Герхард Домагк: Открытие Пронтозила и первая антибиотическая терапия

Введение

Немецкий бактериолог (1895–1964)

Работая в отделении патологии Мюнстерского университета, Домагк был приглашен в филиал IG Farben в Эльберфельде (позже Вупперталь) в 1927 году. Его задачей было тестирование химических соединений, разработанных в лаборатории IG Farben, на предмет их потенциального использования в качестве лекарств. Было обнаружено, что новое соединение, синтезированное Фридрихом Митцшем и Йозефом Кларлером – бензольное производное азокрасителя с присоединенной сульфонамидной группой в качестве боковой цепи – обладает антибактериальной активностью против человеческой бактерии Streptococcus pyogenes. В 1935 году единственная дочь Домагка, Хильдегарда, получила травму и заразилась стрептококковой инфекцией. В отчаянной попытке спасти руку дочери от ампутации и ее жизнь, Домагк использовал новое соединение, которое в итоге вылечило инфекцию. Новый препарат, получивший торговое название Prontosil, стал первым коммерчески доступным антибиотиком для лечения бактериальных инфекций. Домагк был удостоен Нобелевской премии 1939 года по физиологии и медицине «за открытие антибактериального эффекта пронтосила», но нацистское правительство запретило ему принять награду. В 1947 году, после падения нацистской Германии, ему официально вручили Нобелевский диплом, и он прочитал Нобелевскую лекцию.

Биография

Домагк родился в Лагове, Бранденбург, Германская империя (ныне Польша). Его отец, Пауль Рихард Домагк, был школьным учителем. У него был старший брат Эрих, умерший в детстве, и младшая сестра Шарлотта. Когда ему было пять лет, в 1900 году, его отца перевели в Сомерфельд (ныне Любско, Польша). Он сразу же поступил в школу Бисмарка, где в 1910 году окончил начальное образование. Затем он учился в школе герцога Генриха в Лигнице, где в 1914 году окончил среднее образование. Домагк поступил в Кильский университет в 1914 году для изучения медицины. С началом Первой мировой войны университет был закрыт, и он вернулся в Сомерфельд. Он добровольцем вступил в 7-й немецкий гренадерский полк вместе с 15 своими школьными друзьями. В своем первом боевом опыте во Фландрии в октябре 1914 года он чудом избежал смерти, когда погибли 11 его школьных товарищей. В декабре 1914 года его перевели на Восточный фронт в Польшу, где он получил ранение в голову. Его доставили в Лихтерфельде под Берлином, где он восстановился после ранения. Там он прошел обучение санитара. В мае 1915 года он вернулся на Восточный фронт в качестве медика. Он вспоминал ужасы и страдания, особенно от инфекций, на полях сражений, говоря: «Те ужасные впечатления преследовали меня всю жизнь и заставили задуматься о том, как можно бороться с бактериями. Тогда я поклялся, если вернусь домой живым, работать и работать, чтобы внести небольшой вклад в решение этой проблемы». После окончания войны в ноябре 1918 года Домагк возобновил обучение в Кильском университете. Его докторская диссертация под названием «Beeinflussung der Kreatininausscheidung durch Muskelarbeit» (Влияние мышечной активности на выведение креатинина с мочой) была написана под руководством Макса Бюргерa, и в 1921 году он получил докторскую степень. Он поддерживал исследования Домагка по фагоцитозу, иммунному процессу, открытому русским зоологом Ильей Мечниковым, настолько, что допускал чрезмерное использование электричества, постоянное фотоосвещение и свободное перемещение экспериментальных мышей, что вызывало недовольство уборщика. Диссертация Домагка «Уничтожение инфекционных заболеваний посредством ретикулоэндотелия и развитие амилоидоза» была признана достаточным основанием для присвоения звания полного профессора. Однако Гросс был назначен в Мюнстерский университет и пригласил Домагка присоединиться к нему в качестве лектора в планируемом отделе экспериментальной патологии. В 1925 году он женился на Гертруде Штрубе, в то время советнике Немецкой торговой палаты в Базеле. Позже у них родились трое сыновей и дочь. Однако, согласно другому источнику, он присоединился к IG Farben в 1927 году. Домагк умер от сердечного приступа в своей вилле в деревне Бурберг в Шварцвальде недалеко от Кенигсфельда.

Domagk was born in Lagow, Brandenburg, German Empire (now Poland). His father Paul Richard Domagk was a school teacher. He had an elder brother Erich, who died in childhood, and a younger sister, Charlotte. When he was five, in 1900, his father was transferred to Sommerfeld (now Lubsko, Poland). He immediately entered the Bismarck School where he completed elementary education in 1910. Then, he attended Herzog Heinrich School in Liegnitz where he completed secondary education in 1914. Domagk entered the University of Kiel in 1914 to study medicine. As the First World War broke out, the university was closed and he returned to Sommerfeld. He joined the German Grenadier Regimen 7 as a volunteer along with 15 of his old school friends. In his first experience of war at Flanders in October 1914, he barely escaped death where 11 of his school friends were killed. He was transferred to eastern front in Poland in December 1914, where he was shot on the head. He was transported to Lichterfelde near Berlin where he recovered from the injury. There he was given a training as medical orderly. In May 1915, he rejoined the eastern front as a medic. He recalled the horrors and suffering, especially of infections, at the battlefields, saying "There horrible impressions kept pursuing me during my whole life, and made me think how I could take measures against bacteria I then swore, in case I would return to my home alive, to work and work to make a small contribution to solve that problem." As the war ended in November 1918, Domagk resumed his medical course at Kiel. His doctoral thesis titled Beeinflussung der Kreatininausscheidung durch Muskelarbeit (Influence of Creatinine Excretion in the Urine through Muscular Activity) was supervised by Max Buerger and with that he earned his degree in 1921. He supported Domagk's research on phagocytosis, an immune process discovered by Russian zoologist Elie Metchnikoff, so far as permitting excessive use of electricity, constant photographic lights, and free roaming of experimental mice, all of which angered the janitor. Domagk's thesis "Destroying infectious diseases through the reticuloendothelium and the development of amyloid", was assessed as a worthy criterion for promotion to a full professor. However, Gross was appointed to the University of Münster, and he invited Domagk to join him as a lecturer at his proposed Department of Experimental Pathology. In 1925, he married Gertrude Strube, at the time an advisor to the German Chamber of Commerce in Basel. Later they had three sons and a daughter. However, another source states that he joined the IG Farben in 1927. Domagk died from a heart attack at his villa in the Black Forest village of Burberg near Königsfeld, Schwarzwald.

Протосил

Домагк в IG Farben отвечал за тестирование новых соединений, химических красителей, на предмет антимикробной активности. Вернер Шулеманн, Фридрих Мицш, Ханс Маус и Йозеф Кларер в основном отвечали за обеспечение непрерывной поставки химических веществ для проведения скрининга. Начиная с конца XIX века, было установлено, что азокрасители, разработанные и используемые для окрашивания текстиля и других материалов, обладают лекарственными свойствами в борьбе с инфекциями. Например, немецкий биолог Поль Эрлих использовал метиленовый синий, разновидность азокрасителя, для уничтожения малярийных паразитов у экспериментальных животных и вылечил двух человек от малярии в 1891 году. Позднее Эрлих и его ученики обнаружили, что некоторые азокрасители эффективны против африканского трипаносомоза (сонной болезни). Следуя этим наводкам, IG Farben посвятила себя изучению и химической модификации азокрасителей для создания потенциальных лекарственных препаратов.

Разработка

В начале 1930-х годов Мицш и Кларлер синтезировали производное азотистого красителя бензола, которое было химически связано с (аналогом) хризоидина. Соединение содержало сульфонамидную группу в качестве боковой цепи, таким образом, став сульфамидохризоидином. Они подозревали, что уникальный химический компонент сульфонамидной группы в новом красителе может быть потенциальным лекарственным кандидатом; как предсказал Мицш: "[Сульфонамидные фрагменты были] правильными заместителями в правильных позициях в азогруппе". Точная дата синтеза неизвестна, и возможно, она неверна, поскольку IG Farben получила патент на первый модифицированный сульфамидохризоид 7 ноября 1931 года. Другое родственное соединение получило патент в декабре 1932 года, в то время как 14 необработанных мышей умерли к четвертому дню эксперимента. Это остается актуальным и сегодня, когда инфекция вызывает серьезные повреждения тканей, даже после появления антибиотиков. В одном из примечательных случаев шестилетняя дочь Домагка, Хильдегарда, поранилась швейной иглой, делая рождественские украшения 4 декабря 1935 года. Она упала с лестницы и уколола руку иглой, и сломанная игла застряла в ее запястье. Иглу удалили в больнице. Однако на следующий день у нее развилось сильное воспаление и лихорадка. Как вспоминал Домагк: "Когда через несколько дней повязку сменили, была отмечена выраженная отечность руки, и, несмотря на удаление всех швов, температура продолжала быстро расти. Несмотря на многочисленные разрезы, воспалительная флегмона распространилась на подмышечную область. Наблюдалось серьезное ухудшение общего состояния и головокружение, и мы сильно беспокоились о ребенке. Поскольку дальнейшее хирургическое вмешательство было невозможно, я попросил разрешения у лечащего хирурга использовать Prontosil, после того как выяснил, что стрептококки являются причиной заболевания. После 14 разрезов врач предположил, что единственный способ спасти Хильдегарду – ампутация руки. Однако Хильдегарда выздоровела после лечения "Пронтосилом", и ее руку удалось спасти. После 1935 года Prontosil использовался как общее и торговое название препарата. Домагк использовал только тип Streptozon. Он сообщил о разработке препарата и его применении на людях в статье "Chemotherapie der streptokokken Infektionen" ("Химиотерапия стрептококковых инфекций") в октябрьском выпуске Klinische Wochenschrift (позже Journal of Molecular Medicine).

In early 1930s, Mietzsch and Klarer synthesised a benzene derivative of azo dye, which was chemically related to (an analogue of) chrysoidine. The compound had an addition of sulphonamide group as a side chain, thus becoming sulfamidochrysoidine. They suspected that a unique chemical component of sulphonamide group in the new dye could be a possible drug candidate; as Mietzsch predicted: "[The sulphonamide parts were] the right substituents in the right positions on the azo group." The exact date of synthesis is unknown. may not be true, as IG Farben received the patent of the first modified sulfamidochrysoidine on 7 November 1931. The other related compound received patent in December 1932. whereas the untreated 14 mice all died by the fourth day of experiment. This is still in practice when the infection had caused severe tissue damage even after antibiotics are available. In a notable incidence, Domagk's six year old daughter, Hildegarde, injured herself with a stitching needle while making Christmas decorations on 4 December 1935. She fell on the stairs and stabbed her hand with the needle, and the broken needle was stuck in her wrist. The needle was removed at a hospital. However, she developed severe inflammation and fever from the next day. As Domagk recounted:When the dressing was changed a few days later there was marked swelling of the hand, and despite removal of all the stitches the fever continued to rise rapidly. In spite of numerous incisions the inflammation phlegmon extended to the under arm. A serious worsening of the general condition and dizziness occurred, so that we were gravely worried about the child. Since further surgical intervention was not possible, I asked permission of the treating surgeon to use Prontosil, after I had established by culture that streptococci were the cause of the illness. After making 14 incisions, the physician suggested that the only way to save Hildegarde was amputation of the arm. However, Hildegarde recovered following the Prontosil treatment and her arm was saved. Prontosil was used as the common name for both and the brand name of the drug after 1935. Domagk had used only the Streptozon type. He reported the development of the drug and his human application in article "Chemotherapie der streptokokken infektionen" ("Chemotherapy of streptococcus infection") in the October issue of Klinische Wochenschrift (later Journal of Molecular Medicine).

Подтверждение

Первое независимое исследование было проведено английским врачом Леонардом Кольбруком в больнице королевы Шарлотты в Лондоне. Сразу после ознакомления со статьей Домагка в 1935 году, Кольбрук повторил эксперименты на мышах, используя как растворимый стрептозон, так и менее растворимую форму, и обнаружил, что стрептозон был более эффективен, но только в отношении определенных бактерий, вызывающих послеродовую лихорадку. Однако он выявил серьезный побочный эффект: у выживших мышей развились тяжелые повреждения почек. Это удержало его от проведения клинических испытаний на людях, но он столкнулся с женщиной, находившейся в терминальной стадии послеродовой лихорадки. Не имея других вариантов лечения, он ввел ей стрептозон, который вылечил ее за несколько дней. Он повторил тестирование препарата на другой женщине с тем же результатом, отметив: «Почти сразу произошли удивительные и весьма обнадеживающие изменения», особенно в лечении ожогов и инфекций мочевыводящих путей.

Зефирол

В 1932 году Домагк обнаружил потенциальное применение бензильдиметилдодециламмоний хлорида в качестве мощного антимикробного агента. После серии тестов с различными бактериями, в 1935 году он опубликовал результаты, представив его как дезинфицирующее средство под названием Zephirol. Домагк объяснил, что нанесение Zephirol на кожу, например, перед надеванием перчаток во время операции, может предотвратить заражение. Это привело к успешному продвижению на рынке как распространенного дезинфицирующего средства. Так было открыто семейство четвертичных аммониевых соединений (кватов) – химических веществ, которые впоследствии стали широко использоваться в различных потребительских товарах, включая общие антимикробные средства (например, моющие и дезинфицирующие средства), кондиционеры для белья и средства для волос.

Лечение рака

С 1936 года Домагк также сосредоточился на лечении рака. В 1956 году он сообщил об успешной разработке противоракового препарата, который он обозначил как E 39 (E – от этилениминовых хинонов). Он понимал, что для воздействия на конкретные виды рака потребуются препараты точного действия, и отмечал: «В терапии нам придется довольствоваться, по крайней мере на данный момент, определенным равновесием между клетками организма и опухолевыми клетками, даже если опухоль не удастся полностью устранить. Мы будем удовлетворены, если сможем замедлить ее рост, чтобы продлить жизнь пациента и обеспечить ему более комфортные условия. Хотя этот препарат не был внедрен в практику лечения рака, его продолжали изучать, и ряд родственных соединений до сих пор находится на стадии экспериментальных исследований.

Нобелевская премия и вопросы

В 1939 году Домагк был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытие Prontosil как антибиотика – первого коммерчески доступного препарата, эффективного против бактериальных инфекций. Однако нацистская Германия запретила ему посещать церемонию награждения. Причиной тому стало то, что в 1935 году Нобелевскую премию мира получил Карл фон Осиетцкий, ярый антинацистский пацифист, что вызвало гнев нацистского правительства. Осиетцкий был заключен в тюрьму и умер в концентрационном лагере. В 1937 году Адольф Гитлер издал официальный указ, запрещающий гражданам Германии принимать Нобелевские премии. 27 октября 1939 года Домагк получил телеграмму от ректора Каролинского института в Стокгольме, сообщающую о присуждении ему Нобелевской премии. Он проинформировал об этом ректора Мюнстерского университета Вальтера Мевиуса, который незамедлительно подал прошение немецким властям с просьбой разрешить Домагку получить награду. Сам Домагк написал в ведомство фюрера НСДАП, штаб-квартиру Гитлера, что в случае разрешения принять награду, он пожертвует 100 000 немецких марок на нужды войны.

Награды и почести

Домагк был удостоен Нобелевской премии 1939 года по физиологии и медицине. В том же году Домагк также был удостоен премии Камерона за достижения в области терапии Эдинбургского университета. В 1941 году Домагк был награжден медалью Патерно (Рим) Королевством Италия, а также медалью и премией фон Клебельсберга Королевством Венгрии. В 1942 году он стал членом Немецкой академии наук Леопольдина. После войны, в 1947 году, Домагк наконец-то смог получить свою Нобелевскую премию, но не денежную часть награды из-за истекшего срока. В 1951 году он был одним из семи лауреатов Нобелевской премии, принявших участие в 1-й Линдауской встрече лауреатов Нобелевской премии. Он получил El Soleil del Perú в 1952 году, Pour le mérite für Wissenschaften und Künste в 1952 году, испанский орден Civil de Sanidad в 1953 году, орден del Libertador от Республики Венесуэла в 1957 году, Медаль Восходящего солнца 2-го класса от Японии в 1960 году, Большой крест со звездой ордена «За заслуги» Федеративной Республики Германия в 1955 году. В 1952 году он был избран председателем Немецкого общества патологов. В Мюнхене парк Домагкпарк и улица Домагкштрассе названы в честь Домагка. В Мюнстере в 1961 году был основан исследовательский фонд Krebsforschung Professor Dr. Gerhard Domagk (Исследования рака, профессор доктор Герхард Домагк), а в Мюнстерском университете создан Институт патологии имени Герхарда Домагка (Gerhard Domagk Institut für Pathologie).