Кіріспе
Ферменттер класы
Гексокиназа – гексозаларды (алты көміртекті қанттарды) өзгермейтін фосфорлануға ұшыратып, гексоза фосфатын түзетін фермент. Көптеген организмдерде глюкоза гексокиназалар үшін ең маңызды субстрат, ал глюкоза-6-фосфаты – ең маңызды өнім болып табылады. Гексокиназа АТФ-тан субстратқа бейорганикалық фосфат тобын беруге қабілетті. Гексокиназаларды бауырда табылмайтын, ерекше гексокиназа – глюкокиназамен шатастырмау керек. Барлық гексокиназалар бірнеше гексозаларды фосфорлануға қабілетті, бірақ IV (D) гексокиназа жиі жаңылыстыратын түрде глюкокиназа деп аталады, бірақ ол глюкозаға қатысты басқа сүтқоректі изоферменттерінен артық емес.
Түрлілігі
Тіршіліктің барлық домендерінде гексокиназаны кодтайтын гендер табылды және бактериялардан, ашытқылардан, өсімдіктерден бастап адамдар мен басқа омыртқалыларға дейінгі түрлердің алуандылығында кездеседі. Ашытқы, өсімдіктер және омыртқалы жануарлар ферменттерінің барлығы гомологияның айқын тізбектік дәлелдерін көрсетеді, бірақ бактерия ферменттері олармен байланысты болмауы мүмкін. Олар актин бүктемелі ақуыздар тобына жатады, ортақ АТФ байланысу орнының ядросын бөліседі, ал оны субстраттарға деген туыстық және басқа да қасиеттерін анықтайтын өзгермелі тізбектермен қоршаған. Бір түрде әртүрлі функцияларды атқаратын бірнеше гексокиназа изоферменттері кездесуі мүмкін.
Гекзоз фосфорилирлеуінің салдары
Глюкоза сияқты гексозаның фосфорилирленуі оны гликолиз немесе гликоген синтезі сияқты бірқатар жасуша ішіндегі метаболикалық процестермен шектейді. Себебі фосфорилирленген гексозалар зарядталған, сондықтан жасушадан тысқары шығару қиын. Туа пайда болған фруктозуриясы бар пациенттерде фруктозаның гексокиназа арқылы фруктоза-6-фосфатқа айналуы – диеталық фруктозаны метаболизмдеудің басты жолы; бұл жол қалыпты жағдайда маңызды емес.
Түрлі изоформалардың мөлшері
Бактериялық гексокиназалардың көпшілігі шамамен 50 кДа көлемде болады. Өсімдіктер мен жануарларды қоса алғанда, көпжасушалы организмдерде көбінесе бірнеше гексокиназа изоформасы кездеседі. Олардың көпшілігі шамамен 100 кДа мөлшерінде және екі бөліктен (N және C терминальдары) тұрады, олардың арасындағы нуклеотидтік тізбектердің ұқсастығы жоғары. Бұл бактериялардағыдай 50 кДа-лық ататек гексокиназаның көшірмеленуі және бірігуі нәтижесінде эволюциялық даму болғанын көрсетеді.
сүтқоректілердегі гексокиназаның түрлері
Төрт маңызды сүтқоректілер гексокиназа изоэнзимі бар, олар әртүрлі субстраттар мен жағдайларға және физиологиялық функцияларға қатысты субклеткалық орналасуы және кинетикасы бойынша өзгешеленеді. Олар электрофоретикалық жылдамдығына сәйкес A, B, C және D гексокиназалары деп белгіленді. Кейіннен ұсынылған I, II, III және IV (сәйкесінше) гексокиназаларының балама атаулары кеңінен қолданылады.
I, II және III гексокиназалар
I, II және III гексокиназалар глюкозаға жоғары сәйкестігі (1 мМ-ден төмен) болғандықтан, төмен Km изоферменттері деп аталады. I және II гексокиназалар субстраттардың физиологиялық концентрацияларында Михаэлис-Ментен кинетикасын көрсетеді. Үшеуі де өнімдері – глюкоза-6-фосфаттың әсерінен күшті түрде тежеледі. Молекулалық массасы шамамен 100 кДа. Әрқайсысы екі ұқсас 50 кДа жартыдан тұрады, бірақ функционалды активті орындар тек II гексокиназаның екі жартысында да болады. Гексокиназа I/A барлық сүтқоректілердің тіндерінде табылады және көптеген физиологиялық, гормоналдық және метаболикалық өзгерістерге ұшырамайтын «үй шаруашылығы ферменті» саналады. Гексокиназа II/B көптеген жасуша түрлеріндегі басқарылатын негізгі изофермент болып табылады және көптеген қатерлі ісіктерде артады. Бұл бұлшықет және жүрек тіндерінде кездесетін гексокиназа. Гексокиназа II митохондрияның сыртқы мембранасында орналасқан, сондықтан ол АТФ-қа тікелей қол жеткізе алады. Гексокиназа II-нің салыстырмалы белсенділігі рН 6,9-дан 8,5-ке дейінгі диапазонда жоғарылайды. Гексокиназа III/C физиологиялық концентрациядағы глюкозамен тежелмелі субстрат болып табылады. Бұл изоферменттің реттеу қасиеттері туралы ақпарат аз.
Гексокиназа IV ("глюкокиназа")
Сүтқоректілердегі IV гексокиназа, сондай-ақ глюкокиназа деп те аталады, кинетикасы және атқаратын қызметтері жағынан басқа гексокиназдардан өзгешеленеді. Фосфорильдеудің жасуша ішіндегі орналасуы глюкокиназа бауыр жасушаларының цитоплазмасы мен ядросы арасында қозғалғанда жүзеге асады. Глюкокиназа глюкозаны тек осы субстраттың концентрациясы жеткілікті деңгейде жоғары болғанда ғана фосфорилдей алады; ол Генри-Михаэлис-Ментен кинетикасына бағынбайды және Km шамасы жоқ; глюкоза концентрациясы I, II және III гексокиназаларға қарағанда 100 есе жоғары болғанда жартылай қанығады. IV гексокиназа мономерлі, шамамен 50 кДа салмақты, глюкозамен оң кооперативтілік көрсетеді және өнімі – глюкоза-6-фосфатпен аллостерикалық тежелмейді. Гексозаның 6-шы позициясына зарядталған фосфат тобының қосылуы глюкоза мен 2-дезоксигексоза глюкоза аналогтарын (мысалы, 2-дезоксиглюкоза және 2-фтор-2-дезоксиглюкоза) жасушалар ішінде "ұстап тұруды" қамтамасыз етеді, себебі зарядталған гексоза фосфаттары жасуша мембранасы арқылы оңай өте алмайды.
Митохондриялармен байланысы
I және II гексокиназалар митохондрияның сыртқы мембранасының сыртқы бетіне поринге немесе кернеуге тәуелді аниондық каналға арнайы байланысу арқылы физикалық тұрғыда байланыса алады. Бұл байланыс гексокиназаға митохондриялармен өндірілген АТФ-қа тікелей қол жеткізуді қамтамасыз етеді, ал АТФ гексокиназаның екі субстратының бірі болып табылады. Қатерлі ісік жасушаларының қарқынды өсуі кезінде митохондриялық гексокиназаның деңгейі қалыпты тіндерге қарағанда 200 есе жоғары болады. Митохондрияға байланысқан гексокиназаның ісік жасушаларында аэробты жағдайда жүретін өте жоғары гликолиз жылдамдығының қозғаушы күші екені көрсетілген (Отто Генрих Варбург 1930 жылы сипаттаған Варбург эффектісі).
Жетіспеушілік
Гексокиназа жетіспеушілігі – генетикалық аутосомдық рецессивті ауру, ол созылмалы гемолиттік анемияға себеп болады. Созылмалы гемолиттік анемия гексокиназаны кодтайтын гендегі мутация нәтижесінде пайда болады. Мутация гексокиназа активтілігінің төмендеуіне, демек гексокиназа жетіспеушілігіне алып келеді.