Металлотионеин: құрамы, қасиеттері және биологиялық ролі
Metallothionein
Металлотиенин – цистеинге бай, төмен молекулалық салмақты ақуыз. Ауыр металдарды байланыстырып, металдық уыттанудан қорғайды, мырыш пен мыс метаболизмін реттейді.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Белоктар туысы
Family of proteins
Металлотионеин (МТ) – цистеинге бай, төмен молекулалық салмағы бар (МВ 500-ден 14000 Да-ға дейін) белоктар туысы. Олар Голги аппаратының мембранасына орналасқан. МТ физиологиялық (мысалы, мырыш, мыс, селен) және ксенобиотикалық (мысалы, кадмий, сынап, күміс, мырыш, қорғасын) ауыр металдарды цистеин қалдықтарының тиол тобы арқылы байланыстыруға қабілетті, бұл оның құрамындағы аминқышқылдарының шамамен 30% құрайды. МТ 1957 жылы Валли мен Маргоше аттың (эквиндердің) бүйрек қабығынан кадмийді байланыстыратын белокты тазарту барысында тапқан. МТ металлдың уыттылығына және тотығу стресіне қарсы қорғаныста рөл атқарады, сондай-ақ мырыш пен мысты реттеуге қатысады. Адамдарда төрт негізгі изоформа экспрессияланады (1-отбасы, төмендегі кестеге қараңыз): MT1 (A, B, E, F, G, H, L, M, X), MT2, MT3 және MT4. Адам организмінде оның көп мөлшері негізінен бауыр мен бүйректе синтезделеді. Оның өндірісі цинк, мыс және селен сияқты диеталық минералдардың, сондай-ақ гистидин және цистеин аминқышқылдарының болуына байланысты. Металлотионеиндер тиолға бай, сондықтан олар көптеген іздік металдарды байланыстырады. Металлотионеин – металлдан тазартуда маңызды рөл атқаратын сирек кездесетін эукариоттық белоктардың бірі. Цинк пен кадмий цистеин қалдықтарына тетраэдрлі координацияланады, ал әрбір металлотионеин белок молекуласы 7 атомға дейін Zn немесе Cd байланыстыра алады. Металлотионеиннің биосинтезі тотығу стресі кезеңінде бірнеше есеге артып, жасушаларды цитотоксикалық әсерден және ДНК зақымдануынан қорғайды. Металлотионеин биосинтезін кейбір гормондар, фармацевтикалық препараттар, спирттер және басқа да қосылыстар да ынталандыра алады. Металлотионеин экспрессиясы ұрықтың даму кезеңінде, әсіресе бауыр тінінде жоғарылайды.
Metallothionein (MT) is a family of cysteine rich, low molecular weight (MW ranging from 500 to 14000 Da) proteins. They are localized to the membrane of the Golgi apparatus. MTs have the capacity to bind both physiological (such as zinc, copper, selenium) and xenobiotic (such as cadmium, mercury, silver, arsenic, lead) heavy metals through the thiol group of its cysteine residues, which represent nearly 30% of its constituent amino acid residues. MT was discovered in 1957 by Vallee and Margoshe from purification of a Cd binding protein from horse (equine) renal cortex. MT plays a role in the protection against metal toxicity and oxidative stress, and is involved in zinc and copper regulation. There are four main isoforms expressed in humans (family 1, see chart below): MT1 (subtypes A, B, E, F, G, H, L, M, X), MT2, MT3, and MT4. In the human body, large quantities are synthesised primarily in the liver and kidneys. Their production is dependent on availability of the dietary minerals such as zinc, copper, and selenium, as well as the amino acids histidine and cysteine. Metallothioneins are rich in thiols, causing them to bind a number of trace metals. Metallothionein is one of the few eukaryotic proteins playing a substantial role in metal detoxification. Zinc and Cadmium are tetrahedrally coordinated to cysteine residues, and each metallothionein protein molecule may bind up to 7 atoms of Zn or Cd. The biosynthesis of metallothionein appears to increase several fold during periods of oxidative stress to shield the cells against cytotoxicity and DNA damage. Metallothionein biosynthesis can also be induced by certain hormones, pharmaceuticals, alcohols, and other compounds. Metallothionein expression is upregulated during fetal development, particularly in liver tissue.
Функция
Металлотионеиндердің басты биологиялық функциясы – қажетті мырыш және мыс металдарының гомеостазын сақтау, сонымен қатар металлотионеиндер металл уыттылығынан және тотығу стрессінен қорғайды.
The main biological function of metallothioneins is to maintain homeostasis of the essential metals zinc and copper, but metallothioneins also protect against metal toxicity and oxidative stress.
Металлмен байланысу
Металлотионеин кадмий, қорғасын, мырыш, сынап, мыс, мырыш, күміс және т.б. сияқты металдардың кең ауқымын байлайтыны құжатталған. МТ металдануы бұрын кооперативті түрде орын алатыны хабарланған, бірақ соңғы мәліметтер металл байланысуы тізбектей, кооперативті емес механизм арқылы жүзекететінін көрсетті. Ішінара металданған МТ-ның байқалуы (яғни, белгілі бір мөлшерде бос металл байланыстыру қабілетінің болуы) осы түрлердің биологиялық маңызды екенін ұсынады. Металлотионеиндер биологиялық жүйелерде мырыштың қабылдануына, тасымалдануына және реттелуіне қатысады. Сүтқоректілердің МТ бета доменінде үш Zn(II) ионын, ал альфа доменінде төрт ионын байлайды. Цистеин – күкірт қоршайтын аминқышқылы, сондықтан оны «тионеин» деп атайды. Дегенмен, кейбір МТ түрлері үшін бейорганикалық сульфидтер мен хлорид иондарының қатысуы ұсынылған. Көптеген МТ-ларда, әсіресе бактериялық, гистидин мырыш байланысына қатысады. Мырышты байлап, босату арқылы металлотионеиндер (МТ) организмдегі мырыш деңгейін реттеуге қабілді. Мырыш өз кезегінде, белоктың мырыш саусағы аймағына қатысуы арқылы белгілі бір транскрипция факторларын белсендіруге және байланыстыруға қажетті элемент болып табылады. Металлотионеин мырыш иондарын (сигналдарды) клетканың бір бөлігінен екіншісіне тасымалдайды. Мырыш клеткаға енгенде, оны тионеин (сол арқылы «металлотионеин» болады) қабылдап, клетканың басқа бөлігіне жеткізеді, онда ол басқа органеллаға немесе белокқа босатылады. Осылайша тионеин мен металлотионеин клеткалардағы мырыш сигнализациясының маңызды құрауына айналады. Бұл жүйе әсіресе мида маңызды, себебі мырыш сигналы жүйке клеткалары арасында да, олардың ішінде де маңызды рөл атқарады. Сондай-ақ, бұл ісікке қарсы протеин p53 реттелуі үшін де маңызды болып көрінеді.
Metallothionein has been documented to bind a wide range of metals including cadmium, lead, zinc, mercury, copper, arsenic, silver, etc. Metalation of MT was previously reported to occur cooperatively but recent reports have provided strong evidence that metal binding occurs via a sequential, noncooperative mechanism. The observation of partially metalated MT (that is, having some free metal binding capacity) suggest that these species are biologically important. Metallothioneins likely participate in the uptake, transport, and regulation of zinc in biological systems. Mammalian MT binds three Zn(II) ions in its beta domain and four in the alpha domain. Cysteine is a sulfur containing amino acid, hence the name " thionein". However, the participation of inorganic sulfide and chloride ions has been proposed for some MT forms. In some MTs, mostly bacterial, histidine participates in zinc binding. By binding and releasing zinc, metallothioneins (MTs) may regulate zinc levels within the body. Zinc, in turn, is a key element for the activation and binding of certain transcription factors through its participation in the zinc finger region of the protein. Metallothionein also carries zinc ions (signals) from one part of the cell to another. When zinc enters a cell, it can be picked up by thionein (which thus becomes "metallothionein") and carried to another part of the cell where it is released to another organelle or protein. In this way thionein and metallothionein becomes a key component of the zinc signaling system in cells. This system is particularly important in the brain, where zinc signaling is prominent both between and within nerve cells. It also seems to be important for the regulation of the tumor suppressor protein p53.
Окистендіру стрессін бақылау
МТ-дан алынған цистеин қалдықтары супероксид және гидроксил радикалдары сияқты зиянды тотықтырғыш радикалдарды ұстап алады. Бұл реакцияда цистеин цистинге окистеніп, цистеинге байланысқан металл иондары ортаға босатылады. «Экспрессия және реттелу» бөлімінде түсіндірілгендей, бұл мырыш (Zn) көбірек МТ синтезін белсендіре алады. Бұл механизм МТ-лардың тотығу стресін бақылаудағы маңызды механизмі ретінде қарастырылады. МТ-ның тотығу стресін азайтудағы рөлі МТ нокаут мутанттары арқылы расталған, бірақ кейбір тәжірибелер МТ-ның прооксиданттық рөлін де көрсетеді. Сүтқоректілер жасушаларында спонтанды мутагенездің көп бөлігі тотығу ДНҚ зақымдануынан туындайды, ал металлотионеин мұндай зақымданудың пайда болуын тоқтатуға мүмкіндік береді. Металлотионеин гематопоэтикалық жасушалардың дифференциациясы мен көбеюіне, сондай-ақ ерте дифференциацияланған жасушалардың апоптозын алдын алуға да қатысады. МТ деңгейінің артуы этопозидтің тудырған апоптозға сезімталдықпен кері байланысты болды, бұл МТ апоптоздың потенциалды теріс реттеушісі екенін көрсетеді.
Cysteine residues from MTs can capture harmful oxidant radicals like the superoxide and hydroxyl radicals. In this reaction, cysteine is oxidized to cystine, and the metal ions which were bound to cysteine are liberated to the media. As explained in the Expression and regulation section, this Zn can activate the synthesis of more MTs. This mechanism has been proposed to be an important mechanism in the control of the oxidative stress by MTs. The role of MTs in reducing oxidative stress has been confirmed by MT Knockout mutants, but some experiments propose also a prooxidant role for MTs. In mammalian cells, spontaneous mutagenesis is caused to a large extent by oxidative DNA damage, and the occurrence of such damage can be blocked by metallothionein. Metallothionein also plays a role in hematopoietic cell differentiation and proliferation, as well as prevention of apoptosis of early differentiated cells. Induced MT levels were adversely associated with sensitivity to etoposide induced apoptosis, signifying that MT is a potential negative controller of apoptosis.
Көрініс пен реттеу
Металлотионеин гендерінің экспрессиясы металл әсері, тотығу стресі, глюкокортикоидтар, D витамині, су стресі, ашаршылық, физикалық жаттығулар және т.б. сияқты көптеген әртүрлі стимулдармен шақырылады. Гистон ақуыздарының бета-гидроксибутирленуі MT2-нің жоғары реттелуіне әкеледі. Осы индукторларға жауап деңгейі MT геніне байланысты. MT гендері экспрессияны реттеу үшін промоторларында металл жауап элементтері (MRE), глюкокортикоидтық жауап элементтері (GRE), GC-ға бай аймақтар, базалық деңгей элементтері (BLE) және қалқанша безі жауап элементтері (TRE) сияқты арнайы тізбектерді қамтиды.
Metallothionein gene expression is induced by a high variety of stimuli, as metal exposure, oxidative stress, glucocorticoids, Vitamin D, hydric stress, fasting, exercise, etc. Beta hydroxylbutyration of histone proteins upregulates MT2. The level of the response to these inducers depends on the MT gene. MT genes present in their promoters specific sequences for the regulation of the expression, elements as metal response elements (MRE), glucocorticoid response elements (GRE), GC rich boxes, basal level elements (BLE), and thyroid response elements (TRE).
Қатерлі ісік
МТ-лар транскрипция факторларын реттеуде маңызды рөл атқаратындықтан, МТ функциясының немесе экспрессиясының бұзылуы жасушалардың қатерлі өзгерісіне және соңында қатерлі ісікке алып келуі мүмкін. Зерттеулер көрсеткендей, кейбір сүт безі, тоқ ішек, бүйрек, бауыр, тері (меланома), өкпе, мұрын-жұтқыншақ, жұмыртқалық, простата, ауыз қуысы, сілекей бездері, ұрық безі, қалқанша безі және несеп қуығы қатерлі ісіктерінде МТ экспрессиясының артуы байқалды; сондай-ақ, гепатоклеткалық карцинома және бауыр аденокарциномасында МТ экспрессиясының төмендеуі анықталды. Дәлелдер МТ экспрессиясының жоғары деңгейінің химиотерапияға төзімділіктің пайда болуына себеп болуы мүмкін екенін көрсетеді.
Because MTs play an important role in transcription factor regulation, defects in MT function or expression may lead to malignant transformation of cells and ultimately cancer. Studies have found increased expression of MTs in some cancers of the breast, colon, kidney, liver, skin (melanoma), lung, nasopharynx, ovary, prostate, mouth, salivary gland, testes, thyroid and urinary bladder; they have also found lower levels of MT expression in hepatocellular carcinoma and liver adenocarcinoma. Evidence suggests that greater MT expression may cause resistance to chemotherapy.
Аутизм
Ауыр металлдың уыттылығы аутизмнің болжамды себебі ретінде қарастырылған, және МТ синтезі мен қызметінің бұзылуы осыған қатысты болуы мүмкін. Снап, қорғасын және мырыш сияқты көптеген ауыр металдар аутизмнің неврологиялық симптомдарына ұқсас белгілермен байланыстырылған. Дегенмен, МТ дисфункциясы аутистік спектрдің бұзылыстарымен тікелей байланыстырылмаған. 2006 жылғы зерттеуде вакцина сақтағышы тиомерсалға ұшыраған балаларда аутистік белгілері бар балалардағы МТ және МТ-ға қарсы антиденелердің деңгейі, аутистік белгілері жоқ балалардан айтарлықтай ерекшеленбегені анықталды. Цинк пен мыстың арақатынасының төмендеуі аутизмнің биомаркері ретінде қарастырылып, металлотионеин жүйесінің зақымдануын көрсететін белгі ретінде ұсынылған. Бұдан әрі, анасының мырыш деңгейінің жоғары немесе төмен болуы даму жасындағы баланың иммундық жағдайына әсер етуі мүмкін, бұл аутизмге алып келуі мүмкін және бұл металлотионеин жүйесінің зақымдануының тағы бір көрсеткіші болуы мүмкін.
Heavy metal toxicity has been proposed as a hypothetical etiology of autism, and dysfunction of MT synthesis and activity may play a role in this. Many heavy metals, including mercury, lead, and arsenic have been linked to symptoms that resemble the neurological symptoms of autism. However, MT dysfunction has not specifically been linked to autistic spectrum disorders. A 2006 study, investigating children exposed to the vaccine preservative thiomersal, found that levels of MT and antibodies to MT in autistic children did not differ significantly from non autistic children. A low zinc to copper ratio has been seen as a biomarker for autism and suggested as an indication that the metallothionein system has been affected. Further, there is indication that the mother's zinc levels may affect the developing baby's immunological state that may lead to autism and could be again an indication that the metallothionein system has been affected.