Израиль Ханукоглу: Биография и научные достижения

Введение

Израиль Ханукоглу (İsrael Hanukoğlu) — израильский ученый, родившийся в Турции. Он является полным профессором биохимии и молекулярной биологии в Ариэльском университете и бывшим советником премьер-министра Израиля по науке и технологиям (1996–1999). Он основал Израильский научный и технологический каталог.

Начальное и среднее образование

Израиль Ханукоглу учился в лицее Шишли Терраки в Стамбуле до окончания неполной средней школы. В девятом классе он перешел в лицей Ататюрка Эркека в Таксиме, Стамбул, и окончил его в 1969 году. В выпускном классе он был удостоен международной стипендии Американской полевой службы (AFS). В рамках программы AFS он учился в средней школе имени Джозефа А. Крега в Дженсвилле, штат Висконсин, и получил аттестат о среднем образовании в 1970 году.

Высшее образование

Израиль Ханукоглу получил степень бакалавра с отличием, окончив Еврейский университет в Иерусалиме по двум специальностям – биология и психология, а также с углубленным изучением политологии. Затем он продолжил обучение в Университете Висконсин-Мэдисон, где в 1976 году получил степень магистра наук в междисциплинарной программе по эндокринологии и репродуктивной физиологии под совместным руководством профессора Гарри Дж. Караволаса (кафедра физиологической химии) и профессора Роберта В. Гоя (кафедра психологии). Его диссертационное исследование на тему «Механизм транспорта электронов к цитохрому P 450 в митохондриальных стероидных монооксигеназных системах коры надпочечников» было выполнено под руководством профессора Колина Р. Джефкоата. Он получил диплом доктора философии в августе 1980 года.

Вклад в науку

Научная работа профессора Ханукоглу была сосредоточена в трех различных областях, которые описаны ниже.

Структура кератинов

Карьера Ханукоглу в области молекулярной биологии началась в Департаменте биохимии Чикагского университета (1980–1983 гг. под руководством Элейн Фукс), где он клонировал и секвенировал кДНК, кодирующие белки цитоскелета – актин и альфа-кератины. Он установил первые структуры семейств кератина цитоскелета и предсказал наличие длинных спиральных доменов в этих белках. С помощью компьютерного анализа аминокислотных последовательностей он предсказал, что центральный стержневой домен промежуточных филаментов состоит из четырех спиральных сегментов, разделенных тремя короткими линкерными последовательностями. Последующие кристаллографические исследования подтвердили это как общую модель структуры белков промежуточных филаментов.

Синтез стероидных гормонов

Во время работы над докторской диссертацией Израиль выделил митохондриальные ферменты, катализирующие первый этап синтеза стероидных гормонов во всех стероидогенных тканях, включая кору надпочечников и репродуктивные органы. Первый этап стероидогенеза зависит от переноса электронов от NADPH к ферменту типа P450 (P450scc) посредством цепи переноса электронов, включающей два дополнительных белка. Эти белки локализованы во внутренней митохондриальной мембране. Израиль реконструировал эту систему, используя очищенные им белки, охарактеризовал процесс переноса электронов между белками и создал кинетическую модель, точно имитирующую динамическое поведение этой сложной системы. Затем он приступил к клонированию кДНК и генов, кодирующих эти ферменты. Лаборатория Израиля впервые клонировала кДНК и ген, кодирующий адренодоксинредуктазу – первый фермент в цепи переноса электронов митохондриальной системы P450. На основе анализа последовательности и структуры адренодоксинредуктазы Израиль идентифицировал сайты связывания донорного и акцепторного коферментов NADPH и FAD. Установление кристаллической структуры адренодоксинредуктазы дополнительно подтвердило идентификацию Израилем мест связывания коферментов. Анализ филогенеза этого фермента у эукариот показал, что последовательность сайта связывания NADP строго консервативна. Поскольку стероидогенные ткани характеризуются очень высоким содержанием антиоксидантов, Израиль предположил, что системы P450 могут приводить к утечке электронов с образованием кислородных радикалов. Он изучил этот вопрос и показал, что утекающие электроны во время работы митохондриальных систем P450 действительно генерируют активные формы кислорода. Его исследования также показали, что в яичнике коровы уровни антиоксидантов координированно регулируются со стероидогенезом. Другие его работы в этой области включают выяснение механизма действия кортикотропина (ACTH) в регуляции синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников, регуляцию стероидогенной способности надпочечников при патологических состояниях, а также клонирование и установление структуры рецептора ACTH. В этой области Израиль организовал первый Международный симпозиум по молекулярному стероидогенезу в Иерусалиме в 1991 году, который стал основой для последующей серии международных симпозиумов для ученых, специализирующихся в этой области.

During his Ph. D. thesis research, Israel isolated the mitochondrial enzymes that catalyze the first step in the synthesis of steroid hormones in all steroidogenic tissues, including the adrenal cortex, and the reproductive organs. The first step of steroidogenesis is dependent on the transfer of electrons from NADPH to a P450 type enzyme (P450scc) via an electron transfer chain that includes two additional proteins. These proteins are located on the inner mitochondrial membrane. Israel reconstituted this system using proteins he purified, characterized the process of electron transfer between the proteins, and built a kinetic model that simulated precisely the dynamic behavior of this complex system. He then set out to clone the cDNAs and the genes that code for these enzymes. His lab was the first to clone the cDNAs and the gene coding for adrenodoxin reductase the first enzyme in the electron transfer chain of the mitochondrial P450 system. By sequence and structural analyses of adrenodoxin reductase, Israel identified its binding sites for the electron donor and acceptor coenzymes, NADPH and FAD. Elucidation of the crystal structure of adrenodoxin reductase further verified Israel's identification of the coenzyme binding sites. Analysis of the phylogeny of this enzyme in eukaryotes showed that the NADP binding site sequence is strictly conserved. As the steroidogenic tissues have very high levels of antioxidants, Israel suspected that the P450 systems may leak electrons producing oxygen radicals. He examined this issue and showed that indeed, electrons that leak during the action mitochondrial P450 systems generate reactive oxygen species. His studies also showed that in bovine ovary, levels of antioxidants are coordinately regulated with steroidogenesis. His other work in this field includes elucidation of the mechanism of action of corticotropin (ACTH) in regulating steroid hormone synthesis in the adrenal cortex, regulation of adrenal steroidogenic capacity in disease states, and the cloning and elucidation of the structure of ACTH receptor. In this field, Israel organized the first International Symposium in Molecular Steroidogenesis in Jerusalem in 1991 which served as the cornerstone for a continuing series of international symposia for scientists who specialize in this field.

Эпителиальный натриевый канал (ENaC)

В своей клинической работе в качестве эндокринолога, старший брат Израиля, профессор Аарон Ханукоглу (Тель-Авивский университет, медицинская школа Саклера и медицинский центр Э. Вольфсона), выявил, что наследственное заболевание под названием псевдогипоальдостеронизм (PHA) типа I включает в себя два независимых синдрома. После этого открытия два брата продолжили сотрудничество, чтобы понять молекулярную основу тяжелой формы PHA. Благодаря совместной работе, в которую вошли дополнительные лаборатории, братья Ханукоглу обнаружили, что тяжелые формы псевдогипоальдостеронизма типа I являются результатом мутаций в трех генах (SCNN1A, SCNN1B и SCNN1B), кодирующих белковые субъединицы эпителиального натриевого (Na+) канала (ENaC). Эти исследования также помогли установить, что ENaC является основным каналом, участвующим в регуляции объема крови и артериального давления у людей. После этих исследований братья Ханукоглу обратили свое внимание на понимание структуры и функции ENaC, собранного из нормальных и мутировавших субъединиц. Их анализ показал, что фенотипические вариации в тяжести псевдогипоальдостеронизма связаны с типами генетических мутаций. Их работа по структуре субъединиц ENaC привела к выявлению заряженных остатков и областей, ответственных за транспорт белка к мембране и регуляцию внеклеточных ионов Na+. В обширном обзоре исследований ASIC и ENaC профессор Ханукоглу обобщил основные сходства между ASIC и ENaC. Для определения мест локализации ENaC в тканях и внутри клеток лаборатория Ханукоглу генерировала поликлональные антитела против внеклеточных субъединиц ENaC. Эти антитела впервые позволили визуализировать внутриклеточную локализацию ENaC с высоким разрешением и привели к открытию того, что во всех клетках с подвижными ресничками ENaC находится на ресничках. Эти исследования установили, что ENaC является важным регулятором уровня жидкости в просвете клеток с подвижными ресничками в женских репродуктивных и дыхательных путях. Пациенты с системным псевдогипоальдостеронизмом с мутировавшими субъединицами ENaC могут терять значительное количество соли с потом, особенно в жарком климате. В ходе всестороннего исследования, в котором были изучены все слои кожи и эпидермальные придатки, они обнаружили широкое распространение ENaC в кератиноцитах в эпидермальных слоях. Однако в эккриновых потовых железах ENaC был локализован на апикальной клеточной мембране, обращенной к протоку этих желез. На основании дополнительных наблюдений они пришли к выводу, что ENaC, расположенный на потовых протоках эккриновых желез, отвечает за поглощение ионов Na+ из потовых секретов. Эта рециркуляция Na+ снижает концентрацию соли в поте и предотвращает потерю соли в жарком климате посредством потоотделения. С 2003 по 2008 год занимал должность председателя кафедры молекулярной биологии. В 2018 году он получил награду Publons Peer Review Award за то, что вошел в топ-1% рецензентов в области "Молекулярной биологии и генетики" с глобальным рейтингом 22-е место. В 1995 году Ханукоглу был избран председателем Профессоров за сильный Израиль, самоописанной "непартийной организации ученых, объединенных общей заботой о безопасности и еврейском характере Государства Израиль". С 1996 по 1999 год он был научным советником премьер-министра Израиля Биньямина Нетаньяху. Ханукоглу был включен в список кандидатов партии "Герут – Национальное движение" в качестве почетного кандидата. В 2003 году он был назначен научным советником мэра Ришон-Ле-Циона для создания бульвара еврейских Нобелевских лауреатов. В течение 12 лет (1996–2008) он был одним из основателей исполнительного совета Ariel Center for Policy Research. В представленных анализах утверждалось, что "несомненно, свидетельство о рождении длинной формы г-на Обамы является сфабрикованным, поддельным документом".

In his clinical work as an endocrinologist, Israel's older brother, Prof. Aaron Hanukoglu (Tel Aviv University, Sackler Medical School and E. Wolfson Medical Center), identified that a hereditary disease named pseudohypoaldosteronism (PHA) type I encompasses two independent syndromes. Following this discovery the two brothers continued their collaboration to understand the molecular basis of the severe form of PHA. By their collaborative work that also included additional labs, the Hanukoglu brothers discovered that the severe forms of pseudohypoaldosteronism type I result from mutations in three genes (SCNN1A, SCNN1B, and SCNN1B) that encode for protein subunits of the Epithelial sodium (Na+) channel (ENaC). These studies also helped establish that ENaC is the principal channel involved in blood volume and blood pressure regulation in humans. Following these studies, the Hanukoglu brothers directed their attention to understand the structure and function of ENaC assembled from normal and mutated subunits. Their analyses showed that the phenotypic variations in the severity of pseudohypoaldosteronism are associated with the types of genetic mutations. Their work on the structure of ENaC subunits led to the identification of charged residues and regions responsible for transport of the protein to membrane and for regulation of extracellular Na+ ions. In an extensive review of studies on ASIC and ENaC, Prof. Hanukoglu has summarized the major similarities between ASIC and ENaC type channels. To define the sites of localization of ENaC in tissues and within cells, Hanukoglu's laboratory generated polyclonal antibodies against extracellular ENaC subunits. These antibodies for the first time permitted visualization of intracellular localization of ENaC at high resolution and led to the discovery that in all cells with motile cilia ENaC is located on cilia. These studies establish that ENaC is an important regulator of fluid level in the luminal side of cells with motile cilia in the female reproductive and respiratory tract. Systemic pseudohypoaldosteronism patients with mutated ENaC subunits may lose significant amount salt in sweat especially at hot climates. In a comprehensive study examining all the layers of skin and epidermal appendages, they found a widespread distribution of ENaC in keratinocytes in the epidermal layers. Yet, in the eccrine sweat glands, ENaC was localized on the apical cell membrane exposed to the duct of these sweat glands. Based on additional observations, they concluded that the ENaC located on the eccrine gland sweat ducts is responsible for the uptake of Na+ ions from sweat secretions. This recycling of Na+ reduces the concentration of salt in perspiration and prevents the loss of salt at hot climates via perspiration. He served as the Chairman of the Molecular Biology Department from 2003 to 2008. In 2018, he received Publons Peer Review Award for placing in the top 1% of reviewers in "Molecular Biology and Genetics" with a global rank of 22nd. In 1995, Hanukoglu was elected as the Chairman of the Professors for a Strong Israel, a self described "non partisan organization of academics united by a shared concern for the security and the Jewish character of the State of Israel." From 1996 to 1999 he served as the science adviser to the prime minister of Israel Benjamin Netanyahu. Hanukoglu was placed as an honorary candidate on the Herut – The National Movement list. In 2003 he was appointed as the scientific advisor to the mayor of Rishon LeZion for establishing the Jewish Nobel Laureates Boulevard. For 12 years (1996 2008), he served as a founding member of the Ariel Center for Policy Research executive board. The analyses presented asserted that "without a doubt that the Long Form Birth Certificate of Mr. Obama is a fabricated, fake and forged document."