Neutral mutation

Кіріспе

ДНҚ-ның жалпы әсері жоқ өзгерістері Нейтральды мутациялар - организмнің тіршілік ету және көбею қабілетіне пайдасы да, зияны да жоқ ДНҚ реттілігінің өзгерістері. Популяциялық генетикада табиғи іріктеу түрдегі мутацияның таралуына әсер етпейтін мутациялар бейтарап мутациялар деп аталады. Тұқым қуалайтын және іріктеу кезінде кез келген генмен байланысы жоқ бейтарап мутация жоғалады немесе геннің барлық басқа аллельдерін алмастырады. Геннің жоғалуы немесе бекітілуі генетикалық дрейф деп аталатын кездейсоқ үлгі алу негізінде жүреді. Селекция кезінде басқа аллельдермен байланыс тепе-теңдігінен тыс бейтарап мутация генетикалық автостоппен және/немесе фондық таңдау арқылы жоғалуы немесе бекітілуі мүмкін. Геномдағы көптеген мутациялар организмнің тіршілік ету және көбею қабілетін, сондай-ақ дене шынықтыру қабілетін төмендетеді, бірақ бұл мутациялар қарсы таңдалады және болашақ ұрпаққа берілмейді. Организмдер мен популяциялардың генетикалық құрамының өзгеруі ретінде анықталатын, жиі байқалатын мутациялар жеке адамдардың дене шынықтыру қабілетіне көрінетін әсер етпейтін сияқты, сондықтан олар бейтарап. Бейтарап мутацияларды анықтау және зерттеу молекулалық эволюцияның бейтарап теориясының дамуына әкелді, бұл маңызды және жиі даулы теория, ол түрлер ішіндегі және олардың арасындағы молекулалық өзгерістердің көпшілігі негізінен бейтарап және селекция арқылы әрекет етпейді деп ұсынады. Бейтарап мутациялар сондай-ақ молекулалық сағаттарды түрлендіру және бейімделу немесе эволюциялық сәулелену сияқты эволюциялық оқиғаларды анықтау үшін негіз болып табылады.

Тарих

Чарльз Дарвин өзінің еңбегінде бейтарап мутация туралы ойды түсіндіріп, артықшылық немесе кемшілік бермейтін мутациялардың табиғи іріктеуден бөлек өзгеруі немесе тұрақты болуы мүмкін деген болжам жасады. "Қолай да, зиянды да емес түрленулер табиғи іріктеудің әсерінен зардап шекпейді, және біз кейбір полиморфты түрлерде көріп жүргеніміздей, өзгермелі элемент болып қалады немесе организмнің табиғаты мен жағдайлардың табиғатына байланысты ақыр соңында тұрақты болады". Дарвин өзінің зерттеулерінің басты бағыты болған табиғи іріктеу идеясын енгізгенімен кеңінен танымал болса да, ол организмге пайдасы немесе зияны тимейтін өзгерістердің мүмкіндігін де көрді. Дарвиннің өзгерісті басымдылықпен артықшылық беретін қасиеттер жетелейтіндігі туралы көзқарасы 1960 жылға дейін кеңінен қабылданды. 1968 жылы нуклеотидті алмастыруды тудыратын мутацияларды зерттеу кезінде Мотоо Кимура алмастыру жылдамдығы соншалықты жоғары екенін анықтады, егер әрбір мутация дене шынықтыруды жақсартса, ең қолайлы және типтік генотип арасындағы алшақтық айтарлықтай үлкен болады. Алайда, Кимура бұл жылдам мутацияны мутациялардың көпшілігі бейтарап, яғни организмнің жарамдылығына әсері аз немесе мүлдем әсер етпейтінін білдіреді. Кимура биологиялық популяцияларда кездейсоқ генетикалық дрейфке ұшыраған бейтарап мутациялардың мінез-құлқының математикалық модельдерін жасады. Бұл теория молекулалық эволюцияның бейтарап теориясы деп аталады. Технология геномдық деректерді жақсырақ талдауға мүмкіндік бергендіктен, бұл салада зерттеулер жалғасуда. Табиғи іріктеу өзгеріп жатқан ортаға бейімделуді ынталандыра алса, бейтарап мутация кездейсоқ генетикалық дрейфке байланысты түрлердің әртүрлілігін түрткілеуі мүмкін. Бейтарап теорияда бейтарап мутацияға байланысты бірқатар байқаулар болжалды, соның ішінде: ұқсас биохимиялық қасиеттері бар амин қышқылдары биохимиялық жағынан әртүрлі амин қышқылдарына қарағанда жиі ауыстырылуы керек; синонимдік негіз алмастырулары синонимдік емес алмастыруларға қарағанда жиі байқалуы керек; интрондар кодтаушы экзондардағы синонимдік мутациялармен бірдей жылдамдықпен дамуы керек; және псевдогендер де ұқсас жылдамдықпен дамуы керек. Бұл болжамдар теорияны енгізгеннен бері қосымша генетикалық деректерді енгізу арқылы расталды. Кодонның бір негізін ауыстыру, трансляцияланған амин қышқылының өзгермеуісіз синонимдік мутация деп аталады. Амин қышқылының аудармасы бірдей болғандықтан, синонимдік мутация дәстүрлі түрде бейтарап мутация деп саналады. Кейбір зерттеулер синонимді мутациядағы базалық алмастыруды таңдауда бейімділік бар екенін көрсетті. Бұл ең көп таралған тРНК-мен байланысты аударма тиімділігін жақсартуға арналған селекциялық қысымға немесе жай ғана мутациялық бейазға байланысты болуы мүмкін. Егер бұл мутациялар трансляция жылдамдығына немесе организмнің ақуыз өндіру қабілетіне әсер етсе, олар зардап шеккен организмнің жарамдылығына әсер етуі мүмкін. Белоктар амин қышқылдарының құрылымындағы өзгерістерге белгілі бір төзімділік танытады. Бұл протеиннің қай жерінде алмастырылғанына байланысты. Егер ол маңызды құрылымдық аймақта немесе белсенді жерде пайда болса, бір амин қышқылының ауыстырылуы ақуыздың функционалдылығын белсенділігін жоғалтуы немесе едәуір өзгерте алады. Басқа аймақтардағы алмастырулар бейтарап болуы мүмкін және уақыт өте кездейсоқ ауысып келуі мүмкін.

Charles Darwin commented on the idea of neutral mutation in his work, hypothesizing that mutations that do not give an advantage or disadvantage may fluctuate or become fixed apart from natural selection. "Variations neither useful nor injurious would not be affected by natural selection, and would be left either a fluctuating element, as perhaps we see in certain polymorphic species, or would ultimately become fixed, owing to the nature of the organism and the nature of the conditions." While Darwin is widely credited with introducing the idea of natural selection which was the focus of his studies, he also saw the possibility for changes that did not benefit or hurt an organism. Darwin's view of change being mostly driven by traits that provide advantage was widely accepted until the 1960s. While researching mutations that produce nucleotide substitutions in 1968, Motoo Kimura found that the rate of substitution was so high that if each mutation improved fitness, the gap between the most fit and typical genotype would be implausibly large. However, Kimura explained this rapid rate of mutation by suggesting that the majority of mutations were neutral, i. e. had little or no effect on the fitness of the organism. Kimura developed mathematical models of the behavior of neutral mutations subject to random genetic drift in biological populations. This theory has become known as the neutral theory of molecular evolution. As technology has allowed for better analysis of genomic data, research has continued in this area. While natural selection may encourage adaptation to a changing environment, neutral mutation may push divergence of species due to nearly random genetic drift. A number of observations associated with neutral mutation were predicted in neutral theory including: amino acids with similar biochemical properties should be substituted more often than biochemically different amino acids; synonymous base substitutions should be observed more often than nonsynonymous substitutions; introns should evolve at the same rate as synonymous mutations in coding exons; and pseudogenes should also evolve at a similar rate. These predictions have been confirmed with the introduction of additional genetic data since the theory’s introduction. The changing of a base in a codon without the changing of the translated amino acid is called a synonymous mutation. Since the amino acid translated remains the same a synonymous mutation has traditionally been considered a neutral mutation. Some research has suggested that there is bias in selection of base substitution in synonymous mutation. This could be due to selective pressure to improve translation efficiency associated with the most available tRNAs or simply mutational bias. If these mutations influence the rate of translation or an organism’s ability to manufacture protein they may actually influence the fitness of the affected organism. Proteins demonstrate some tolerance to changes in amino acid structure. This is somewhat dependent on where in the protein the substitution takes place. If it occurs in an important structural area or in the active site, one amino acid substitution may inactivate or substantially change the functionality of the protein. Substitutions in other areas may be nearly neutral and drift randomly over time.

Бейтараптықты анықтау және өлшеу

Бейтарап мутациялар популяция мен эволюциялық генетикада жиі популяциялардың өзгеруіне қарап өлшенеді. Бұл элементтер алозим жиілігін анықтау үшін гельдік электрофорез арқылы өлшенді. Бұл деректерді статистикалық талдау популяция көлеміне, мутация деңгейіне және популяцияның нақты көлеміне негізделген болжамды мәндерге салыстыру үшін қолданылады. Күтілгеннен жоғары гетерозиготикалық және протеин изоформалары ішіндегі жалпы өзгерісті көрсеткен ертедегі байқаулар, осы өзгерісті сақтаудағы селекцияның рөліне қатысты аргументтерді, пайда болған бейтарап мутациялардың әсері арқылы және олардың генетикалық дрейфке байланысты кездейсоқ таралуы арқылы өзгерістің болуына қарсы дәлелдеді. Байқалған полиморфизмге негізделген деректердің жинақталуы эволюцияның бейтарап теориясының қалыптасуына әкелді. Эволюцияның бейтарап теориясына сәйкес бейтарап мутацияның популяциядағы бекіту жылдамдығы бейтарап аллельдің қалыптасу жылдамдығына тікелей байланысты болады. Кимураның бастапқы есептеулерінде 2 Ns са <1 немесе 2N) -ге тең мутациялар бейтарап деп анықталады. Сақтанушылықпен, халықтың тиімді мөлшері жалпы халықтың шамамен бестен бір бөлігі деп есептеледі. s - таңдау коэффициенті, 0 мен 1 арасындағы мән. Бұл генотиптің келесі ұрпаққа үлесін өлшеу, онда 1 мәні мүлдем таңдалады және ешқандай үлес қосылмайды, ал 0 мүлдем таңдалмайды. Бейтарап мутацияның бұл анықтамасы өте үлкен тиімді популяция көлемі кішкентай іріктеу коэффициенттері бар мутацияларды бейтарап емес етіп көрсете алатындығына байланысты сынға ұшырады. Сонымен қатар, іріктеу коэффициенті жоғары мутация өте шағын популяцияларда бейтарап болып көрінуі мүмкін. Көптеген молекулалық биология әдістері үшін математикалық генетикаға қарағанда, бейтарап мутациялар, әдетте, геннің қызметіне айтарлықтай әсер етпейтін мутациялар деп есептеледі. Бұл жеңілдету жарамдылықтағы аллельдік айырмашылықтардың әсерін жояды және іріктеудің тек қана әсері аз болған кезде проблемалардан аулақ болады. және сүтқоректілер цитохромы c- нің функционалдық бір- бірімен алмасу сипаты in vitro зерттеулерде. Функционалды емес псевдогендер эволюциядағы бейтарап мутациялар рөлін дәлелдеу үшін көбірек дәлел береді. сүтқоректілер глобин псевдогендеріндегі мутациялар жиілігі функционалдық гендердегіге қарағанда әлдеқайда жоғары екені дәлелденді. Неодарвинисттік эволюцияға сәйкес мұндай мутациялар сирек кездеседі, өйткені бұл тізбектер функциясы жоқ және оң таңдау жұмыс істей алмайды. эволюциялық уақыт аралығында іріктеуді зерттеу үшін пайдаланылды. Бұл - полиморфизмді бейтарап және функционалдық сайттарда салыстыратын және оң таңдау арқылы қандай алмастырулар жасалғанын бағалайтын статистикалық тест. Сынақ көбінесе протеинді кодтайтын гендердің синонимдік алмасуларын бейтарап компонент ретінде пайдаланады; алайда синонимдік мутациялар көптеген жағдайларда тазарту селекциясының астында екені дәлелденген.

Neutral mutations are measured in population and evolutionary genetics often by looking at variation in populations. These have been measured historically by gel electrophoresis to determine allozyme frequencies. Statistical analyses of this data is used to compare variation to predicted values based on population size, mutation rates and effective population size. Early observations that indicated higher than expected heterozygosity and overall variation within the protein isoforms studied, drove arguments as to the role of selection in maintaining this variation versus the existence of variation through the effects of neutral mutations arising and their random distribution due to genetic drift. The accumulation of data based on observed polymorphism led to the formation of the neutral theory of evolution. According to the neutral theory of evolution, the rate of fixation in a population of a neutral mutation will be directly related to the rate of formation of the neutral allele. In Kimura’s original calculations, mutations with |2 Ns|<1 or |s|≤1/(2N) are defined as neutral. Conservatively, it is often assumed that effective population size is approximately one fifth of the total population size. s is the selection coefficient and is a value between 0 and 1. It is a measurement of the contribution of a genotype to the next generation where a value of 1 would be completely selected against and make no contribution and 0 is not selected against at all. This definition of neutral mutation has been criticized due to the fact that very large effective population sizes can make mutations with small selection coefficients appear non neutral. Additionally, mutations with high selection coefficients can appear neutral in very small populations. For many molecular biology approaches, as opposed to mathematical genetics, neutral mutations are generally assumed to be those mutations that cause no appreciable effect on gene function. This simplification eliminates the effect of minor allelic differences in fitness and avoids problems when a selection has only a minor effect. and the functionally interchangeable nature of mammalian cytochrome c in in vitro studies. Nonfunctional pseudogenes provide more evidence for the role of neutral mutations in evolution. The rates of mutation in mammalian globin pseudogenes has been shown to be much higher than rates in functional genes. According to neo Darwinian evolution, such mutations should rarely exist as these sequences are functionless and positive selection would not be able to operate. has been used to study selection over long periods of evolutionary time. This is a statistical test that compares polymorphism in neutral and functional sites and estimates what fraction of substitutions have been acted on by positive selection. The test often uses synonymous substitutions in protein coding genes as the neutral component; however, synonymous mutations have been shown to be under purifying selection in many instances.

Молекулалық сағаттар

Молекулалық сағаттар екі түрдің бір-бірінен бөлініп кеткен уақытты бағалауға және эволюциялық оқиғаларды уақытында орналастыруға пайдаланылуы мүмкін. Паулинг пен Цукеркандл молекулалық сағат идеясын 1962 жылы кездейсоқ мутация процесі шамамен тұрақты жылдамдықпен жүреді деген байқауға негізделген. Жеке ақуыздар эволюциялық уақыт ішінде амин қышқылдарының өзгеруінің сызықтық жылдамдығына ие екені дәлелденді. Кейбір биологтардың морфологиялық эволюция тұрақты жылдамдықпен жүрмейді деп дау-дамай тууына қарамастан, көптеген амин қышқылдарының өзгерістері тұрақты түрде жинақталатыны көрсетілді. Кимура мен Ота бұл мөлшерлемелерді бейтарап теорияның шеңберінде түсіндірді. Бұл мутациялар бейтарап деп қарастырылды, өйткені оң іріктеу сирек болуы керек, ал зиянды мутациялар популяциядан тез жойылуы керек. Осы негіздеме бойынша, бұл бейтарап мутациялар жинақталуына тек мутация жылдамдығы әсер етуі керек. Сондықтан жеке организмдердегі бейтарап мутация жылдамдығы түрлердің эволюциялық уақыт аралығында молекулалық эволюция жылдамдығына сәйкес келуі тиіс. Бейтарап мутация жылдамдығына ақуыздың немесе ДНК-ның тізбекіндегі бейтарап сайттардың саны және функционалдық жағынан шектелген сайттардағы мутация мөлшері әсер етеді. Белдіктер мен/немесе ДНК-дағы осы бейтарап мутацияларды өлшеу арқылы және оларды түрлер немесе басқа да қызығушылық туғызатын топтар арасында салыстыру арқылы дивергенция мөлшерлерін анықтау мүмкін. Молекулалық сағаттар кембрий жарылысы сияқты құрып кету оқиғаларынан кейін байқалатын жарылғыш сәулеленулер және сүтқоректілер мен құстардың сәулеленулері сияқты оқиғалар үшін алынған күндер үшін дау тудырды. Молекулалық сағаттар мен қазба деректері бойынша алынған даталар екі түрлі. Кейбір палеонтологтар молекулалық сағаттар жүйелі түрде дұрыс емес деп санайды, ал басқалары сәйкессіздіктерді берік қалдықтар деректерінің жоқтығына және үлгі алуда бейімділікке байланысты деп санайды. Тіпті, ол кездегі деректердің тұрақтылығы мен айырмашылығы болса да, молекулалық сағаттардағы деректер эволюцияның бейтарап модельдің механизмдерімен қалай үстемдік ететінін және табиғи іріктеудің әсерінен аз әсер ететініне дәлел болды.

Molecular clocks can be used to estimate the amount of time since divergence of two species and for placing evolutionary events in time. Pauling and Zuckerkandl, proposed the idea of the molecular clock in 1962 based on the observation that the random mutation process occurs at an approximate constant rate. Individual proteins were shown to have linear rates of amino acid changes over evolutionary time. Despite controversy from some biologists arguing that morphological evolution would not proceed at a constant rate, many amino acid changes were shown to accumulate in a constant fashion. Kimura and Ohta explained these rates as part of the framework of the neutral theory. These mutations were reasoned to be neutral as positive selection should be rare and deleterious mutations should be eliminated quickly from a population. By this reasoning, the accumulation of these neutral mutations should only be influenced by the mutation rate. Therefore, the neutral mutation rate in individual organisms should match the molecular evolution rate in species over evolutionary time. The neutral mutation rate is affected by the amount of neutral sites in a protein or DNA sequence versus the amount of mutation in sites that are functionally constrained. By quantifying these neutral mutations in protein and/or DNA and comparing them between species or other groups of interest, rates of divergence can be determined. Molecular clocks have caused controversy due to the dates they derive for events such as explosive radiations seen after extinction events like the Cambrian explosion and the radiations of mammals and birds. Two fold differences exist in dates derived from molecular clocks and the fossil record. While some paleontologists argue that molecular clocks are systemically inaccurate, others attribute the discrepancies to lack of robust fossil data and bias in sampling. While not without constancy and discrepancies with the fossil record, the data from molecular clocks have shown how evolution is dominated by the mechanisms of a neutral model and is less influenced by the action of natural selection.