Фтордезоксиглюкоза (18F): Радиофармацевтический препарат для ПЭТ-сканирования

Введение

Флуородеоксиглюкоза (18F)

[18F]Флуородеоксиглюкоза (INN) или флуородеоксиглюкоза F 18 (USAN и USP), также обычно называемая флуородеоксиглюкозой и сокращенно [18F]FDG, 2 [18F]FDG или FDG, является радиофармацевтическим препаратом, в частности радиотрассером, используемым в медицинской визуализации методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Химически это 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-глюкоза, аналог глюкозы, в котором позитронно-излучающий радионуклид фтор-18 замещает нормальную гидроксильную группу в положении C-2 молекулы глюкозы. Поглощение [18F]FDG тканями является маркером поглощения глюкозы, которое, в свою очередь, тесно связано с определенными типами тканевого метаболизма. После введения [18F]FDG пациенту, ПЭТ-сканер может формировать двухмерные или трехмерные изображения распределения [18F]FDG в организме. С момента разработки в 1976 году, [18F]FDG оказал значительное влияние на исследования в области нейронаук. Последующее открытие в 1980 году, что [18F]FDG накапливается в опухолях, послужило основой для развития ПЭТ как важного клинического инструмента в диагностике рака. [18F]FDG в настоящее время является стандартным радиотрассером, используемым для ПЭТ-нейровизуализации и ведения онкологических пациентов. Изображения могут быть оценены врачом ядерной медицины или радиологом для диагностики различных заболеваний.

История

В 1968 году д-р Йозеф Пачак, Зденек Точик и Милослав Черный из Департамента органической химии Карлова университета в Чехословакии первыми описали синтез FDG. Позже, в 1970-х годах, Тацуо Идо и Эл Вольф из Брукхейвенской национальной лаборатории первыми описали синтез FDG, меченного фтором-18. Соединение впервые было введено двум здоровым добровольцам Абассом Алави в августе 1976 года в Университете Пенсильвании. Изображения мозга, полученные с помощью обычного (не ПЭТ) ядерного сканера, продемонстрировали концентрацию [18F]FDG в этом органе (см. ссылку на историю ниже). Начиная с августа 1990 года и продолжаясь в течение 1991 года, дефицит кислорода-18, являющегося сырьем для FDG, потребовал нормирования поставок изотопов. Израильский завод по производству кислорода-18 был закрыт из-за войны в Персидском заливе, а правительство США прекратило работу своего предприятия по производству изотопов углерода, кислорода и азота в Лос-Аламосской национальной лаборатории, оставив Isotec основным поставщиком. Пожалуйста, ознакомьтесь с сравнительной схемой ниже для получения дополнительной информации об истории молекулы FDG.

Синтез

[18F]FDG впервые был синтезирован посредством электрофильного фторирования с использованием [18F]F2. Для осуществления этой реакции [18F]F− отделяют от водного растворителя, удерживая его на ионообменной колонке, и элюируют раствором ацетонитрила, содержащим 2,2,2-криптанд и карбонат калия. Испарение элюата дает [(крип 222)K]+[18F]F− (2).
Анион фторида является нуклеофильным, однако для предотвращения конкурирующих реакций с участием гидроксид-иона, который также является хорошим нуклеофилом, требуются безводные условия. Использование криптанда для связывания ионов калия предотвращает образование ионных пар между свободными ионами калия и фторида, что повышает реакционную способность фторид-аниона. Промежуточное соединение 2 обрабатывается защищенным трифлатом маннозы (1); фторид-анион замещает трифлатную группу в реакции SN2, образуя защищенную фторированную дезоксиглюкозу (3). Щелочной гидролиз удаляет ацетильные защитные группы, в результате чего получается целевой продукт (4) после удаления криптанда посредством ионного обмена.

Механизм действия, конечные продукты метаболизма и скорость метаболизма

[18F]FDG, как аналог глюкозы, поглощается клетками с высокой потребностью в глюкозе, такими как клетки мозга, бурые адипоциты, почки и раковые клетки, где фосфорилирование предотвращает повторное высвобождение глюкозы из клетки после ее поглощения. 2-я гидроксильная группа (–OH) в нормальной глюкозе необходима для дальнейшего гликолиза (метаболизма глюкозы путем ее расщепления), но [18F]FDG лишена этой гидроксильной группы. Таким образом, подобно своей родственной молекуле 2-дезокси-D-глюкозе, FDG не может быть далее метаболизирована в клетках. Образующийся при попадании [18F]FDG в клетку [18F]FDG-6-фосфат не может покинуть клетку до радиоактивного распада. В результате распределение [18F]FDG хорошо отражает распределение поглощения глюкозы и ее фосфорилирования клетками в организме. Фтор в [18F]FDG подвергается радиоактивному распаду посредством бета-распада с образованием 18O−. После захвата протона H+ из иона гидроксония в водной среде молекула превращается в глюкозо-6-фосфат, меченный безвредным нерадиоактивным "тяжелым кислородом" в гидроксильной группе в положении C2. Появление 2-й гидроксильной группы позволяет ему нормально метаболизироваться, как и обычная глюкоза, с образованием нерадиоактивных конечных продуктов. Хотя теоретически весь [18F]FDG метаболизируется, как описано выше, с периодом полувыведения радиоактивности 110 минут (такой же, как у фтора-18), клинические исследования показали, что радиоактивность [18F]FDG распределяется между двумя основными фракциями. Около 75% активности фтора-18 остается в тканях и выводится с периодом полураспада 110 минут, предположительно, путем распада на месте с образованием 18O и [18O]глюкозо-6-фосфата, который не является радиоактивным (эта молекула вскоре может метаболизироваться до углекислого газа и воды после прекращения ядерной трансмутации фтора в кислород, препятствующей метаболизму). Другая фракция [18F]FDG, составляющая около 20% от общей активности фтора-18 при введении, выводится почками в течение двух часов после приема [18F]FDG, с быстрым периодом полураспада около 16 минут (эта фракция делает почечную собирательную систему и мочевой пузырь хорошо видимыми при стандартном ПЭТ-сканировании). Этот короткий биологический период полувыведения указывает на то, что эта 20%-ная доля общей активности фтора-18 выводится почками значительно быстрее, чем сам изотоп может распасться. В отличие от нормальной глюкозы, FDG не полностью реабсорбируется почками. Из-за этого быстро выводимого с мочой 18F, моча пациента, проходящего ПЭТ-сканирование, может быть особенно радиоактивной в течение нескольких часов после введения изотопа. Вся радиоактивность [18F]FDG, как 20%, быстро выводимая в первые несколько часов с мочой после исследования, так и 80%, остающаяся в организме пациента, распадается с периодом полураспада 110 минут (чуть менее двух часов). Таким образом, в течение 24 часов (13 периодов полураспада после инъекции) радиоактивность в организме пациента и в первоначально выпущенной моче, которая могла загрязнить постельное белье или предметы после ПЭТ-исследования, уменьшится до 2−13 = 1/8192 от начальной радиоактивности дозы. На практике пациентам, которым ввели [18F]FDG, рекомендуется избегать тесного контакта с лицами, особенно чувствительными к радиации, такими как младенцы, дети и беременные женщины, в течение как минимум 12 часов (7 периодов полураспада, или распад до 1/128 начальной радиоактивной дозы).

[18F]FDG, as a glucose analog, is taken up by high glucose using cells such as brain, brown adipocytes, kidney, and cancer cells, where phosphorylation prevents the glucose from being released again from the cell, once it has been absorbed. The 2 hydroxyl group (–OH) in normal glucose is needed for further glycolysis (metabolism of glucose by splitting it), but [18F]FDG is missing this 2 hydroxyl. Thus, in common with its sister molecule 2 deoxy D glucose, FDG cannot be further metabolized in cells. The [18F]FDG 6 phosphate formed when [18F]FDG enters the cell cannot exit the cell before radioactive decay. As a result, the distribution of [18F]FDG is a good reflection of the distribution of glucose uptake and phosphorylation by cells in the body. The fluorine in [18F]FDG decays radioactively via beta decay to 18O−. After picking up a proton H+ from a hydronium ion in its aqueous environment, the molecule becomes glucose 6 phosphate labeled with harmless nonradioactive "heavy oxygen" in the hydroxyl at the C 2 position. The new presence of a 2 hydroxyl now allows it to be metabolized normally in the same way as ordinary glucose, producing non radioactive end products. Although in theory all [18F]FDG is metabolized as above with a radioactivity elimination half life of 110 minutes (the same as that of fluorine 18), clinical studies have shown that the radioactivity of [18F]FDG partitions into two major fractions. About 75% of the fluorine 18 activity remains in tissues and is eliminated with a half life of 110 minutes, presumably by decaying in place to O 18 to form [18O]O glucose 6 phosphate, which is non radioactive (this molecule can soon be metabolized to carbon dioxide and water, after nuclear transmutation of the fluorine to oxygen ceases to prevent metabolism). Another fraction of [18F]FDG, representing about 20% of the total fluorine 18 activity of an injection, is excreted renally by two hours after a dose of [18F]FDG, with a rapid half life of about 16 minutes (this portion makes the renal collecting system and bladder prominent in a normal PET scan). This short biological half life indicates that this 20% portion of the total fluorine 18 tracer activity is eliminated renally much more quickly than the isotope itself can decay. Unlike normal glucose, FDG is not fully reabsorbed by the kidney. Because of this rapidly excreted urine 18F, the urine of a patient undergoing a PET scan may therefore be especially radioactive for several hours after administration of the isotope. All radioactivity of [18F]FDG, both the 20% which is rapidly excreted in the first several hours of urine which is made after the exam, and the 80% which remains in the patient, decays with a half life of 110 minutes (just under two hours). Thus, within 24 hours (13 half lives after the injection), the radioactivity in the patient and in any initially voided urine which may have contaminated bedding or objects after the PET exam will have decayed to 2−13 = 1 8192/ of the initial radioactivity of the dose. In practice, patients who have been injected with [18F]FDG are told to avoid the close vicinity of especially radiation sensitive persons, such as infants, children and pregnant women, for at least 12 hours (7 half lives, or decay to 1/128 the initial radioactive dose).

Производство

Alliance Medical и Siemens Healthcare – единственные производители в Соединенном Королевстве. Доза ФДГ в Англии стоит около 130 фунтов стерлингов. В Северной Ирландии, где есть единственный поставщик, дозы стоят до 450 фунтов стерлингов. IBA Molecular North America и Zevacor Molecular, обе компании принадлежат Illinois Health and Science (IBAM была приобретена 1 августа 2015 года), PETNET Solutions от Siemens (дочерняя компания Siemens Healthcare) и Cardinal Health – производители в США.

Распространение

Соединение [18F]FDG имеет относительно короткий срок годности, определяемый физическим распадом фтора-18 с периодом полураспада 109,8 минут, или немногим менее двух часов. Тем не менее, этот период полураспада достаточен для доставки соединения в отдаленные центры ПЭТ-сканирования, в отличие от других медицинских радиоизотопов, таких как углерод-11. В связи с правилами транспортировки радиоактивных веществ, доставка обычно осуществляется специализированным лицензированным автотранспортом, однако могут использоваться и небольшие коммерческие авиарейсы. Авиаперевозки позволяют расширить зону охвата вокруг площадки производства [18F]FDG и доставлять препарат в центры ПЭТ-сканирования даже на сотни миль. В последнее время циклотроны с встроенной защитой и мобильные химические станции для производства [18F]FDG стали сопровождать ПЭТ-сканеры при их транспортировке в отдаленные больницы. Эта технология представляется перспективной для снижения необходимости срочной доставки [18F]FDG от места производства к месту применения.

Приложения

В ПЭТ-изображении [18F]FDG преимущественно используется для визуализации опухолей в онкологии, где выполняется статическое ПЭТ-сканирование [18F]FDG, и поглощение [18F]FDG опухолью анализируется с точки зрения стандартизированного значения поглощения (СУВ). ФДГ ПЭТ/КТ может применяться для оценки метаболизма глюкозы в сердце и головном мозге. [18F]FDG поглощается клетками и впоследствии фосфорилируется гексокиназой (митохондриальная форма которой значительно повышена в быстрорастущих злокачественных опухолях). Фосфорилированный [18F]FDG не подвергается дальнейшему метаболизму и, таким образом, задерживается в тканях с высокой метаболической активностью, таких как большинство типов злокачественных опухолей. В результате, ФДГ ПЭТ может использоваться для диагностики, стадирования и мониторинга лечения рака, особенно при болезни Ходжкина, неходжкинской лимфоме, колоректальном раке, раке молочной железы, меланоме и раке легких. Также одобрено его применение для диагностики болезни Альцгеймера. При сканировании всего тела для выявления опухолей или метастатического поражения обычно быстро внутривенно вводится доза [18F]FDG в растворе (обычно 5–10 милликюри или 200–400 МБк) через капельницу с физиологическим раствором пациенту, который не принимал пищу не менее шести часов и имеет достаточно низкий уровень сахара в крови. (Это представляет проблему для некоторых больных сахарным диабетом; как правило, центры ПЭТ-сканирования не вводят изотоп пациентам с уровнем глюкозы в крови выше примерно 180 мг/дл = 10 ммоль/л, и таких пациентов необходимо перенести время исследования). Затем пациенту необходимо подождать около часа, чтобы сахар распределился и был поглощен органами, использующими глюкозу – время, в течение которого физическая активность должна быть сведена к минимуму, чтобы уменьшить поглощение радиоактивного сахара мышцами (это вызывает нежелательные артефакты на скане, затрудняя интерпретацию, особенно когда интересующие органы расположены внутри тела, а не внутри черепа). После этого пациент помещается в ПЭТ-сканер для проведения серии из одного или нескольких сканирований, которые могут занимать от 20 минут до часа (часто за один раз визуализируется только около четверти длины тела).

In PET imaging, [18F]FDG is primarily used for imaging tumors in oncology, where a static [18F]FDG PET scan is performed and the tumor [18F]FDG uptake is analyzed in terms of Standardized Uptake Value (SUV). FDG PET/CT can be used for the assessment of glucose metabolism in the heart and the brain. [18F]FDG is taken up by cells, and subsequently phosphorylated by hexokinase (whose mitochondrial form is greatly elevated in rapidly growing malignant tumours). Phosphorylated [18F]FDG cannot be further metabolised and is thus retained by tissues with high metabolic activity, such as most types of malignant tumours. As a result, FDG PET can be used for diagnosis, staging, and monitoring treatment of cancers, particularly in Hodgkin's disease, non Hodgkin lymphoma, colorectal cancer, breast cancer, melanoma, and lung cancer. It has also been approved for use in diagnosing Alzheimer's disease. In body scanning applications in searching for tumor or metastatic disease, a dose of [18F] FDG in solution (typically 5 to 10 millicuries or 200 to 400 MBq) is typically injected rapidly into a saline drip running into a vein, in a patient who has been fasting for at least six hours, and who has a suitably low blood sugar. (This is a problem for some diabetics; usually PET scanning centers will not administer the isotope to patients with blood glucose levels over about 180 mg/dL = 10 mmol/L, and such patients must be rescheduled). The patient must then wait about an hour for the sugar to distribute and be taken up into organs which use glucose – a time during which physical activity must be kept to a minimum, in order to minimize uptake of the radioactive sugar into muscles (this causes unwanted artifacts in the scan, interfering with reading especially when the organs of interest are inside the body vs. inside the skull). Then, the patient is placed in the PET scanner for a series of one or more scans which may take from 20 minutes to as long as an hour (often, only about one quarter of the body length may be imaged at a time).