [18F]FDG PET scan is performed and the tumor [18F]FDG uptake is analyzed in terms of Standardized Uptake Value (SUV). FDG PET/CT can be used for the assessment of glucose metabolism in the heart and the brain. [18F]FDG is taken up by cells, and subsequently phosphorylated by hexokinase (whose mitochondrial form is greatly elevated in rapidly growing malignant tumours). Phosphorylated [18F]FDG cannot be further metabolised and is thus retained by tissues with high metabolic activity, such as most types of malignant tumours. As a result, FDG PET can be used for diagnosis, staging, and monitoring treatment of cancers, particularly in Hodgkin's disease, non Hodgkin lymphoma, colorectal cancer, breast cancer, melanoma, and lung cancer. It has also been approved for use in diagnosing Alzheimer's disease. In body scanning applications in searching for tumor or metastatic disease, a dose of [18F] FDG in solution (typically 5 to 10 millicuries or 200 to 400 MBq) is typically injected rapidly into a saline drip running into a vein, in a patient who has been fasting for at least six hours, and who has a suitably low blood sugar. (This is a problem for some diabetics; usually PET scanning centers will not administer the isotope to patients with blood glucose levels over about 180 mg/dL = 10 mmol/L, and such patients must be rescheduled). The patient must then wait about an hour for the sugar to distribute and be taken up into organs which use glucose – a time during which physical activity must be kept to a minimum, in order to minimize uptake of the radioactive sugar into muscles (this causes unwanted artifacts in the scan, interfering with reading especially when the organs of interest are inside the body vs. inside the skull). Then, the patient is placed in the PET scanner for a series of one or more scans which may take from 20 minutes to as long as an hour (often, only about one quarter of the body length may be imaged at a time).