Гидрогели: мягкие полимерные гели на водной основе.

Введение

Мягкий, водонасыщенный полимерный гель

Гидрогель – это двухфазный материал, представляющий собой смесь пористой, проницаемой твердой матрицы и не менее 10% по весу или объему интерстициальной жидкости, состоящей полностью или преимущественно из воды. В гидрогелях пористая проницаемая твердая матрица представляет собой нерастворимую в воде трехмерную сеть из природных или синтетических полимеров, поглотившую большое количество воды или биологических жидкостей. Эти свойства определяют широкий спектр применений, особенно в биомедицинской области. Многие гидрогели являются синтетическими, но некоторые получают из природных источников.

Классификация

Кросс-связи, связывающие полимеры гидрогеля, делятся на две основные категории: физические гидрогели и химические гидрогели. Химические гидрогели имеют ковалентные сшивающие связи, в то время как физические гидрогели – нековалентные. Химические гидрогели могут образовывать прочные обратимые или необратимые гели благодаря ковалентной связи. Химические гидрогели, содержащие обратимые ковалентные сшивающие связи, такие как гидрогели тиомеров, сшитые дисульфидными связями, нетоксичны и используются в многочисленных лекарственных средствах. Физические гидрогели обычно обладают высокой биосовместимостью, нетоксичны и легко обратимы при простом изменении внешнего стимула, такого как pH, концентрация ионов (например, альгинат) или температура (например, желатин); они также применяются в медицине. Физические сшивки состоят из водородных связей, гидрофобных взаимодействий и переплетения цепей (в частности). Гидрогель, полученный с использованием физических сшивок, иногда называют «обратимым» гидрогелем. К распространенным синтетическим полимерам относятся поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полиакрилат натрия, полимеры акриловой кислоты и их сополимеры. Существуют также синтетические гидрогели, которые могут использоваться в медицинских целях, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), полиакрилат и поливинилпирролидон (ПВП).

Подготовка

Существует два предполагаемых механизма образования физических гидрогелей, первый из которых – геляция нановолокнистых пептидных ансамблей, обычно наблюдаемая для олигопептидных прекурсоров. Прекурсоры самоорганизуются в волокна, ленты, трубки или риббоны, которые переплетаются, формируя нековалентные поперечные связи. Второй механизм включает нековалентные взаимодействия между сшитыми доменами, разделенными водорастворимыми линкерами, и обычно наблюдается в более крупных многодоменных структурах. Настройка супрамолекулярных взаимодействий позволяет создать самоподдерживающуюся сеть, которая не осаждается и способна иммобилизовать воду, что критически важно для образования геля. Большинство олигопептидных гидрогелей имеют β-структуру и собираются в волокна, хотя сообщалось и об α-спиральных пептидах. Типичный механизм геляции заключается в самоорганизации олигопептидных прекурсоров в волокна, которые удлиняются и переплетаются, образуя сшитые гели. Один из заметных методов инициирования полимеризации включает использование света в качестве стимула. В этом методе к раствору прекурсора, который станет гидрогелем, добавляются фотоинициаторы – соединения, расщепляющиеся при поглощении фотонов. При воздействии на раствор прекурсора концентрированного источника света, обычно ультрафиолетового излучения, фотоинициаторы расщепляются, образуя свободные радикалы, которые запускают реакцию полимеризации, формирующую поперечные связи между полимерными цепями. Эта реакция прекращается при удалении источника света, что позволяет контролировать количество образующихся поперечных связей в гидрогеле. Свойства гидрогеля в значительной степени зависят от типа и количества его поперечных связей, что делает фотополимеризацию популярным выбором для точной настройки гидрогелей. Эта техника широко используется в клеточной и тканевой инженерии благодаря возможности вводить или формовать раствор прекурсора, содержащий клетки, в область раны, а затем затвердевать его непосредственно там. Алгинатные гидрогели формируются за счет ионных взаимодействий между альгинатом и двухзарядными катионами. Соль, обычно хлорид кальция, растворяется в водном растворе альгината натрия, что приводит к образованию ионных связей между цепями альгината под действием ионов кальция. Желатиновые гидрогели формируются при изменении температуры. Водный раствор желатина образует гидрогель при температурах ниже 37–35 °C, поскольку взаимодействия Ван-дер-Ваальса между коллагеновыми волокнами становятся сильнее тепловых молекулярных колебаний.

There are two suggested mechanisms behind physical hydrogel formation, the first one being the gelation of nanofibrous peptide assemblies, usually observed for oligopeptide precursors. The precursors self assemble into fibers, tapes, tubes, or ribbons that entangle to form non covalent cross links. The second mechanism involves non covalent interactions of cross linked domains that are separated by water soluble linkers, and this is usually observed in longer multi domain structures. Tuning of the supramolecular interactions to produce a self supporting network that does not precipitate, and is also able to immobilize water which is vital for to gel formation. Most oligopeptide hydrogels have a β sheet structure, and assemble to form fibers, although α helical peptides have also been reported. The typical mechanism of gelation involves the oligopeptide precursors self assemble into fibers that become elongated, and entangle to form cross linked gels. One notable method of initiating a polymerization fuving involves the use of light as a stimulus. In this method, photoinitiators, compounds that cleave from the absorption of photons, are added to the precursor solution which will become the hydrogel. When the precursor solution is exposed to a concentrated source of light, usually ultraviolet irradiation, the photoinitiators will cleave and form free radicals, which will begin a polymerization reaction that forms crosslinks between polymer strands. This reaction will cease if the light source is removed, allowing the amount of crosslinks formed in the hydrogel to be controlled. The properties of a hydrogel are highly dependent on the type and quantity of its crosslinks, making photopolymerization a popular choice for fine tuning hydrogels. This technique has seen considerable use in cell and tissue engineering applications due to the ability to inject or mold a precursor solution loaded with cells into a wound site, then solidify it in situ. Alginate hydrogels are formed by ionic interactions between alginate and double charged cations. A salt, usually calcium chloride, is dissolved into an aqueous sodium alginate solution, that causes the calcium ions to create ionic bonds between alginate chains. Gelatin hydrogels are formed by temperature change. A water solution of gelatin forms an hydrogel at temperatures below 37–35 °C, as Van der Waals interactions between collagen fibers become stronger than thermal molecular vibrations.

Гидрогели на основе пептидов

Гидрогели на основе пептидов обладают исключительной биосовместимостью и биоразлагаемостью, что обуславливает их широкое применение, особенно в биомедицине. Порядок аминокислот в последовательности критически важен для гелеобразования, что многократно демонстрировалось. Например, короткая пептидная последовательность Fmoc Phe Gly легко формировала гидрогель, в то время как Fmoc Gly Phe не формировала его из-за смещения двух соседних ароматических фрагментов, что препятствовало ароматическим взаимодействиям. Изменение pH также может оказывать аналогичное влияние: в одном из примеров использовались дипептиды Nap Gly Ala и Nap Ala Gly, модифицированные нафталином (Nap), при этом снижение pH индуцировало гелеобразование первого, но приводило к кристаллизации второго. Недавней стратегией для формирования однородных и воспроизводимых гидрогелей является контролируемый метод снижения pH с использованием глюконо-δ-лактона (GdL), который гидролизуется в воде до глюконовой кислоты. Гидролиз протекает медленно, что обеспечивает равномерное изменение pH и, следовательно, получение воспроизводимых однородных гелей. Более того, желаемого значения pH можно достичь, изменяя количество добавленного GdL. GdL неоднократно использовался для гидрогелизации дипептидов Fmoc и Nap. Хиральность также играет существенную роль в образовании геля, и даже изменение хиральности одной аминокислоты с ее природной L-формы на неестественную D-форму может значительно повлиять на свойства гелеобразования, при этом природные формы не образуют гели. Кроме того, ароматические взаимодействия играют ключевую роль в формировании гидрогеля, поскольку π-π стэкинг способствует гелеобразованию, что подтверждается многочисленными исследованиями.

Другое

Гидрогели также обладают степенью гибкости, очень похожей на естественную ткань, благодаря высокому содержанию воды. Как "умные" или "чувствительные" материалы, гидрогели способны заключать в себе химические системы, которые при воздействии внешних факторов, таких как изменение pH, могут высвобождать в окружающую среду определенные соединения, например глюкозу, чаще всего посредством перехода из гелевого состояния в жидкое (геля-золя). Хемомеханические полимеры также в основном представляют собой гидрогели, которые при стимуляции изменяют свой объем и могут использоваться в качестве актуаторов или сенсоров.

Механические свойства

Гидрогели исследовались для широкого спектра применений. Путем изменения концентрации полимера в гидрогеле (или, наоборот, концентрации воды) модуль Юнга, модуль сдвига и модуль упругости могут изменяться от 10 Па до 3 МПа, что составляет диапазон примерно в пять порядков величины. Аналогичный эффект можно наблюдать при изменении концентрации сшивки. Характеризация механических свойств гидрогелей может быть сложной задачей, особенно из-за различий в механическом поведении гидрогелей по сравнению с другими традиционными конструкционными материалами. Помимо резиновой эластичности и вязкоупругости, гидрогели обладают дополнительным механизмом деформации, зависящим от времени и обусловленным потоком жидкости, который называется пороупругостью. Эти свойства крайне важно учитывать при проведении механических экспериментов. Некоторые распространенные методы механических испытаний гидрогелей включают растяжение, сжатие (ограниченное или неограниченное), вдавливание, реометрию сдвига или динамический механический анализ. Вязкоупругие свойства гидрогеля сильно зависят от характера приложенного механического воздействия. Таким образом, временная зависимость этих приложенных сил имеет решающее значение для оценки вязкоупругости материала. Для описания зависящего от времени ползучести и релаксации напряжений в гидрогеле можно использовать различные физические модели с сосредоточенными параметрами. Одно из обозначений, используемых для моделирования синусоидального отклика на периодическое напряжение или деформацию, выглядит следующим образом:

где G' – действительный (упругий или модуль накопления), G" – мнимый (вязкий или модуль потерь).

Пореластичность

Пороэластичность – характеристика материалов, связанная с миграцией растворителя через пористый материал и сопутствующей деформацией. Размер пор является важным фактором, влияющим на пороэластичность. Уравнение Козени-Кармана используется для прогнозирования размера пор, сопоставляя перепад давления с разницей напряжений при двух различных скоростях сжатия. Кроме того, более высокая плотность сшивания обычно приводит к увеличению прочности за счет ограничения подвижности полимерных цепей и повышения устойчивости к деформации. Структура полимерных цепей также играет роль: более длинные цепи и большая молекулярная масса приводят к большему количеству запутанностей и, как следствие, к большей прочности. Важен хороший баланс (равновесие) гидратации гидрогеля, поскольку слишком низкая гидратация вызывает плохую гибкость и прочность, а слишком высокое содержание воды может привести к чрезмерному набуханию и ослаблению механических свойств гидрогеля. Гистерезис гидрогеля – это явление, при котором наблюдается задержка в деформации и восстановлении формы гидрогеля при приложении и снятии механического напряжения. Это происходит из-за перестройки полимерных цепей внутри гидрогеля, смещения молекул воды и накопления энергии при механическом растяжении или сжатии. После снятия механического напряжения гидрогель начинает восстанавливать свою первоначальную форму, но процесс восстановления может быть замедлен из-за таких факторов, как вязкоупругость, внутреннее трение и т.д. Это приводит к различию между кривыми «напряжение-деформация» при нагружении и разгрузке. На гистерезис гидрогеля влияют различные факторы, включая состав, плотность сшивания, структуру полимерных цепей и температуру. Прочность и гистерезис гидрогеля особенно важны в биомедицинских приложениях, таких как тканевая инженерия и доставка лекарств, поскольку гидрогель должен выдерживать механические нагрузки внутри организма и сохранять свои механические характеристики и стабильность с течением времени. У большинства типичных гидрогелей, как природных, так и синтетических, наблюдается положительная корреляция между прочностью и гистерезисом: чем выше прочность, тем больше времени требуется гидрогелю для восстановления первоначальной формы, и наоборот. Восстановление этих связей требует времени, особенно при их большом количестве, что приводит к увеличению гистерезиса. Однако в настоящее время ведутся исследования по разработке высокозапутанных гидрогелей, которые полагаются на большую длину полимерных цепей и их запутанность для ограничения деформации гидрогеля, тем самым повышая прочность без увеличения гистерезиса, поскольку нет необходимости в восстановлении связей. Многие полимеры/гидрогели демонстрируют температурно-зависимый фазовый переход, который может быть классифицирован как температура верхнего критического раствора (UCST) или температура нижнего критического раствора (LCST). Полимеры UCST увеличивают свою растворимость в воде при повышении температуры, что приводит к переходу гидрогелей UCST из геля (твердого состояния) в раствор (жидкое состояние) при повышении температуры (аналогично поведению температуры плавления чистых веществ). Это явление также вызывает расширение (увеличение степени набухания) гидрогелей UCST при повышении температуры ниже их UCST. Другой способ модификации прочности или эластичности гидрогелей – прививка или нанесение поверхностного покрытия на более прочную/жесткую основу или создание сверхпористых гидрогелевых (SPH) композитов с добавлением набухающего агента, способного к сшиванию. Показано, что другие добавки, такие как наночастицы и микрочастицы, значительно изменяют жесткость и температуру гелеобразования определенных гидрогелей, используемых в биомедицинских приложениях.

Poroelasticity is a characteristic of materials related to the migration of solvent through a porous material and the concurrent deformation that occurs. Pore size is an important factor in influencing poroelasticity. The Kozeny–Carman equation has been used to predict pore size by relating the pressure drop to the difference in stress between two compression rates. Additionally, higher crosslinking density generally leads to increased toughness by restricting polymer chain mobility and enhancing resistance to deformation. The structure of the polymer chains is also a factor in that, longer chain lengths and higher molecular weight leads to a greater number of entanglements and higher toughness. A good balance (equilibrium) in the hydration of a hydrogel leads is important because too low hydration causes poor flexibility and toughness within the hydrogel, but too high of water content can cause excessive swelling, weakening the mechanical properties of the hydrogel. The hysteresis of a hydrogel refers to the phenomenon where there is a delay in the deformation and recovery of a hydrogel when it is subjected to mechanical stress and relieved of that stress. This occurs because the polymer chains within a hydrogel rearrange, and the water molecules are displaced, and energy is stored as it deforms in mechanical extension or compression. When the mechanical stress is removed, the hydrogel begins to recover its original shape, but there may be a delay in the recovery process due to factors like viscoelasticity, internal friction, etc. This leads to a difference between the stress strain curve during loading and unloading. Hysteresis within a hydrogel is influenced by several factors including composition, crosslink density, polymer chain structure, and temperature. The toughness and hysteresis of a hydrogel are especially important in the context of biomedical applications such as tissue engineering and drug delivery, as the hydrogel may need to withstand mechanical forces within the body, but also maintain mechanical performance and stability over time. Most typical hydrogels, both natural and synthetic, have a positive correlation between toughness and hysteresis, meaning that the higher the toughness, the longer the hydrogel takes to recover its original shape and vice versa. The reforming of these bonds takes time, especially when there are more of them, which leads to an increase in hysteresis. However, there is currently research focused on the development of highly entangled hydrogels, which instead rely on the long chain length of the polymers and their entanglement to limit the deformation of the hydrogel, thereby increasing the toughness without increasing hysteresis as there is no need for the reformation of the bonds. Many polymers/hydrogels exhibit a temperature dependent phase transition, which can be classified as either an upper critical solution temperature (UCST) or lower critical solution temperature (LCST). UCST polymers increase in their water solubility at higher temperatures, which lead to UCST hydrogels transitioning from a gel (solid) to a solution (liquid) as the temperature is increased (similar to the melting point behavior of pure materials). This phenomenon also causes UCST hydrogels to expand (increase their swell ratio) as temperature increases while they are below their UCST. Another method of modifying the strength or elasticity of hydrogels is to graft or surface coat them onto a stronger/stiffer support, or by making superporous hydrogel (SPH) composites, in which a cross linkable matrix swelling additive is added. Other additives, such as nanoparticles and microparticles, have been shown to significantly modify the stiffness and gelation temperature of certain hydrogels used in biomedical applications.

Методы обработки

В то время как механические свойства гидрогеля можно настраивать и изменять посредством концентрации сшивки и добавок, эти свойства также можно улучшить или оптимизировать для различных применений с помощью специальных методов обработки. К этим методам относятся электроспиннинг, 3D/4D-печать, самосборка и литье при заморозке. Уникальным методом обработки является формирование многослойных гидрогелей для создания пространственно-варьируемого состава матрицы и, как следствие, механических свойств. Это достигается полимеризацией гидрогелевых матриц слой за слоем с использованием УФ-полимеризации. Этот метод может быть полезен при создании гидрогелей, имитирующих суставной хрящ, позволяя получить материал с тремя различными зонами, обладающими различными механическими свойствами. Еще одним перспективным методом оптимизации механических свойств гидрогеля является использование ряда Хофмейстера. Благодаря этому явлению, при добавлении раствора соли полимерные цепи гидрогеля агрегируют и кристаллизуются, что повышает его прочность. Этот метод, называемый "высаливанием", применяется к поли(виниловому спирту) путем добавления раствора сульфата натрия. Некоторые из этих методов обработки могут использоваться синергически для достижения оптимальных механических свойств. Направленное замораживание или литье при заморозке – это еще один метод, при котором к гидрогелю прикладывается направленный температурный градиент, что позволяет формировать материалы с анизотропными механическими свойствами. Комбинирование методов замораживания и высаливания при обработке поли(винилового спирта) позволяет индуцировать иерархические морфологии и анизотропные механические свойства. Направленное замораживание гидрогеля способствует выравниванию и коалесценции полимерных цепей, создавая анизотропные массивы, напоминающие сотообразные трубки, в то время как высаливание приводит к образованию сети нанофибрилл на поверхности этих структур. Поддерживая содержание воды более 70%, эти гидрогели демонстрируют прочность, значительно превышающую прочность безводных полимеров, таких как полидиметилсилоксан (PDMS), кевлар и синтетический каучук. Их показатели также превосходят прочность натурального сухожилия и паучьего шелка. Доминирующим материалом для контактных линз являются акрилат-силоксановые гидрогели, которые заменили жесткие контактные линзы. Одним из наиболее привлекательных их свойств является кислородопроницаемость, необходимая, поскольку роговица лишена сосудистой сети.

While a hydrogel's mechanical properties can be tuned and modified through crosslink concentration and additives, these properties can also be enhanced or optimized for various applications through specific processing techniques. These techniques include electro spinning, 3D/4D printing, self assembly, and freeze casting. One unique processing technique is through the formation of multi layered hydrogels to create a spatially varying matrix composition and by extension, mechanical properties. This can be done by polymerizing the hydrogel matrixes in a layer by layer fashion via UV polymerization. This technique can be useful in creating hydrogels that mimic articular cartilage, enabling a material with three separate zones of distinct mechanical properties. Another emerging technique to optimize hydrogel mechanical properties is by taking advantage of the Hofmeister series. Due to this phenomenon, through the addition of salt solution, the polymer chains of a hydrogel aggregate and crystallize, which increases the toughness of the hydrogel. This method, called "salting out", has been applied to poly(vinyl alcohol) hydrogels by adding a sodium sulfate salt solution. Some of these processing techniques can be used synergistically with each other to yield optimal mechanical properties. Directional freezing or freeze casting is another method in which a directional temperature gradient is applied to the hydrogel is another way to form materials with anisotropic mechanical properties. Utilizing both the freeze casting and salting out processing techniques on poly(vinyl alcohol) hydrogels to induce hierarchical morphologies and anisotropic mechanical properties. Directional freezing of the hydrogels helps to align and coalesce the polymer chains, creating anisotropic array honeycomb tube like structures while salting out the hydrogel yielded out a nano fibril network on the surface of these honeycomb tube like structures. While maintaining a water content of over 70%, these hydrogels' toughness values are well above those of water free polymers such as polydimethylsiloxane (PDMS), Kevlar, and synthetic rubber. The values also surpass the toughness of natural tendon and spider silk.]] The dominant material for contact lenses are acrylate siloxane hydrogels. They have replaced hard contact lenses. One of their most attractive properties is oxygen permeability, which is required since the cornea lacks vasculature.

Биоматериалы

Имплантированные или инъецированные гидрогели обладают потенциалом для поддержки регенерации тканей благодаря механической поддержке и локализованной доставке лекарственных средств или клеток. Материалы, такие как коллаген, хитозан, целлюлоза и поли(молочной и гликолевой кислоты), широко используются для доставки лекарств в органы, включая глаз, нос, почки, легкие, кишечник, кожу и мозг. Гидрогели рассматриваются как носители для доставки лекарственных препаратов. Их исследовали для использования в качестве резервуаров при местной доставке лекарств, особенно ионных препаратов, доставляемых с помощью ионофореза.