Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Левонантрадол (CP 50,556 1) - 1980 жылдары Pfizer компаниясы әзірлеген дронабинолдың (Маринол) синтетикалық каннабиноидты аналогы. Ол ТГК-дан 30 есе күшті және CB1 және CB2 каннабиноид рецепторларын белсендіре отырып, көкірекке қарсы және ауырсынуды басатын әсері бар. Левонантрадол қазіргі уақытта медицинада қолданылмайды, өйткені дронабинол немесе набилон көп жағдайда пайдалы деп саналады, алайда ол канабиноидтардың терапиялық қолдануы туралы зерттеулерде кеңінен қолданылады.
Chemical compound
Levonantradol (CP 50,556 1) is a synthetic cannabinoid analog of dronabinol (Marinol) developed by Pfizer in the 1980s. It is around 30 times more potent than THC, and exhibits antiemetic and analgesic effects via activation of CB1 and CB2 cannabinoid receptors. Levonantradol is not currently used in medicine as dronabinol or nabilone are felt to be more useful for most conditions, however it is widely used in research into the potential therapeutic applications of cannabinoids.
Фармакодинамика
Левонантрадол CB1 рецепторларының толық агонистi болып табылады. Каннабиноидты рецепторлар G протеинді жұптасқан рецепторлардың (GPCR) суперотбасысына жатады, ал эндогенді каннабиноидтар табиғи түрде GPCR- ді белсендіреді. GPCRs аденозил циклазаның және екінші хабаршы циклдік аденозин монофосфатының (cAMP) жинақталуын тежеуге ықпал етеді. CB1 рецепторы - орталық жүйке жүйесіндегі ең көп таралған GPCR. CB1R- лардың белсенділігі мидағы кальций өткізгіштігін төмендетеді және калий өткізгіштігін арттырады. CB сигналы табиғи түрде синапстық берілімді реттейді және психоактивтілікті реттейді, ал синтетикалық каннабиноидтар осы әрекеттерді еліктейді. Левонантрадолдың тиімділігі GCPR белсенділігінің деңгейіне байланысты болса да, Левонантрадол сияқты толық агонисттер GPCR- ларды белсендіре алады және Gα- ні GTP- ге жоғары аффиндік күйге немесе GDP- ге төмен аффиндік күйге айналдыра алады. Бұрынғы зерттеулер левонантрадолдың басқа ұқсас синтетикалық каннабиноидтарға (мысалы Δ9 ТГК) қарағанда жоғары байланысу аффинитеті мен тиімділігіне ие екенін көрсетеді.
Levonantradol is a full CB1 receptor agonist. Cannabinoid receptors belong to the superfamily of G protein coupled receptors (GPCRs), and endogenous cannabinoids naturally activate GPCRs. GPCRs modulate the inhibition of adenylyl cyclase and accumulation of the second messenger, cyclic adenosine monophosphate (cAMP). The CB1 receptor is the most common GPCR in the central nervous system. The activation of CB1Rs decrease calcium conductance and increase potassium conductance in the brain. CB signaling naturally modulates synaptic transmission and mediates psychoactivity, and synthetic cannabinoids mimic these same actions. Although the efficacy of Levonantradol is dependent on the level of GCPR activity, Full agonists like Levonantradol have the ability to activate GPCRs and convert Gα into a high affinity state for GTP or low affinity state for GDP. Previous studies suggest that Levonantradol has a higher binding affinity and efficacy than other similar synthetic cannabinoids (e. g. Δ9 THC).
Фармакокинетика
Левонантрадол жануарлар, мысықтар, кеміргіштер мен адам емес приматтармен кеңінен сынақтан өткізілген. Сондай- ақ бұл препарат клиникалық зерттеулерде қатерлі ісікпен ауыратын науқастар арасында сыналды. Левонантрадол көбінесе бұлшықетке (І. М.) беріледі, бірақ ол ауызға да берілуі мүмкін. Доза 0, 25 мг- ден 3, 0 мг- ға дейін әр 2 - 4 сағат сайын, ал жартылай құю мерзімі 1 - 2 сағатқа дейін созылады. Левонантрадолды бұлшықетке енгізу үшін препаратты 5% этанолға, 5% эмульфуга және 90% стерильді тұщы ерітіндіге еріту керек. Левонантрадол сияқты синтетикалық каннабиноидтар қан-ми кедергісін тез өтеді, өйткені олар липофилділігі жоғары және молекулалық салмағы төмен. Левонантрадолдың биологиялық қолданылуы бірінші жолғы метаболизмге байланысты өзгермелі.
Although Levonantradol has been extensively tested on animals including cats, rodents, and non human primates. It has also been tested among cancer patient populations in clinical trials. Levonantradol is most commonly administered intramuscularly (I. M.), however it can also be administered orally. The dosage can range from 0.25 mg 3.0 mg every 2–4 hours, and the half life is 1–2 hours. In order to administer Levonantradol intramuscularly, the drug must be dissolved in 5% ethanol, 5% emulphur, and 90% sterile saline. Synthetic cannabinoids like Levonantradol readily cross the blood–brain barrier because they are highly lipophilic and have low molecular weights. Levonantradol's bioavailability is variable due to the first pass metabolism.
Емдеу
Левонантрадолдың ауырсынуды жеңілдету және құсуға қарсы әсері онкологиялық науқастарда клиникалық сынақтан өтті. Химиотерапиядан өткен қатерлі ісікпен ауыратын науқастар жиі қатты ыстық ыстықты сезінеді, ал Левонантрадолдың бұл құсу белгілерін азайтатыны тексерілген. Ол көбінесе ТГК орнына қолданылады, өйткені оның тиімділігі жоғары. Левонантрадол сонымен қатар орталық жүйке жүйесіндегі ауырсыну жолдарына әсер етеді, бұл препаратты ауырсынуды жеңілдетуге мүмкіндік береді. Зерттеулер левонантрадолдың жартылай жойылу мерзімінде еріндірудің пайда болуын жоққа шығарған. Басқа зерттеулер канабиноид агонисттері опиоидтық антиноцицепциямен синергиялық әсер етуі мүмкін екендігін көрсетеді. Каннабиноид рецепторлары ноцицептивті жолдарда орналасқан, ал CB-лер TRP арналарында сигнал трандукциясын ынталандыра алады. Левонантрадол ноцицептивті және операциядан кейінгі ауырсынуды жеңілдетіп, жүрек айнуды азайтып, спастикті жақсартатын болса да, плацебоға қарағанда тиімдірек, оны әлі заңдық дәрі ретінде мақұлдаған жоқ. Зерттеушілер левонантрадолдың кодеиннен артық әсері жоқ деген қорытындыға келді, сондықтан олар оны клиникалық тәжірибеге енгізуді ұсынбайды.
Levonantradol has been clinically tested in cancer patients for its pain relief and antiemetic benefits. Cancer patients that endure chemotherapy often develop intense nausea, and Levonantradol has been tested to reduce these emetic symptoms. It is often used instead of THC because it has a higher efficacy. Levonantradol also acts on pain pathways in the central nervous system, which enables the drug to alleviate pain. Studies have shown an absence of emetic side effects within the half life of the Levonantradol administered. Other studies suggest that cannabinoid agonists can synergize opioid anti nociception. Cannabinoid receptors are located in nociceptive pathways, and CBs can promote signal transduction in TRP channels. Although Levonantradol relieves nociceptive and postoperative pain, decreases nausea, and improves spasticity in addition to being more effective than placebos, it has yet to be approved as legal medicine. Researchers have concluded that Levonantradol is no more effective than Codeine, which is why they do not recommend expansion into clinical practice.
Жанама әсерлер
Левонантрадолдың жанама әсерлері адам емес приматтарда птоз, седация және атаксияны қамтиды. Кеміргіштерде бұл симптомдарға дисфория, есте сақтау қабілетінің нашарлауы, қозғалыс үйлестіруінің бұзылуы, концентрацияның төмендеуі және бейбағдарлық жатады. Левонантрадол да қорқыныш реакциясын төмендетеді. Адамда жағымсыз әсерлерге ауыздың құрғауы, ұйқысырау, бас айналу, қабылдаудың өзгеруі, жеңіл седация және концентрация тапшылығы жатады. Ол жүрек соғуының жылдамдығын арттырып, қан қысымын төмендетеді. Етсе, еффориялық симптомдар сирек кездеседі.
The side effects for Levonantradol include ptosis, sedation, and ataxia in non human primates. In rodents, the symptoms include dysphoria, memory impairment, motor incoordination, reduced concentration, and disorientation. Levonantradol also decreases startle response. In humans, side effects include dry mouth, drowsiness, dizziness, altered perception, mild sedation, and lack of concentration. It can cause an increase in heart rate and decrease in blood pressure. Euphoric symptoms rarely occurred in subjects.
Синтез
3,5 диметоксианилин мен этил ацетацетатының арасында дан тұзының түзілуі, содан кейін борогидраттың азаюы 1 синтонды береді. Аминдік топты этилхлороформатымен рхн арқылы қорғайды, эфирлік топты мыспендіреді, содан кейін полифосфор қышқылымен циклодегидратациялау дигидрохинолин сақиналық жүйесіне әкеледі (2). HBr-мен бұғаттаудан кейін келаттанбаған фенолды гидроксилдің этерификациясы жүргізіледі, 3. NaH және этил форматымен өңдеу белсенді метиленнің N формациялануына және C формациялануына әкеледі, нәтижесінде 4- гелидті метиленді береді. Михайл метил винил кетонын (MVP) қосу, содан кейін белсенді C формаль тобын алып тастау үшін бірінен соң бірі базалық өңдеулер, содан кейін Робинсонды жоюды аяқтау үшін 5. Сұйық аммиактағы литий олефиндік байланысты азайтады, ал бірінен соң бірі ацетилдену және натрий борогидратының азаюы натрадолдың синтезін аяқтайды (6).
Dane salt formation between 3,5 dimethoxyaniline and ethyl acetoacetate followed by borohydrate reduction gives synthon 1. The amino group is protected by rxn with ethyl chloroformate, the ester group is saponified, and then cyclodehydration with polyphosphoric acid leads to the dihydroquinoline ring system (2). Deblocking with HBr is followed by etherification of the nonchelated phenolic hydroxyl gives 3. Treatment with NaH and ethyl formate results in both N formylation and C formylation of the active methylene to give 4. Michael addition of methyl vinyl ketone (MVP) followed by successive base treatments to remove the activating C formyl group and then to complete the Robinson annulation to give 5. Lithium in liquid ammonia reduces the olefinic linkage and successive acetylation and sodium borohydrate reductions complete the synthesis of nantradol (6).
Қауысқан қосылыстар
Сонымен қатар, левонантрадолға ұқсас көптеген басқа қосылыстар да әзірленді, соның ішінде CP 42, 096, CP 47, 497, CP 55, 940 және CP 55, 244. Левонантрадолдың дезацетилдік туындысы (DALN немесе CP 54939) және оның N метилдік туындысы, сондай- ақ тетрациклді аналогының барлығы левонантрадолдың өзіне ұқсас белсенділікке ие.
Numerous other compounds similar to levonantradol were also developed at the same time, including CP 42,096, CP 47,497, CP 55,940 and CP 55,244. The desacetyl derivative of levonantradol (DALN or CP 54,939) and its N methyl derivative, as well as the tetracyclic analogue all have similar activity to levonantradol itself.