Neutral mutation

Введение

Изменения в ДНК без общего воздействия Нейтральные мутации - это изменения в последовательности ДНК, которые не являются ни полезными, ни вредными для способности организма выживать и размножаться. В популяционной генетике мутации, при которых естественный отбор не влияет на распространение мутации в видах, называются нейтральными мутациями. Нейтральные мутации, которые являются наследственными и не связаны ни с одним из генов под селекцией, будут потеряны или заменят все другие аллели гена. Эта потеря или фиксация гена происходит на основе случайного отбора образцов, известного как генетический дрейф. Нейтральная мутация, находящаяся в дисбалансе связей с другими аллелями, которые находятся в процессе селекции, может привести к потере или фиксации путем генетического автостопства и/или фонового отбора. Хотя многие мутации в геноме могут снизить способность организма выживать и размножаться, также известную как пригодность, эти мутации отбираются и не передаются будущим поколениям. Наиболее часто наблюдаемые мутации, которые можно обнаружить как вариации в генетическом составе организмов и популяций, по-видимому, не оказывают видимого влияния на физическую пригодность людей и, следовательно, являются нейтральными. Идентификация и изучение нейтральных мутаций привели к развитию нейтральной теории молекулярной эволюции, которая является важной и часто спорной теорией, которая предполагает, что большинство молекулярных вариаций внутри и между видами по существу нейтральны и не влияют на отбор. Нейтральные мутации также являются основой для использования молекулярных часов для идентификации таких эволюционных событий, как видообразование и адаптивное или эволюционное излучение.

История

Чарльз Дарвин прокомментировал идею нейтральной мутации в своей работе, предположив, что мутации, которые не дают преимущества или недостатков, могут колебаться или фиксироваться независимо от естественного отбора. "Изменения, ни полезные, ни вредные, не будут затронуты естественным отбором, и останутся либо колеблющимся элементом, как, возможно, мы видим у некоторых полиморфных видов, либо в конечном итоге станут фиксированными, в зависимости от природы организма и природы условий". Хотя Дарвину широко приписывают введение идеи естественного отбора, которая была в центре его исследований, он также видел возможность изменений, которые не приносили пользы или вреда организму. Взгляд Дарвина на изменения, в основном обусловленные чертами, которые обеспечивают преимущество, был широко принят до 1960-х годов. Исследуя мутации, которые в 1968 году вызывают замену нуклеотидов, Мотоо Кимура обнаружил, что скорость замены была настолько высокой, что если каждая мутация улучшала бы пригодность, разрыв между наиболее подходящим и типичным генотипом был бы невероятно большим. Однако Кимура объяснил эту быструю скорость мутации, предположив, что большинство мутаций были нейтральными, т. е. имели мало или никакого влияния на пригодность организма. Кимура разработал математические модели поведения нейтральных мутаций, подверженных случайному генетическому дрейфу в биологических популяциях. Эта теория стала известна как нейтральная теория молекулярной эволюции. Поскольку технологии позволяют лучше анализировать геномные данные, исследования в этой области продолжаются. В то время как естественный отбор может способствовать адаптации к изменяющейся среде, нейтральная мутация может способствовать расхождению видов из-за почти случайного генетического дрейфа. В нейтральной теории был предсказан ряд наблюдений, связанных с нейтральной мутацией, в том числе: аминокислоты с аналогичными биохимическими свойствами должны заменяться чаще, чем биохимически различные аминокислоты; синонимические замены оснований должны наблюдаться чаще, чем несинонимические замены; интроны должны развиваться с той же скоростью, что и синонимические мутации в кодирующих экзонах; а псевдогены также должны развиваться с аналогичной скоростью. Эти предсказания были подтверждены с введением дополнительных генетических данных с момента введения теории. Изменение основания в кодоне без изменения транслируемой аминокислоты называется синонимической мутацией. Поскольку переведенная аминокислота остается неизменной, синонимическая мутация традиционно считается нейтральной. Некоторые исследования показали, что существует предвзятость в выборе замены оснований в синонимических мутациях. Это может быть связано с селективным давлением на повышение эффективности перевода, связанным с наиболее доступными тРНК, или просто с мутационным уклоном. Если эти мутации влияют на скорость трансляции или способность организма производить белки, они могут фактически влиять на пригодность пораженного организма. Белки демонстрируют некоторую толерантность к изменениям структуры аминокислот. Это несколько зависит от того, где в белке происходит замещение. Если это происходит в важной структурной области или в активном месте, одна аминокислотная замена может инактивировать или существенно изменить функциональность белка. Замены в других областях могут быть почти нейтральными и смещаться случайным образом с течением времени.

Charles Darwin commented on the idea of neutral mutation in his work, hypothesizing that mutations that do not give an advantage or disadvantage may fluctuate or become fixed apart from natural selection. "Variations neither useful nor injurious would not be affected by natural selection, and would be left either a fluctuating element, as perhaps we see in certain polymorphic species, or would ultimately become fixed, owing to the nature of the organism and the nature of the conditions." While Darwin is widely credited with introducing the idea of natural selection which was the focus of his studies, he also saw the possibility for changes that did not benefit or hurt an organism. Darwin's view of change being mostly driven by traits that provide advantage was widely accepted until the 1960s. While researching mutations that produce nucleotide substitutions in 1968, Motoo Kimura found that the rate of substitution was so high that if each mutation improved fitness, the gap between the most fit and typical genotype would be implausibly large. However, Kimura explained this rapid rate of mutation by suggesting that the majority of mutations were neutral, i. e. had little or no effect on the fitness of the organism. Kimura developed mathematical models of the behavior of neutral mutations subject to random genetic drift in biological populations. This theory has become known as the neutral theory of molecular evolution. As technology has allowed for better analysis of genomic data, research has continued in this area. While natural selection may encourage adaptation to a changing environment, neutral mutation may push divergence of species due to nearly random genetic drift. A number of observations associated with neutral mutation were predicted in neutral theory including: amino acids with similar biochemical properties should be substituted more often than biochemically different amino acids; synonymous base substitutions should be observed more often than nonsynonymous substitutions; introns should evolve at the same rate as synonymous mutations in coding exons; and pseudogenes should also evolve at a similar rate. These predictions have been confirmed with the introduction of additional genetic data since the theory’s introduction. The changing of a base in a codon without the changing of the translated amino acid is called a synonymous mutation. Since the amino acid translated remains the same a synonymous mutation has traditionally been considered a neutral mutation. Some research has suggested that there is bias in selection of base substitution in synonymous mutation. This could be due to selective pressure to improve translation efficiency associated with the most available tRNAs or simply mutational bias. If these mutations influence the rate of translation or an organism’s ability to manufacture protein they may actually influence the fitness of the affected organism. Proteins demonstrate some tolerance to changes in amino acid structure. This is somewhat dependent on where in the protein the substitution takes place. If it occurs in an important structural area or in the active site, one amino acid substitution may inactivate or substantially change the functionality of the protein. Substitutions in other areas may be nearly neutral and drift randomly over time.

Определение и измерение нейтралитета

Нейтральные мутации измеряются в популяционной и эволюционной генетике, часто путем изучения вариаций в популяциях. Они измерялись исторически с помощью гелевого электрофореза для определения частоты аллозимов. Статистический анализ данных используется для сравнения вариаций с прогнозируемыми значениями, основанными на размере популяции, частоте мутаций и фактическом размере популяции. Ранние наблюдения, которые показали более высокую, чем ожидалось, гетерозиготность и общую вариацию в изученных белковых изоформах, привели к аргументам относительно роли отбора в поддержании этой вариации по сравнению с существованием вариации через воздействие возникающих нейтральных мутаций и их случайного распределения из-за генетического дрейфа. Накопление данных, основанных на наблюдаемом полиморфизме, привело к формированию нейтральной теории эволюции. Согласно нейтральной теории эволюции, скорость фиксации в популяции нейтральной мутации будет напрямую связана со скоростью образования нейтрального аллеля. В первоначальных расчетах Кимуры мутации с ≈2 Ns 173 или ≈2 ≈1 / ≈2 N определяются как нейтральные. Консервативно часто предполагается, что эффективный размер популяции составляет примерно одну пятую от общего размера популяции. s - коэффициент отбора, значение которого составляет от 0 до 1. Это измерение вклада генотипа в следующее поколение, где значение 1 будет полностью отобрано и не будет вносить никакого вклада, а 0 вообще не будет отобрано. Это определение нейтральной мутации подвергается критике из-за того, что очень большие эффективные размеры популяции могут сделать мутации с небольшими коэффициентами отбора не нейтральными. Кроме того, мутации с высокими коэффициентами отбора могут быть нейтральными в очень небольших популяциях. Для многих подходов к молекулярной биологии, в отличие от математической генетики, нейтральные мутации обычно считаются теми мутациями, которые не оказывают заметного влияния на функцию генов. Это упрощение устраняет эффект незначительных аллельных различий в пригодности и избегает проблем, когда отбор имеет лишь незначительный эффект. и функционально взаимозаменяемый характер цитохрома с у млекопитающих в исследованиях in vitro. Нефункциональные псевдогены дают больше доказательств роли нейтральных мутаций в эволюции. Было показано, что частота мутаций в глобинных псевдогенах млекопитающих намного выше, чем в функциональных генах. Согласно неодарвиновской эволюции, такие мутации должны существовать редко, поскольку эти последовательности не имеют функции, и положительный отбор не сможет работать. использовалась для изучения отбора в течение длительных периодов эволюционного времени. Это статистический тест, который сравнивает полиморфизм в нейтральных и функциональных участках и оценивает, на какую долю замещений действовала положительная селекция. В тесте часто используются синонимичные замены в генах, кодирующих белки, в качестве нейтрального компонента; однако синонимичные мутации, как было показано, подвергаются очищающему отбору во многих случаях.

Neutral mutations are measured in population and evolutionary genetics often by looking at variation in populations. These have been measured historically by gel electrophoresis to determine allozyme frequencies. Statistical analyses of this data is used to compare variation to predicted values based on population size, mutation rates and effective population size. Early observations that indicated higher than expected heterozygosity and overall variation within the protein isoforms studied, drove arguments as to the role of selection in maintaining this variation versus the existence of variation through the effects of neutral mutations arising and their random distribution due to genetic drift. The accumulation of data based on observed polymorphism led to the formation of the neutral theory of evolution. According to the neutral theory of evolution, the rate of fixation in a population of a neutral mutation will be directly related to the rate of formation of the neutral allele. In Kimura’s original calculations, mutations with |2 Ns|<1 or |s|≤1/(2N) are defined as neutral. Conservatively, it is often assumed that effective population size is approximately one fifth of the total population size. s is the selection coefficient and is a value between 0 and 1. It is a measurement of the contribution of a genotype to the next generation where a value of 1 would be completely selected against and make no contribution and 0 is not selected against at all. This definition of neutral mutation has been criticized due to the fact that very large effective population sizes can make mutations with small selection coefficients appear non neutral. Additionally, mutations with high selection coefficients can appear neutral in very small populations. For many molecular biology approaches, as opposed to mathematical genetics, neutral mutations are generally assumed to be those mutations that cause no appreciable effect on gene function. This simplification eliminates the effect of minor allelic differences in fitness and avoids problems when a selection has only a minor effect. and the functionally interchangeable nature of mammalian cytochrome c in in vitro studies. Nonfunctional pseudogenes provide more evidence for the role of neutral mutations in evolution. The rates of mutation in mammalian globin pseudogenes has been shown to be much higher than rates in functional genes. According to neo Darwinian evolution, such mutations should rarely exist as these sequences are functionless and positive selection would not be able to operate. has been used to study selection over long periods of evolutionary time. This is a statistical test that compares polymorphism in neutral and functional sites and estimates what fraction of substitutions have been acted on by positive selection. The test often uses synonymous substitutions in protein coding genes as the neutral component; however, synonymous mutations have been shown to be under purifying selection in many instances.

Молекулярные часы

Молекулярные часы могут быть использованы для оценки количества времени, прошедшего с момента расхождения двух видов, и для размещения эволюционных событий во времени. Полинг и Цукеркандль предложили идею молекулярных часов в 1962 году, основываясь на наблюдении, что процесс случайной мутации происходит с приблизительно постоянной скоростью. Было показано, что отдельные белки имеют линейные скорости изменения аминокислот в течение эволюционного времени. Несмотря на споры некоторых биологов, утверждающих, что морфологическая эволюция не будет происходить с постоянной скоростью, было показано, что многие изменения аминокислот накапливаются постоянным образом. Кимура и Ота объяснили эти ставки как часть структуры нейтральной теории. Эти мутации считались нейтральными, поскольку положительный отбор должен быть редким, а вредные мутации должны быть быстро устранены из популяции. Согласно этому рассуждению, на накопление этих нейтральных мутаций должна влиять только скорость мутации. Поэтому нейтральная скорость мутации в отдельных организмах должна соответствовать скорости молекулярной эволюции в видах за эволюционное время. На нейтральную скорость мутации влияет количество нейтральных участков в протеиновой или ДНК-последовательности по сравнению с количеством мутаций в участках, которые функционально ограничены. Количественно определяя эти нейтральные мутации в белке и/или ДНК и сравнивая их между видами или другими группами, можно определить степень дивергенции. Молекулярные часы вызвали споры из-за дат, которые они получают для таких событий, как взрывчатое излучение, наблюдаемое после вымирания, таких как кембрийский взрыв, и излучения млекопитающих и птиц. Существуют два различия в датах, полученных из молекулярных часов и ископаемых. В то время как некоторые палеонтологи утверждают, что молекулярные часы системно неточны, другие связывают расхождения с отсутствием надежных ископаемых данных и предвзятостью в отборе образцов. Хотя не без постоянства и расхождений с ископаемой записью, данные из молекулярных часов показали, как эволюция доминирует механизмами нейтральной модели и менее подвержена влиянию действия естественного отбора.

Molecular clocks can be used to estimate the amount of time since divergence of two species and for placing evolutionary events in time. Pauling and Zuckerkandl, proposed the idea of the molecular clock in 1962 based on the observation that the random mutation process occurs at an approximate constant rate. Individual proteins were shown to have linear rates of amino acid changes over evolutionary time. Despite controversy from some biologists arguing that morphological evolution would not proceed at a constant rate, many amino acid changes were shown to accumulate in a constant fashion. Kimura and Ohta explained these rates as part of the framework of the neutral theory. These mutations were reasoned to be neutral as positive selection should be rare and deleterious mutations should be eliminated quickly from a population. By this reasoning, the accumulation of these neutral mutations should only be influenced by the mutation rate. Therefore, the neutral mutation rate in individual organisms should match the molecular evolution rate in species over evolutionary time. The neutral mutation rate is affected by the amount of neutral sites in a protein or DNA sequence versus the amount of mutation in sites that are functionally constrained. By quantifying these neutral mutations in protein and/or DNA and comparing them between species or other groups of interest, rates of divergence can be determined. Molecular clocks have caused controversy due to the dates they derive for events such as explosive radiations seen after extinction events like the Cambrian explosion and the radiations of mammals and birds. Two fold differences exist in dates derived from molecular clocks and the fossil record. While some paleontologists argue that molecular clocks are systemically inaccurate, others attribute the discrepancies to lack of robust fossil data and bias in sampling. While not without constancy and discrepancies with the fossil record, the data from molecular clocks have shown how evolution is dominated by the mechanisms of a neutral model and is less influenced by the action of natural selection.