Жасуша ішіндегі биохимиялық реакциялар тізбегі

Кіріспе

Жасуша ішінде жүретін химиялық реакциялардың тізбекті байланысы.

Биохимияда метаболикалық жол – жасуша ішінде жүретін химиялық реакциялардың тізбекті байланысы. Ферменттік реакцияның реагенттері, өнімдері және аралық заттары метаболиттер деп аталады, олар ферменттер катализдейтін химиялық реакциялар тізбегі арқылы өзгертіледі. Метаболикалық жолдың көптеген жағдайында, бір ферменттің өнімі келесі фермент үшін субстрат ретінде әрекет етеді. Дегенмен, қосалқы өнімдер қалдықтар деп есептеліп, жасушадан шығарылады. Эукариоттық жасушадағы орналасуына және жасушаның сәйкес бөлігіндегі жолдың маңыздылығына қарай әртүрлі метаболикалық жолдар жұмыс істейді. Мысалы, электрондық тасымалдау тізбегі мен тотығу фосфорилирлеуінің барлығы митохондриялық мембранада өтеді. Ал гликолиз, пентоза фосфат жолы және май қышқылдарының биосинтезі жасушаның цитозолінде жүреді. Метаболикалық жолдардың екі түрі бар, олар энергияны пайдалана отырып молекулаларды синтездеуге (анаболикалық жол) немесе күрделі молекулаларды ыдыратып, процесте энергияны босатуға (катаболикалық жол) қабілетті. Бұл екі жол бір-бірін толықтырады, себебі бірінен бөлінген энергия екіншісіне жұмсалады. Катаболикалық жолдың ыдырату процесі анаболикалық жолдың биосинтезін жүргізуге қажетті энергияны қамтамасыз етеді. Жолдар организмде гомеостазды сақтау үшін қажет, ал жол арқылы метаболиттердің ағыны жасушаның қажеттіліктеріне және субстраттың қолжетімділігіне байланысты реттеледі. Жолдың соңғы өнімі бірден пайдаланылуы, басқа метаболикалық жолды бастауы немесе кейінірек пайдалану үшін сақталуы мүмкін. Жасушаның метаболизмі – молекулалардың синтезі мен ыдырауын (анаболизм мен катаболизм) қамтамасыз ететін өзара байланысты жолдардың күрделі желісінен тұрады.

Ұяшықтардың тыныс алуы

Энергияны өндіретін катаболикалық жолдардың негізгі жиынтығы барлық тірі организмдерде қандай да бір түрінде кездеседі. Бұл жолдар қоректік заттардың ыдырауынан босатылған энергияны АТФ-қа және энергия үшін қолданылатын басқа да шағын молекулаларға (мысалы, GTP, NADPH, FADH2) түрлендіреді. Барлық жасушалар гликолиз арқылы анаэробты тыныс алуға қабілетті. Одан әрі, көптеген организмдер лимон қышқылы циклы және тотығу фосфорилирлеу арқылы тиімді аэробты тыныс алуды жүзеге асыра алады. Сонымен қатар, өсімдіктер, балдырлар және цианобактериялар күн сәулесін пайдаланып, фотосинтез арқылы тірі емес заттардан қосылыстарды анаболикалық түрде синтездеуге шамасы жетеді.

Анаболикалық жол (анаболизм)

Катаболикалық жолдардан өзгеше, анаболикалық жолдар полипептидтер, нуклеин қышқылдары, ақуыздар, полисахаридтер және липидтер сияқты макромолекулаларды жасау үшін энергия жұмсауды талап етеді. Анаболизмнің жеке реакциясы жасуша ішінде оң Гиббс еркін энергиясына (+ΔG) ие болғандықтан, тиімсіз болады. Сондықтан, эксергондық реакциямен байланыстырып, химиялық энергияны қосу қажет.

Амфиболалық жол (Амфиболизм)

Амфиболикалық жол – энергияның қолжетімділігіне немесе қажеттілігіне қарай, катаболикалық немесе анаболикалық болатын жол.

Реттеу

Жолдың толық ағысы жылдамдық шектеуші қадамдармен реттеледі. Жасушадағы метаболизм жолы ковалентті немесе ковалентті емес модификациялар арқылы реттеледі. Ковалентті модификация химиялық байланыстың қосылуын немесе алынып тасталуын қамтиды, ал ковалентті емес модификация (сонымен қатар аллостериялық реттеу деп те аталады) – регулятордың ферментке сутекті байланыстар, электростатикалық өзара әрекеттесулер және Ван дер Ваальс күштері арқылы байланысуы болып табылады. Метаболизм жолындағы айналым жылдамдығы, сонымен қатар метаболизм ағыны деп те аталады, стехиометриялық реакция моделіне, метаболиттердің пайдалану жылдамдығына және липидтік екі қабат арқылы молекулалардың транслокация жылдамдығына сүйенеді. Регуляция әдістері 13C таңбалауға негізделген эксперименттерге, содан кейін ядролық магниттік резонанс (ЯМР) немесе газ хроматография-масс-спектрометриясы (ГХМС) арқылы алынған массалық құрауларға талдау жасауға негізделген. Аталған әдістер, протеиногендік аминқышқылдарының массалық үлестірілуін клеткадағы ферменттердің катализдік белсенділігіне статистикалық тұрғыдан түсіндіреді. Мұндай жолдардың бірі – электрондық тасымалдау тізбегіндегі (ЭТТ) тотығу фосфорилеуі (ОХФОС). Әртүрлі ингибиторлар I, II, III және IV кешендерінде жүретін электрохимиялық реакцияларды төмендетіп, электрохимиялық градиенттің қалыптасуын болдырмай, ЭТТ арқылы электрондардың қозғалысын баяулатуға мүмкіндік береді. АТФ синтетазасында жүретін субстрат деңгейіндегі фосфорилеу тікелей тежелуі мүмкін, бұл қатерлі жасушалардың көбеюіне қажетті энергияны қамтамасыз ететін АТФ-тың түзілуіне кедергі келтіреді. Осы ингибиторлардың кейбіреулері, мысалы, лонидамин және атоваквон, әртүрлі молекулалар гемоглубинге әртүрлі механизмдер арқылы әсер ете алады. Мысалы, сукцинил ацетонтың егешқұйрық эритролейкемиясы жасушаларында δ-аминолевулин қышқылын тежеу арқылы гемоглубин концентрациясын төмендетуі көрсетілген. HSP1 және HSP2 сияқты гемоглубин жинақтаушы пептидтердің бастапқы құрылымы гемоглубин концентрациясын төмендету және ұсақ емес өкпе қатерлі ісік жасушаларының көбеюін азайту үшін өзгертілуі мүмкін.

The flux of the entire pathway is regulated by the rate determining steps. The metabolic pathway in the cell is regulated by covalent or non covalent modifications. A covalent modification involves an addition or removal of a chemical bond, whereas a non covalent modification (also known as allosteric regulation) is the binding of the regulator to the enzyme via hydrogen bonds, electrostatic interactions, and Van Der Waals forces. The rate of turnover in a metabolic pathway, also known as the metabolic flux, is regulated based on the stoichiometric reaction model, the utilization rate of metabolites, and the translocation pace of molecules across the lipid bilayer. The regulation methods are based on experiments involving 13C labeling, which is then analyzed by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) or gas chromatography mass spectrometry (GC MS) derived mass compositions. The aforementioned techniques synthesize a statistical interpretation of mass distribution in proteinogenic amino acids to the catalytic activities of enzymes in a cell. One such pathway is oxidative phosphorylation (OXPHOS) within the electron transport chain (ETC). Various inhibitors can downregulate the electrochemical reactions that take place at Complex I, II, III, and IV, thereby preventing the formation of an electrochemical gradient and downregulating the movement of electrons through the ETC. The substrate level phosphorylation that occurs at ATP synthase can also be directly inhibited, preventing the formation of ATP that is necessary to supply energy for cancer cell proliferation. Some of these inhibitors, such as lonidamine and atovaquone, Various molecules can inhibit heme via different mechanisms. For instance, succinylacetone has been shown to decrease heme concentrations by inhibiting δ aminolevulinic acid in murine erythroleukemia cells. The primary structure of heme sequestering peptides, such as HSP1 and HSP2, can be modified to downregulate heme concentrations and reduce proliferation of non small lung cancer cells.

Трикарбоксил қышқылының циклін және глютаминолизді мақсат ету

Трикарбоксил қышқылы циклы (ТҚҚ) және глутаминолиз де қатерлі ісікке қарсы емдеуде мақсатты нүкте болуы мүмкін, себебі олар қатерлі ісік жасушаларының тірі қалуы мен көбеюі үшін өте маңызды. Ивосидениб және энасидениб – FDA бекіткен екі қатерлі ісік емдеуі, олар тиісінше изоцитрат дегидрогеназа 1 (IDH1) және изоцитрат дегидрогеназа 2 (IDH2) ингибиторларын қолдану арқылы қатерлі ісік жасушаларының ТҚҚ циклын тоқтатуға мүмкіндік береді. 199 ересек пациенттерді қамтитын, АЛЛ және IDH2 мутациясы бар пациенттерге жасалған клиникалық сынақта, 23% пациентте толық ремиссия (CR) немесе жартылай гематологиялық қалпына келтірумен толық ремиссия (CRh) байқалды, бұл Enasidenib қабылдау кезінде орташа есеппен 8,2 айға созылды. Сынақ басында трансфузия қажет болған 157 пациенттің 34%-ы 56 күндік Enasidenib кезеңінде трансфузия қажет етпеді. Сынақ басында трансфузия қажет етпеген пациенттердің 42%-ының 76%-ы сынақ соңында да трансфузия қажет етпеді. Enasidenib-тің жанама әсерлеріне жүрек ауруы, диарея, билирубин деңгейінің жоғарылауы және ең маңыздысы – дифференциация синдромы жатады. Глютаминаза (GLS) – глутаминді глютаматқа гидролиттік деамидация арқылы түрлендіретін фермент, бұл глутаминолиздің алғашқы реакциясы болып табылады. Соңғы жылдары, азэзерин, ацивицин және CB 839 сияқты көптеген шағын молекулалар глютаминазаны тежеуге қабілетті екені көрсетілді, осылайша қатерлі ісік жасушаларының тірі қалуын төмендетіп, қатерлі ісік жасушаларында апоптозды тудырады. CB 839 жұмыртқалық, сүт және өкпе қатерлі ісігі сияқты бірнеше қатерлі ісік түрлеріне қарсы тиімді антитуморлық әсеріне байланысты, қазіргі уақытта FDA мақұлдауы үшін клиникалық зерттеулерден өтіп жатқан жалғыз GLS ингибиторы болып табылады.

Метаболизм жолдарының генетикалық инженериясы

Көптеген метаболизм жолдары коммерциялық қызығушылық тудырады. Мысалы, көптеген антибиотиктердің немесе басқа да дәрілік заттардың өндірісіне күрделі жолдар қажет. Мұндай қосылыстарды өндіруге арналған жолдар микробтарға немесе өндіріс мақсатында тиімдірек басқа организмдерге ауыстырылуы мүмкін. Мысалы, әлемдегі қатерлі ісікке қарсы винбластин дәрісінің өндірісі Catharanthus roseus өсімдігінен виндолин мен катартин алдынғы заттарын салыстырмалы түрде тиімсіз экстракциялау және тазарту арқылы жүзеге асырылады, содан кейін олар химиялық түрлендіру арқылы винбластинге айналдырылады. Винбластин өндіруге арналған биосинтездік жол, 30 ферменттік қадамдарды қамтиды, ашытқы жасушаларына көшірілді, бұл оларды үлкен көлемде өсіруге ыңғайлы жүйе. Бұл генетикалық өзгерістердің арқасында ашытқы геранил пирофосфаты және триптофан сияқты өз метаболиттерін пайдаланып катартин мен виндолиннің алдынғы заттарын өндіре алады. Бұл процеске 56 генетикалық түзету қажет болды, оның ішінде өсімдіктерден алынған 34 гетерологты ген ашытқы жасушаларында экспрессияланды.