Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс ферментов
Class of enzymes
Ацетальдегиддегидрогеназы – это ферменты дегидрогеназы, которые катализируют превращение ацетальдегида в ацетил-КоА. Это можно представить в виде следующей реакции:
Acetaldehyde dehydrogenases are dehydrogenase enzymes which catalyze the conversion of acetaldehyde into acetyl CoA. This can be summarized as follows:
Acetaldehyde + NAD+ + Coenzyme A ↔ Acetyl CoA + NADH + H+
У человека известно три гена, кодирующих эту ферментативную активность: ALDH1A1, ALDH2 и недавно обнаруженный ALDH1B1 (также известный как ALDH5). Эти ферменты относятся к более широкому классу альдегиддегидрогеназ. Номер CAS для этого типа фермента – [9028 91 5].
In humans, there are three known genes which encode this enzymatic activity, ALDH1A1, ALDH2, and the more recently discovered ALDH1B1 (also known as ALDH5). These enzymes are members of the larger class of aldehyde dehydrogenases. The CAS number for this type of the enzyme is [9028 91 5].
Структура
Цистеин 302 является одним из трех последовательных остатков Cys и играет решающую роль в каталитической функции фермента. Этот остаток алкилируется йодоацетамидом как в цитозольных, так и в митохондриальных изоферментах, а модификации Cys 302 указывают на каталитическую активность во взаимодействии с другими остатками. Более того, предшествующая последовательность Gln Gly Gln Cys сохранена в обоих изоферментах у человека и лошади, что подтверждает важность Cys 302 для каталитической функции. Как показано с помощью направленного мутагенеза, глутамат 268 является ключевым компонентом печеночной ацетальдегиддегидрогеназы и также критичен для каталитической активности. Поскольку активность мутантов не могла быть восстановлена добавлением общих оснований, предполагается, что этот остаток функционирует как общее основание для активации необходимого остатка Cys 302. У бактерий ацилирующая ацетальдегиддегидрогеназа образует бифункциональный гетеродимер с металлозависимой 4-гидрокси-2-кетовалератом альдолазой. Этот фермент используется в бактериальной деградации токсичных ароматических соединений, и его кристаллическая структура показывает, что промежуточные продукты перемещаются непосредственно между активными центрами через гидрофобный промежуточный канал, обеспечивая нереактивную среду для переноса реакционноспособного промежуточного продукта ацетальдегида из активного центра альдолазы в активный центр ацетальдегиддегидрогеназы. Такая коммуникация между белками обеспечивает эффективную передачу субстратов от одного активного центра к другому.
Cysteine 302 is one of three consecutive Cys residues and is crucial to the enzyme's catalytic function. The residue is alkylated by iodoacetamide in both the cytosolic and mitochondrial isozymes, with modifications to Cys 302 indicative of catalytic activity with other residues. Furthermore, the preceding sequence Gln Gly Gln Cys is conserved in both isozymes for both human and horse, which is consistent with Cys 302 being crucial to catalytic function. As discovered by site directed mutagenesis, glutamate 268 is a key component of liver acetaldehyde dehydrogenase and is also critical to catalytic activity. Since activity in mutants could not be restored by addition of general bases, it's suggested that the residue functions as a general base for activation of the essential Cys 302 residue. In bacteria, acylating acetaldehyde dehydrogenase forms a bifunctional heterodimer with metal dependent 4 hydroxy 2 ketovalerate aldolase. Utilized in the bacterial degradation of toxic aromatic compounds, the enzyme's crystal structure indicates that intermediates are shuttled directly between active sites through a hydrophobic intermediary channel, providing an unreactive environment in which to move the reactive acetaldehyde intermediate from the aldolase active site to the acetaldehyde dehydrogenase active site. Such communication between proteins allows for the efficient transfer substrates from one active site to the next.
Роль в метаболизме алкоголя
В печени этанол превращается в ацетил-КоА в двухэтапном процессе. На первом этапе этанол превращается в ацетальдегид при помощи спиртовой дегидрогеназы. На втором этапе ацетальдегид превращается в ацетил-КоА ацетальдегид-дегидрогеназой. Ацетальдегид более токсичен, чем алкоголь, и является причиной многих симптомов похмелья. Около 50% людей северо-восточного азиатского происхождения имеют доминантную мутацию в гене ацетальдегид-дегидрогеназы, что снижает эффективность этого фермента и вызывает реакцию покраснения кожи, также известную как «азиатский румянец». Аналогичная мутация встречается примерно у 5–10% людей северноевропейского происхождения со светлыми волосами и голубыми глазами. У этих людей ацетальдегид накапливается после употребления алкоголя, что приводит к симптомам отравления ацетальдегидом, включая характерное покраснение кожи, учащенное сердцебиение и дыхание. ALDH2K имеет повышенное значение КМ для NAD+, что делает его практически неактивным при клеточных концентрациях NAD+. Субъединица с дефицитом ALDH2 доминирует при гибридизации с субъединицей дикого типа, что приводит к инактивации изофермента путем нарушения каталитической активности и увеличения скорости оборота. Генетические вариации ALDH2 тесно связаны с алкогольной зависимостью: у гетерозигот риск ниже, чем у гомозигот дикого типа, а у гомозигот с дефицитом ALDH2 риск алкоголизма очень низок. Препарат дисульфирам (Antabuse) предотвращает окисление ацетальдегида до уксусной кислоты и используется для лечения алкоголизма. Дисульфирам сильно ингибирует ALDH1, в то время как ALDH2 устойчив к его действию. Остаток цистеина в положении 302 в ALDH1 и в положении 200 в ALDH2 является местом связывания дисульфирама с ферментом и служит тиольным центром, чувствительным к дисульфираму. Ковалентное связывание дисульфирама с тиолом блокирует связывание одного из остатков цистеина с йодоацетамидом, тем самым инактивируя фермент и значительно снижая каталитическую активность. Активность может быть восстановлена обработкой 2-меркаптоэтанолом, но не глутатионом. Метронидазол (Flagyl), используемый для лечения некоторых паразитарных инфекций, а также псевдомембранозного колита, оказывает аналогичное действие дисульфираму. Коприн (аминокислота, содержащаяся в некоторых коприноидных грибах) in vivo метаболизируется до 1-аминоциклопропанола, который также вызывает аналогичные эффекты.
In the liver, ethanol is converted into acetyl CoA by a two step process. In the first step, ethanol is converted to acetaldehyde by alcohol dehydrogenase. In the second step, the acetaldehyde is converted to acetyl CoA by acetaldehyde dehydrogenase. Acetaldehyde is more toxic than alcohol and is responsible for many hangover symptoms. About 50% of people of Northeast Asian descent have a dominant mutation in their acetaldehyde dehydrogenase gene, making this enzyme less effective, which causes the alcohol flush reaction, also known as Asian flush syndrome. A similar mutation is found in about 5–10% of blond haired blue eyed people of Northern European descent. In these people, acetaldehyde accumulates after drinking alcohol, leading to symptoms of acetaldehyde poisoning, including the characteristic flushing of the skin and increased heart and respiration rates. ALDH2K has an increased KM for NAD+, rendering it virtually inactive at cellular concentrations of NAD+. The ALDH2 deficient subunit is dominant in hybridization with a wild type subunit, resulting in inactivation of the isozyme by interfering with catalytic activity and increasing turnover. ALDH2 genetic variation has been closely correlated with alcohol dependence, with heterozygotes at a reduced risk compared to wild type homozygotes and individual homozygotes for the ALDH2 deficient at a very low risk for alcoholism. The drug disulfiram (Antabuse) prevents the oxidation of acetaldehyde to acetic acid and is used in the treatment of alcoholism. ALDH1 is strongly inhibited by disulfiram, while ALDH2 is resistant to its effect. The cysteine residue at 302 in ALDH1 and 200 in ALDH2 is implicated as a disulfiram binding site on the enzyme and serves as a disulfiram sensitive thiol site. Covalent binding of disulfiram to the thiol blocks the binding of one of the cysteine residues with iodoacetamide, thereby inactivating the enzyme and significantly lowering catalytic activity. Activity can be recovered by treatment with 2 mercaptoethanol, although not with glutathione. Metronidazole (Flagyl), which is used to treat certain parasitic infections as well as pseudomembranous colitis, causes similar effects to disulfiram. Coprine (which is an amino acid found in certain coprinoid mushrooms) metabolizes in vivo to 1 aminocyclopropanol which causes similar effects as well.
Роль в метаболизме жиров
ALDH1 участвует в метаболизме витамина А. Данные, полученные на животных моделях, позволяют предположить, что отсутствие гена связано с защитой от висцерального ожирения.
ALDH1 is involved in the metabolism of Vitamin A. Animal models suggest that absence of the gene is associated with protection against visceral adiposity .