Кіріспе
Ферменттер класы
Гема оксигеназа немесе гема оксигеназа (HMOX, көбінесе HO деп қысқартылады) – гемодың ыдырауын катализдеп, биливердин, темір(II) және көміртек оксидін түзетін фермент. Табиғатта гемоны ыдырататын көптеген ферменттер бар. Әдетте, тек аэробты гемоны ыдырататын ферменттер ғана HMOX сияқты ферменттер деп аталады, ал анаэробты ферменттер көбінесе HMOX отбасына жатпайды.
Гемооксигеназа
Гема оксигеназа (сондай-ақ гема немесе оксидаза деп те жазылады) геманың биливердин/билирубинге, темір ионына және көміртек монооксидіне ыдырауын катализдейді. Адам геномы HMOX-тың үш изоформасын кодтауы мүмкін. Геманың ыдырауы көкжиектің жазылу циклында байқалатындай үш түрлі хромогеннің пайда болуына әкеледі. Бұл реакция әртүрлі жасушаларда және тромбоциттерде жүзеге асуы мүмкін; классикалық мысал – контузияның жазылу процесі, ол біртіндеп жазылғанда әртүрлі хромогендерді құрайды: (қызыл) гемадан (жасыл) биливердинге, содан кейін (сары) билирубинге дейін, ол сары аурумен кеңінен танымал. Жалпы алғанда, геманы ыдырату функциясынан басқа, барлық HMOX изоформалары ферменттік активтілік үшін маңызды саналатын 24 қалдықтан тұратын ортақ тізбекке ие. Денеде кеңінен таралған болса да, HMOX көбінесе көкбауырда белсенді, эритроциттерді қайта өңдеу кезінде гемоглобиннің ыдырауын жеңілдетеді (эритроциттердің шамамен 0,8% күніне).
Гемооксигеназа 1
Гемооксигеназа 1 (HMOX1, көбінесе HO 1) - HSP32 деп аталатын жылулық шок ақуыздары (HSP) отбасының мүшесі. HO 1 – HMOX1 генімен кодталған 288 аминқышқылынан тұратын 32 кДа фермент. HO 1 гемопротеин емес, себебі ол гемопротездік топтарды қамтымайды. HO 1 белсенділігі NADPH цитохром P450 редуктазасына тәуелді. HO 1 – денеде стресс әсерінен туындайтын изоформа, оның ең жоғары концентрациясы көкбауыр, бауыр және бүйректерде кездеседі, ал жасушалық деңгейде ол негізінен эндоплазмалық ретикулумда орналасқан, бірақ митохондрияда, жасуша ядросында және плазмалық мембранада да анықталған. HO 1-дің ерігіш түрі сипатталған. HO 1 сондай-ақ шаперон ақуызы ретінде әрекет ете алады, ақуыз-ақуыз өзара әрекеттесулеріне қатысады, жасушадан тыс кеңістікке секрецияланады және оның катализдік белсенділігінен өзге де жасушалық функцияларға қатысады. HO 1 аз мөлшерде көміртек субоксидін де жасайды. HO 1 ферменттері убиквитинация арқылы ыдырайды. Ферменттің реттеуші сигналдау, иммуномодуляциялық және криопротекторлық рөлдері жан-жақты зерттелген. HMOX1 – маңызды фермент. Адамда HMOX1 жетіспеушілігі сирек кездеседі, алайда бірнеше жағдайлар тіркелген, көбінесе өлімге алып келеді. Мысалы, HMOX1 кейбір химиотерапиялық препараттардың әсерін күштен алып, қатерлі жасушаларды цитотоксикалық препараттардың зиянды әсерінен құтқарып, осылайша қатерлі ісіктің дамуына жағдай жасайды. HMOX1 ингибиторлары жасалуда.
Гемооксигеназа 2
Гемооксигеназа 2 (HMOX2 немесе HO 2) – гомеостаздық жағдайларда ұрықтарда, асқазан-ішек жолында, эндотелий жасушаларында және мида экспрессияланатын құрамындағы изоформа. HO 2 HMOX2 генімен кодталады. HO 2 молекулалық салмағы 36 кДа және HO 1 аминқышқылдық тізбегімен 47% ұқсастыққа ие; ерекшелігі, HO 2-де қосымша N-терминальды 20 аминқышқыл қалдығы бар.
Гемооксигеназа 3
Үшінші гема оксигеназа (HO 3) каталитикалық белсенді емес деп саналады және геманы сезу немесе заласыздану процесінде жұмыс істейтін болжамы бар. HO 3 – 33 кДа, және бауыр, простата және бүйректерде ең көп кездеседі. Дегенмен, HO 3-ті бөліп алуға жасалған әрекеттер HO 2 транскрипттерінен туындаған псевдогендерді берді, соның салдарынан үшінші изоформаның бар екендігіне күмән туды. Адам микробиомында ондаған ерекше микробиологиялық HMOX гомологтары бар, олар көптеген түрлі аббревиатураларды қолданады: Кейбір геманы ыдырататын прокариотты ферменттер CO емес, формальдегид сияқты заттарды өндіреді. Мысалы, Escherichia coli O157:H7 сияқты кейбір патогендер CO өндірмейтін ChuW изоформасын экспрессиялей алады. Көптеген патогендер CO уытына сезімтал, сондықтан CO өндірмейтін гема ыдырату ферменттерін экспрессиялау, тамақтанудағы темір қажеттіліктерін қанағаттандырумен қатар, өз-өзіне зиян келтіруден сақтайды. Қосымша микробиота әдетте CO-ға төзімді болады, себебі олар CO сигналдарын өндіреді және оларға жауап береді; микробтан шығарылғаннан кейін CO тікелей иеге пайда келтіреді немесе патогендерге қарсы таңдау қысымын қолданады, осылайша симбиоздық валюта ретінде қызмет етеді. Хлорофилл гемаға құрылымдық жағынан ұқсас болғанымен, HMOX сияқты ферменттер метаболизмді жеңілдете алатыны белгісіз. 1962 жылы Накадзиманың HMOX-ты сипаттауға жасаған алғашқы тырасы ферменттік емес жол екені анықталды. Ферменттік емес жолдың күрделілігі квазиферменттік немесе псевдоферменттік деп аталады.
Some heme degrading prokaryotic enzymes produce products such as formaldehyde rather than CO. As an example, certain pathogens such as Escherichia coli O157:H7 can express the non CO producing ChuW isoform. Many pathogens are susceptible to CO toxicity, therefore expressing non CO producing heme degradation enzymes evades self inflicted toxicity while meeting nutritional iron needs. Commensal microbiota generally have CO tolerance as they produce and respond to CO signals; upon excretion from the microbe, the CO either directly benefits the host or applies selection pressure against pathogens thereby serving as a symbiotic currency. Although chlorophyll is structurally similar to heme, it is unclear if any HMOX like enzymes are capable of facilitating metabolism. The first attempt to describe HMOX in 1962 by Nakajima turned out to be a non enzymatic pathway. The complexity of the non enzymatic pathway has been coined quasi enzymatic or pseudoenzymatic.
Индукторлар
HMOX1 көптеген молекулалармен, соның ішінде ауыр металдар, статиндер, паклитаксел, рапамицин, пробукол, азот оксиді, силденафил, көміртек оксиді, көміртек оксидін бөліп шығаратын молекулалар және белгілі бір порфириндермен стимулданады. HO-ның фитохимиялық индукторлары: куркумин, ресвератрол, пицеатанол, кофе қышқылының фенетил эфирі, диметил фумарат, фумарик қышқылының эфирлері, флавоноидтар, халкондар, гинкго билоба, антоциандар, флоротанниндер, карнозол, розолик қышқылы және көптеген басқа табиғи заттар. Эндогендік индукторлар: i) липоксин және эпоксиэкозатриен қышқылы сияқты липидтер; ii) адреномедуллин және аполипопротеин сияқты пептидтер; және iii) гемин.
Ингибиторлар
HMOX1 мырыш протопорфирині сияқты белгілі бір порфириндермен тежеледі.
Физиологиядағы рөлдері
HMOX көптеген жасушалық процестерге қатысады. HMOX-тың цитопротективті қасиеттері оның терапиялық және фармацевтикалық потенциалын зерттеуге елеулі серпіліс берді. Алайда, бұл әсерлер клиникалық сынақтарда расталмаған. Сигналдық агент ретінде көміртек оксиді қалыпты физиологияда маңызды рөл атқарады және қабынуды басу, гипоксияны жеңілдету сияқты көптеген жағдайларда емдік тиімділік көрсетеді. Дегенмен, гемодан көміртек оксидін алу үшін 3 моль оттегінің қажеттігі, гемо биожетімділігі және HMOX1 индукциясының баяу болуы (мысалы, көгалдың жазылуы бірнеше сағатқа созылуы мүмкін) сияқты мәселелерге байланысты HMOX-тың көміртек оксидінің гипоксияға қарсы қорғаныш әсеріне қаншалықты қатысы бар екендігі әлі де зерттелуде.
Биливердин / билирубин
Эндогенді билирубин туралы ежелгі мәліметтер Гиппократтың медициналық юморлар туралы жазбаларына дейін жетеді. Көп жағдайда HMOX геманы (темір протопорфирин IX) α метин көпірінен іріктеп кеседі. Соның нәтижесінде түзілген билирубиннің құрамында IXα жұрнағы болады, ол оның құрылымын анықтап, бастапқы молекуласы протопорфирин IX екенін және альфа позициясынан кесілгенін көрсетеді (Фишер номенклатурасы жүйесі туралы толық ақпарат алу үшін протопорфирин IX қараңыз). Drosophila melanogaster-де альфаға қатысты емес, ерекше HMOX бар, нәтижесінде биливердин IXα, IXβ, IXδ түзіледі.
Темір ионы
Темір(II) ионы HMOX саласында жиі қолданылатын атау, ол PubChem-те де кездеседі. HMOX-тан босатылған темірдің ферритинмен жылдам байланысып қалатыны есептеледі. Дегенмен, Фентон немесе Хабер-Вейс реакциялары нәтижесінде туындаған реактивті оттегі түрлері кейінгі сигнал беруге мүмкіндік беруі мүмкін.
Тарих
HMOX1 алғаш рет Тенхунен мен Руди Шмид геманың билирубинге биотрансформациясын катализдейтін фермент ретінде көрсеткенімен сипатталды. Бірнеше зертхана геманың биливердинге биоөзгерісін түсіндіруге тырысты, мысалы, 1962 жылы Накадзима және авторлар тобы ерігіш "гема α метенил оксигеназасын" сипаттады, бірақ нәтижелерді қайта көшіруге болмады және олардың байқауларына ферменттік емес түсіндірмелер пайда болды. Геманың билинге оксидативтік ферменттік биоөзгерісінің ең алғашқы дәлелін 1942 жылы Ханс Плинингер мен Ханс Фишер көрсетті. HMOX-тың табылуы академиялық тізбектің бірегей жағдайы болып табылады, өйткені Фишер Сесил Уотсонның ғылыми жетекшісі болған, ал Уотсон Руди Шмидтің жетекшісі болған. Феликс Хоппе-Зейлер "гемоглобин" атауын ойлап тапты; "гема" грек тілінен – қан, ал "глобин" латын тілінен – шар тәрізді зат деген мағынаны білдіреді (қараңыз: карбоксигемоглобин этимологиясы). Гемоглобин алғаш 1840 жылдары Фридрих Людвиг Хюнефельдпен ашылды. Гема (хлормен координацияланған гемин түрінде) 1853 жылы Людвик Карол Тейхманн сипаттады. Көптеген зертханалар 1930 жылдары геманың билиндерге in vitro түрленуін зерттеді, мысалы, Георг Барканның жұмысы, содан кейін 1940 жылы Эстер Киллик көміртек оксидінің болуын анықтады, ол псевдогемоглобинмен (Барканның ескірген билин термині) байланысты болды. CO 1869 жылы шығарылған тыныспен анықталды. Феликс Хоппе-Зейлер бірінші сапалық карбоксигемоглобин сынағын, ал Йозеф фон Фодор карбоксигемоглобиннің бірінші сандық аналитикалық сынағын жасады. Адам қанында табиғи CO-ның алғашқы анықталуы 1923 жылы Ройд Рей Сайерс және авторлар тобы тарапынан хабарланды, бірақ олар деректерін кездейсоқ қате деп жоққа шығарды. Александр Геттлер 1933 жылы қанда CO-ның қалыпты болуын растады, бірақ бұл табылды ластануға немесе адам микробиомынан шыққан деп түсіндірді. Кейіннен 1952 жылы Сёстранд гемоглобиннің ыдырауынан CO өндірісін көрсетті.