Кіріспе

Фермент

Бета секретаза 1, сонымен қатар бета учаскесі амилоид алдынғы протеинін кесетін фермент 1, бета учаскесі АПП кесетін фермент 1 (BACE1), мембранамен байланысқан аспартик протеаза 2, мемапсин 2, аспартил протеаза 2 және ASP2 деп те белгілі, адамдарда BACE1 генімен кодталатын фермент. BACE1 экспрессиясы негізінен нейрондарда байқалады. BACE1 – перифериялық жүйке жасушаларында миелин қабықтарының қалыптасуында маңызды аспартик қышқыл протеазасы: егешқұйрықтарда BACE1 экспрессиясы миелиндеу жүзеге асырылатын постнатальдік кезеңдерде жоғары болады. Трансмембраналық белоктың сыртқы белок доменінде екі белсенді орын аспартат қалдықтары бар және ол димер ретінде жұмыс істей алады, оның цитоплазмалық құйрығы дұрыс пісіп жетілуі және тиімді ішкіклеткалық тасымалдау үшін қажет, бірақ белсенділікке әсер етпейді. Ол профермент ретінде өндіріледі, эндопротеолитикалық кесу BACE эндоплазмалық тордан Гольджи аппаратына өткеннен кейін жүреді. Сонымен қатар, пропептид молекулалық массаны арттыру үшін қосымша қанттар алады, ал құйрығы пальмитоилдалады. BACE1 экспрессиясына қабыну күйі әсер етеді: Альцгеймер ауруы кезінде цитокиндер BACE1 мРНК ингибиторы – PPAR1 деңгейін төмендетеді.

Альцгеймер ауруының әсері

BACE1 – нейрондарда β-амилоид пептидтерін қалыптастыруға жауапты негізгі бета-секретаза. Альцгеймер ауруымен ауырған пациенттердің миында жиналатын 40 немесе 42 аминқышқылдық ұзын β-амилоид пептидтерін қалыптастыру үшін амилоид алдынғы күрделі (ААК) ақуызы екі реттік кесілуге ұшырауы керек. BACE1 арқылы ААК-нің жасушадан тыс кесілуі ерігіш жасушадан тыс фрагмент пен C99 деп аталатын жасушалық мембранаға байланысқан фрагментті құрайды. C99-дың трансмембраналық доменіндегі γ-секретазамен кесілуі ААК-нің жасушаішілік доменін босатады және β-амилоидты жасайды. Гамма-секретаза ААК-ні BACE1-ге қарағанда жасушалық мембранаға жақын кесіп тастағандықтан, ол β-амилоид пептидінің бір бөлігін жояды. ААК-ні BACE1 емес, α-секретазамен бастапқы кесілуі β-амилоидтың қалыптасуына жол бермейді, P3 құрайды, бұл BACE1 және альфа-секретазаның ААК өңдеу үшін бәсекелесетінін көрсетеді. ААК және γ-секретазадағы маңызды пресенилин ақуыздарынан айырмашылығы, BACE1-ге кодтаушы гендегі белгілі мутациялар аурудың сирек кездесетін түрі – ерте басталатын, туыстық Альцгеймер ауруын тудырмайды. Дегенмен, бұл ферменттің деңгейі әлдеқайда көп кездесетін, кейінірек басталатын спорадикалық Альцгеймер ауруында жоғары екені анықталды. BACE2 – BACE1-дің жақын гомологы, in vivo ААК кесілуі туралы хабарламалар жоқ. BACE-нің ААК және басқа трансмембраналық ақуыздарды кесілуінің физиологиялық мақсаты белгісіз: кейбір зерттеулерде BACE1-дің миелиндеуге қатысы бар екені байқалды (ол нейрегулин 1-ІІІ түрімен бірге экспрессияланады). ААК өңдеуіне ұқсас, VGSC β-бөлімшесі BACE1 үшін субстрат болып табылады. Алайда, ААК-дегі бір ғана қалдық мутациясы BACE1-дің бета-амилоидты өндіру үшін оны кесіп тастау қабілетін төмендетеді және Альцгеймер ауруы мен басқа да танымдық кемістіктердің қаупін азайтады.

BACE ингибиторлары

Бұл ферментті блоктайтын дәрілер (BACE ингибиторлары) теория бойынша бета-амилоидтың жинақталуын болдырмайды және (амилоидтық гипотезаға сәйкес) Альцгеймер ауруын баяулатуға немесе тоқтатуға көмектеседі.

Альцгеймер ауруына қарсы

Бірнеше компания осы әлеуетті емдеу класын әзірлеу және сынаудың бастапқы кезеңдерінде. 2008 жылдың наурыз айында CoMentis Inc компаниясының CTS 21166 кандидаты бойынша І фазаның нәтижелері жарияланды. 2012 жылдың сәуірінде Merck & Co., Inc компаниясы өз кандидаты verubecestat (MK 8931) үшін І фазаның нәтижелерін хабарлады. Merck 2012 жылдың желтоқсанында MK 8931 сынағының ІІ/ІІІ фазасын бастады, оның 2019 жылдың шілдесінде аяқталуы күтілуде. 2017 жылдың ақпан айында Merck компаниясы тәуелсіз сарапшылар тобының пікірінше, «іс жүзінде мүмкіндігі жоқ» деп есептелгеннен кейін, жеңіл және орташа ауырлықтағы Альцгеймер ауруына қарсы verubecestat сынағын тоқтатты. Бұл Eli Lilly & Co компаниясы solanezumab бойынша өз мәселесін жариялағаннан үш ай кейін болды. 2014 жылдың қыркүйегінде AstraZeneca және Eli Lilly and Company lanabecestat (AZD3293) бірлесіп әзірлеу туралы келісімге келді. Lanabecestat-тың ІІ/ІІІ фазалық клиникалық сынағы 2014 жылдың соңында басталды, бірақ нашар нәтижелерге байланысты 2018 жылы жоспарланған аяқталудан бұрын тоқтатылды. ІІ фазалық сынақтарға жеткен тағы бір BACE1 ингибиторы – Eli Lilly-нің LY2886721 ингибиторы. І фазадағы сынақ деректері алғаш рет 2012 жылы Альцгеймер қауымдастығының халықаралық конференциясында ұсынылды. 2 апта бойы күндізгі дозалау BACE1 белсенділігін 50–75%-ға, ал CSF Aβ42 белсенділігін 72%-ға төмендетті (Willis және авторлар, 2012; Bowman Rogers and Strobel, 2013). Соңғы кезде Lilly компаниясы LY2886721-дің ІІ фазалық сынағы 45 науқастың 4-інде анықталған бауыр аномалияларына байланысты тоқтатылғанын хабарлады (Rogers, 2013). Дегенмен, бұл уыттылық ингибитордың жұмыс механизмімен байланысты болуы міндетті емес, бірақ BACE1 нокаут егешқұйрықтарының бауыры қалыпты болғандықтан, мақсаттан тыс әсерлерді білдіруі мүмкін.

Мүмкін болатын жанама әсерлер

Тышқандарда жүргізілген зерттеулер BACE протеазаларының, әсіресе BACE1-нің бұлшықет шпіндельдерінің қалыпты жұмыс істеуі үшін қажетті екенін көрсетті. Бұл нәтижелер Альцгеймер ауруын емдеу үшін қазіргі уақытта зерттеліп жатқан BACE тежегіштерінің моторлық координацияны бұзуға байланысты маңызды қосымша әсерлері болуы мүмкін деген мүмкіндікті тудырады, бірақ BACE1 жоқ тышқандар сау болады.

Плазмепсинмен байланысы

BACE1 патогенді аспартик қышқылының протеазасы плазмепсинмен алыс туыс, және бұл болашақ қызбаға қарсы препараттар үшін потенциалды мақсат болып табылады.